专利名称：作为tlr活性调节剂的化合物和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及Toll样受体(TLR)的调节剂和使用这些化合物的方法。
背景技术：
借助模式识别受体(PRR)的帮助，可通过先天免疫系统实现特定种类的病原体 的早期检测。被检测的病原体包括病毒、细菌、原生动物和真菌，并且每一个都组成性 地表达一系列被称为病原相关的分子模式(PAMP)的种类特异性的突变抗性分子。这些 分子标记物可以由蛋白质、碳水化合物、脂类、核酸或其组合组成，并且其可以位于内 部或外部。PAMP的实例包括细菌的碳水化合物(脂多糖或LPS、甘露糖)、核酸(细菌 或病毒的DNA或RNA)、肽聚糖和脂磷壁酸(来自革兰氏阳性菌)、N-甲酰甲硫氨酸、 脂蛋白和真菌葡聚糖。模式识别受体已经发展成利用3种PAMP特性。第一，组成型表达允许宿主检 测出在任何生命周期阶段的病原体。第二，PAMP是种类特异性的，这使宿主辨别出不 同病原体从而确定其应答。第三，突变抗性使宿主识别任何特定株系的病原体。模式识别受体不仅仅涉及通过其PAMP识别病原体。一旦结合，模式识别受体 趋向于聚集，募集其他胞内和胞外的蛋白质到复合体内，并引发最终影响转录的信号级 联放大。此外，模式识别受体涉及响应于病原体检测的补体激活、聚沉、吞噬、炎症和 凋亡功能。模式识别受体(PRR)可以被分为胞吞PRR或信号PRR。信号PRR包括一大族 的膜结合Toll样受体(TLR)和胞质NOD 样受体，而胞吞PRR通过吞噬细胞促进对微生 物的附着、吞食和破坏，但不传递胞内信号，在所有吞噬细胞上都发现了胞吞PRR,其 介导凋亡细胞的清除。此外，胞吞PRR识别碳水化合物，并且包括巨噬细胞的甘露糖受 体、在所有吞噬细胞上存在的葡聚糖受体和识别带电的配体的清道夫受体。发明概述本文提供化合物及其药物组合物，其是Toll样受体的有用的调节剂。在--个方面，本文提供具有如本文所述的式⑴的结构的化合物、及其药学上可 接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、 被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物。本发明的某些实施方案包括式(I-A)的化合物、使用它们的方法和包含这些化合物的药物组合物
权利要求
1.
2.权利要求1的化合物，其中R4和R5中的一者为H;且R4和 R5 中的另一者选自卤素、-C(O)OR7, -C (O)R7, -C(O)N(R11Ria), -NCR11R 12)、-N(R9)2、-NHN(R9)2、-LR8、-LR1。、-OLR8、OLRii、-SR7、- (CH2) n0R7、-(CH2) nR7、C1C6烷基、C1C6杂烷基、C1C6卤代烷基、C2-(8链烯基、QrC8炔基、€6烷 氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R4和R5 的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧 基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、QrC8环烷基和CrC8杂环烷基各自任选地被1-3 个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、 R7、-OR8、 C(O) R\ OC(O) R8、-C(O) OR8, -N(R9)2, -P(O) (OR8) 2、-OP(O) (OR8)2, -P (O) (OR1。) 2、-OP (O) (OR1。) 2、-C (O)N(R9)2, -S (O)2R8, -S (O) 2N (R9) 2 和-NR9S (O) 2R8。
3.权利要求的任意一项的化合物，其中环A为苯基、萘基、芴基、茚基、 奧基或蒽基，其中的每一个任选地被1-3个Ra基团取代，其中每一个Ra独立地选 自-R8、-R\ -OR\ -OR8λ -R1。、-OR10, -SR8, _N02、-CN、-N(R9)2, -NR9C(O) R8、-NR9C (S) R8、-NR9C (O)N(R9)2, -NR9C (S) N (R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C (O) R8、-NR9NR9C (O) N (R9)2、-NR9NR9CO2R8, C (O) C (O) R \ C (O)CHjC (O) R8 > -CO2R8, (CH2)nCO2R8. -C(0)R8、 C (S)R8. C (O)N(R9)2^ C (S) N(R9)2, -OC (O)N (R9)2, -OC (O) R8, -C (O) N (OR8) R8、-C (NOR8)R8, -S (O)2R8, -S (O) 3R8、-SO2N (R9)2、-S (O)R8, -NR9SO2N (R9)2、-NR9SO2R8, _P(0) (OR8) 2、_0P(0)(OR8)2, ......P(O) (OR10)2, -OP(O) (OR10)2、"N(OR8)R8, -CH = CHCO2R8, -C (=NH) -N (R9) 2 和-(CH2) nNHC (O) R8。
4.权利要求3的化合物，其中环A为苯基或萘基。
5.权利要求1-2的任意一项的化合物，其中环A为苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并 i唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮杂革基、苯并咪唑基、苯并噻 喃基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、噌啉基、呋咱基、 呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、吲哚啉酮、吲唑基、异吲哚 基、异喹啉基、异巧恶唑基、异噻唑基、1，8-萘啶基、P恶唑基、氧杂吲哚基、巧恶二唑 基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、 喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三 唑基或四唑基，其中的每一个任选地被1-3个Ra基团取代，其中每一个Ra独立地选 自-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R1。、-OR1。、-SR8、-N02、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R‘、 一NR’NR’((O)N(R’)，、 一NR”NR’CO，R“、 一C(O)((O)R“、 一C(O)CH，C(O)R‘、 一CO，R‘、 一(CH，)。CO，R‘、 一C(O)R‘、 一C(S)R‘、 一C(O)N(R’)，、 一C(S)N(R9)，、一OC(O)N(R’)，、一OC(O)R8、一C(O)N(OR8)R8、一C(NOR8)R‘、一S(O)，R‘、一S(O).、R‘、一SO.，N(R9)"一S(O)R8、一NR’SO，N(R9)"一NR9SO。R8、一P(O)(OR8)。、一OP(O)(OR‘)。，、一一P(O)(OR’‘)，、一一OP(O)(OR’”)，、一一N(OR“)R“、一一CH—CHCO，R“、一一((一NH)一N(R9)，和一(CH，)。NHC(O)R8。
6.权利要求5的化合物，其中环A为吡啶基、苯并山3]二氧杂环戊烯、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基。
7.权利要求卜3的任意….项的化合物，其中化合物具有式(X—A)的结构
8.权利要求7的化合物，其中化合物具有式(Ⅺ)的结构
9.权利要求卜8的任意一项的化合物，其中化合物具有式(XII)或式(XIII)的结构
10.权利要求卜9的任意一项的化合物，其中，硭和R‘独立地选自H、卤素、一C(O)OR’、一C(O)R’、一C(O)N(R“R”)、一N(R“R’’)、一N(R9)，、一NHN(R’)。、一LR8、一LR”、一OLR8、一OLR“’、一SR’、一(CH)1lR”、一(CH)1lOR’、 一(、一C。烷基、 (、一C。卤代烷基、 (，一C。链烯基、 C，一C。炔基和C、一C。烷氧基，其中莨和R‘的C、一C。烷基、C.一C。卤代烷基、C，一C。链烯基、C，一C。炔基和C、一C。烷氧基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、-R7, -OR8、-C(O) R8、-OC(O) R\ -C(O)OR8, -N(R9)2, -P(O) (OR8)2, -OP(O) (OR8)2, -P(O) (OR10) 2、-OP (O) (OR10) 2、-C (O) N (R9) 2、-S (O) 2R8、-S (O) 2N (R9) 2 和-NHS (O) 2R8。
11.权利要求1-10的任意一项的化合物，其中，R4 和 R5 独立地选自 H、卤素、-C(O)OR7、-C(O) R7、-C (O) N (R11R12)、-N (RnR12 )、-N(R9)2, -NHN(R9)2, -LR8, -LR10, -OLR8, -OLR10, -SR7, -(CH2)nOR7, -(CH2) nR7、-C1C6烷基、C1C6卤代烷基、C2C8链烯基、C2C8炔基和C1C6烷氧基，其 中-C1C6烷基、C1C6卤代烷基、QrQ^jI烯基、QrC8炔基和C1C6烷氧基各自任选地 被R7取代。
12.权利要求1-11的任意一项的化合物，其中化合物具有式(XIV)的结构
13.权利要求1-12的任意--项的化合物，其中，R7选自H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R7 的C1C6烷基、芳基、杂芳基、CrC8环烷基和QrC8杂环烷基各自任选地被1-3个R13 基团取代并且每一个R13独立地选自卤素、-CN、-LR9、-LOR9, -0LR9、-LR113、-LORici 、-OLR10, -LR8、-LOR8、-0LR8、-LSR8、-LSR10, -LC (O) R8, -OLC(O) R8、-LC(O) OR8、-LC (O)R10, -LOC (O) OR8、-LC (O)NR9R11, -LC (O)NR9R8, -LN(R9)2, -LNR9 R8、-LNR9R1Q、~~LC (O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -LS(O)R8, -LC(0)NR80H、-LNR9C(O) R8、-LNR9C (O) OR8、-LS (O)2N (R9)2、-OLS (O) 2N (R9) 2、-LNR9S (O) 2R8、-LC (O) NR9LN(R9)2, -LP(O) (OR8)2、-LOP(O) (OR8)2, -LP(O) (OR10)2 和-OLP(O) (OR10)20
14.权利要求1-13的任意一项的化合物，其中，R7选自H、C1C6烷基、芳基、杂芳基、QrC8环烷基和QrC8杂环烷基，其中C1-C6 烷基、芳基、杂芳基、CrC8环烷基和CrC8杂环烷基各自任选地被1 3个R13基团取代 并且每一个R13独立地选自卤素、C1-C6卤代烷基、-LR8、LR9, -LOR8和-0LR8。
15.权利要求1-14的任意一项的化合物，其中化合物具有式(XV)或式(XVI)的结构
16.权利要求1-15的任意一项的化合物
17.
18.权利要求1-17的任意一项的化合物，其中， R10为任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、 和-N (R9)9。
19.权利要求1-18的任意一项的化合物， 每一个Ra独立地选自-R7、-OR7、-R8-R10、,10S (O) ,R8XO9R8, -NR9SO9R83R8、-SO2N (R9)2, -S (Ο) R8、-NR9SO2N (R9) 2、-CHTJ/r\T%^\r\T\ /r\\τ /r\T% 10-Rb-N(R9)2 CHCO2T ,禾口 -OP〖10、 -/ 2 °
20.权利要求 R8选自H、
21.权利要求1的化合物，其选自19的任意一项的化合物，\ C6烷基和C1-C6卤代烷基。甲基苯并[fj[l，7]萘啶-5-丙基苯并[fj[l, 7]萘啶-5-2一(3一甲氧基苯乙基)苯并[C[1，了]萘啶一5一胺；8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；8一甲基一2一苯乙基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；5一氨基苯并[门小7]萘啶一卜甲酸甲酯；(5一氨基苯并[门[1，7]萘啶一3一基)甲醇；苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；(5一氨基苯并[门[1，7]萘啶一8一基)甲醇；2-(2一甲基苯乙基)苯并[门小7]萘啶一5一胺；2一(3一甲基苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(4一甲基苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；8一氯苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；5一氨基苯并[门卜，7]萘啶一9一甲酸乙酯；8一甲氧基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；8一(三氟甲基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺8一氟苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；3一甲基苯并[门小7]萘啶一5一胺；3一氟苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一苯乙基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；8一甲基一2一(2一(萘一卜基)乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；8一甲基一2一(2-(萘一2一基)乙基)苯并[门小7]萘啶一5一胺；4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯甲酸；3一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯甲酸；2一(3一氯苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2-(2一氯苯乙基)-8一甲基苯并[门L1，7]萘啶一5一胺；(3一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯基)甲醇；2一(4一氯苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(4一丁基苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(4一丁基苯乙基)-8一甲基苯并[门L1，7]萘啶一5一胺；2一(4一丙基苯乙基)苯并[C[1，了]萘啶一5一胺；2一(4一(三氟甲基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(2，5一二甲基苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；8一甲基一2-(4一丙基苯乙基)苯并[门小7]萘啶一5一胺；8一甲基一2一(2，4，5一三甲基苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(2，5一二甲基苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(4一异丙基苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(4一庚基苯乙基)-8一甲基苯并[门L1，7]萘啶一5一胺；2一(4一异丁氧基苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(4一((2一甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；8一甲基一2一(4一(2一苯氧基乙氧基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺； 阿道夫8一甲基一2一(4一(戊氧基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；8一甲基一2一(4一(4一甲基戊氧基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(2一氟苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(3一氟苯乙基)苯并[门小7]萘啶一5一胺；2一(4一氟苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(2一(噻吩一3一基)乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；(5一氨基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)甲醇；2-(3，4一二甲基苯乙基)苯并[门L1，7]萘啶一5一胺；2一(3，4一二甲基苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(3，5一二甲基苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(2一(苯并呋喃一5一基)乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；8一甲基一2一(2一硝基乙基)苯并[门小7]萘啶一5一胺；2一(氨基甲基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；N’，8一二甲基苯并[门[1，7]萘啶一2，5一二胺2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)一卜苯基乙醇；2-(5一氨基一8一甲基苯并[门小7]萘啶一2一基)-1一(4一甲氧基苯基)乙醇；2一(联苯一2一基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(2一(2，6一二甲基吡啶一3一基)乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(2一(5一甲氧基吡啶一2一基)乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；3一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门小7]萘啶一2一基)乙基)苯基)丙酸；5一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)一4一甲基吡啶一2(1H)一酮；6一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)吡啶一3一醇；8一甲基一2一(4一(三氟甲氧基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2-(2一(2，3一二氢一]H一茚一5一基)乙基)-8一甲基苯并[门㈠，7]萘啶一5一胺；2一(2一(2，3一二氢一[H-了一5一基)乙基)苯并[C[1，了]萘啶一5一胺；(E)一3一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)一3一甲基苯基)丙烯酸(E)-3-(5一氨基一2-(4一甲氧基一2一甲基苯乙基)苯并[门小7]萘啶一8一基)丙烯酸乙酯；(E)一8一(2一环丙基乙烯基)一2一苯乙基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺8一戊基苯并[刀[1，7]萘啶一5一胺；(E)一8一(2一环丙基乙烯基)苯并[门山7]萘啶一5一胺；8一(2一环丙基乙基)一2一苯乙基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；(5一氨基一2一苯乙基苯并[门[1，7]萘啶一8一基)甲醇(5一氨基一2一(4一甲氧基一2一甲基苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一8一基)甲醇；3一(2-(5一氨基苯并[门L1，7]萘啶一2一基)乙基)苯酚；‘)一／‘)一Fn旨直某7甘、 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FNFl'71一共n牛一工一日之2一(4一(二甲基氨基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(4一(哌啶一卜基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(4一叔丁基苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；8一甲基一2一(4一(哌啶一卜基)苯乙基)苯并[门小7]萘啶一5一胺；2一(4一甲氧基苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(3，5一二甲氧基苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；8一甲基一2一(2一(三氟甲基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；z1-(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门小7]萘啶一2一基)乙基)一N一羟基苯甲脒；4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苄腈；8一甲基一2一(4一(卜吗啉代乙基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(4一氨基苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；卜(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门小7]萘啶一2一基)乙基)苯基)胍；8一甲基一2一(4一(卜(苯乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门l，7]萘啶一2一基)乙基)苯基)乙腈；2一(4一(哌啶一卜基甲基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；1-(4一(2一(5一氨基苯并[门小7]萘啶一2一基)乙基)苄基)哌啶一4一醇；2一(4一(氨基甲基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(4一((乙基氨基)甲基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺2一(4一(2一氨基丙一2一基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；卜(卜(4-(2一(5一氨基苯并[门山7]萘啶一2一基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷一3一甲酸8一甲基一2一(4一(卜(苯基氨基)乙基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺2一乙基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；(5一氨基一8一甲基苯并[门小7]萘啶一2一基)甲醇；8一甲基一2一丙基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(2一(1H-HM[哚一5一基)乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(4一乙氧基苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；8一甲基一2一(4一苯氧基苯乙基)苯并[门小7]萘啶一5一胺；2一(2，4一二甲基苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(2，4一二甲基苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺2一(4一甲氧基一2一甲基苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；z1-(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门小7]萘啶一2一基)乙基)-3一甲基苯酚；2一(2一(2，3一二氢苯并呋喃一5一基)乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙醇3一甲基一9一苯基一9，lo一二氢苯并[门呋喃并[2，3一b爪，7]萘啶一6一胺；8一甲基苯并[门小7]萘啶一2，5一二胺；卜(5一氨基一8一甲基苯并[C[1，了]萘啶一2一基)丙一2一醇；2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)一卜(2，4一二甲基苯基)乙醇；2一(2一(6一甲氧基一4一甲基吡啶一3一基)乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺4一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯基)丁一卜醇；3一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门小7]萘啶一2一基)乙基)苯基)丙酸甲酯；3一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯基)丙一卜醇；4一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯基)一2一甲基丁一2一醇；2-(4一(氨基甲基)苯乙基)一8一甲基苯并[门山7]萘啶一5一胺；(E)一3一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)一3一甲基苯基)丙烯酸乙酯；3一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[刀[1，7]萘啶一2一基)乙基)一3一甲基苯基)丙酸乙酯2一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)一3一甲基苄基)丙一l，3一二醇；3一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[刀[1，7]萘啶一2一基)乙基)一3一甲基苯基)丙酸；5一氨基一2-(4一甲氧基一2一甲基苯乙基)苯并[tT小7]萘啶一8一甲醛；4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯甲酸乙酯；8一甲基一2一(4一甲基苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[刀[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯基)丙一2一醇；(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[tT小7]萘啶一2一基)乙基)苯基)甲醇；4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)一3一甲基苯甲酸乙酯；4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)一3一甲基苯甲酸(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)一3一甲基苯基)甲醇；8一甲基一2-(2，4，6一三甲基苯乙基)苯并[门小7]萘啶一5一胺；2一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)一3一甲基苯基)Tvj‘-2一醇；8一甲基一2一(4一丙氧基苯乙基)苯并[刀[1，7]萘啶一5一胺；(E)-3一(5一氨基一2-(4一甲氧基一2一甲基苯乙基)苯并[门小7]萘啶一8一基)丙烯酸；3一(5一氨基一2一(4一甲氧基一2一甲基苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一8一基)丙酸乙酯；3一(5一氨基一2一(4一甲氧基一2一甲基苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一8一基)丙酸；3一(5一氨基一2一(4一甲氧基一2一甲基苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一8一基)丙一卜醇；5一氨基苯并[门L1，7]萘啶一8一醇；5一氨基苯并[门[1，7]萘啶一8一甲醛；卜(5一氨基苯并[门[1，7]萘啶一8一基)乙醇卜(5一氨基苯并[门[1，7]萘啶一8一基)乙酮；8一异丙基苯并[门L1，7]萘啶一5一胺；8一乙烯基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；8一乙基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；8一(甲氧基甲基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；(5-氨基-2_(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][l, 7]萘啶-8-基)甲醇；苯并[fj[l，7]萘啶-5，8-二胺；8_(氨基甲基)苯并[f][l，7]萘啶-5-胺；3-氟-8-甲基苯并[fj[l, 7]萘啶-5 胺；(5-氨基-3-氟苯并[f][l, 7]萘啶-8-基)甲醇；3_氯苯并[f][l，7]萘啶-5，8-二胺；3-氟苯并[f][l,7]萘啶-5，8-二胺； 8_异丁基苯并[fj[丨，7]萘啶-5 胺；(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][l, 7]萘啶-5-胺； 8-丙基苯并[f][l，7]萘啶-5-胺； 8-(2-环丙基乙基)苯并[f][l，7]萘啶-5-胺； 8-苯乙基苯并[f][l, 7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][l, 7]萘啶-8-基)甲醇； 2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8_戊基苯并[f][l，7]萘啶-5-胺； 8-(2 环丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][l，7]萘啶-5-胺； (5-氨基-2-(2, 4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][l, 7]萘啶-8-基)甲醇； (5-氨基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][l, 7]萘啶-8-基)甲醇； (2-(2-(1Η-吲哚-5-基)乙基)-5_氨基苯并[f][l，7]萘啶-8-基)甲醇；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][l，7]萘啶基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯； 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][l, 7]萘啶-2-基)乙基)-N, 3-二甲基苯甲酰胺； N-(2-乙酰氨基乙基)-4-(2-(5_氨基-8-甲基苯并[f][l, 7]萘啶-2-基)乙基)_3_甲基苯甲酰胺；4_(2 (5-氨基-8-甲基苯并[f][l，7]萘啶基)乙基)-N-(2-( 二甲基氨基)乙4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[1][1，7]萘啶-2-基)乙基)_N_ (2-羟基乙基)-3-甲基 苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[fj[l，7]萘啶-2-基)乙基) N-(2-( 二甲基氨基)乙，7]萘啶-2-基)乙基)-3_甲基苯基)(吡咯 7]萘啶 2-基)乙基)-N-(2-( 二乙基氨基)乙 7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌烷-1-基)甲酮；4-(2 (5-氨基-8-甲基苯并[f][l, 基)-3-甲基苯甲酰胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][l， 嗪-1 基)甲酮；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][l, 7]萘啶-2-基)乙基)-3_甲基苯基)(哌嗪-1-基) 甲酮；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][l，7]萘啶-2 基)乙基)-3-甲基-N (2 (吡咯 烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；4-(2-(5_氨基苯并[f][l, 7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-( 二甲基氨基)乙基)_N, 3-二甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][l，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-( 二甲基氨基)乙 基甲基苯甲酰胺；2-(4-(2-(5-氨基苯并田[1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4- 丁氧基苯乙基)-8_甲基苯并[f|[丨-7]萘啶-5-胺；2-(2-(联苯-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][l，7]萘啶-5-胺；2-((1，3 二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][l, 7]萘啶-5 胺；8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][l, 7]萘啶-5-胺；2-(4-(异戊氧基)苯乙基)-8_甲基苯并[f][l，7]萘啶-5-胺；4-(2 (5-氨基-8-甲基苯并[f][l,7]萘啶基)乙基)苯基碳酸丙基酯；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[fj[l，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯； 2-(4-(环戊基氧基)苯乙基)-8_甲基苯并[fj[l, 7]萘啶-5-胺；2-(4-(环丁基甲氧基)苯乙基)-8_甲基苯并[fj[l，7]萘啶-5-胺； 8-甲基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][l, 7]萘啶-5-胺； 2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][l, 7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-1 苯基乙酮； 5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[沉1, 7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸； 2-(4-(2-(5_氨基-8-甲基苯并[f][l，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇； 2-(4 (2-(5-氨基-8-甲基苯并[ ][1，7]萘啶基)乙基)苯氧基)-N, N-二甲 基乙酰胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][l, 7]萘啶-5-胺；2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[fj[l，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙 氧基)乙醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[fj[l，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基 膦酸二乙基酯；3-(4-(2-(5_氨基-8-甲基苯并[fj[l，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基 膦酸；2 (4- 丁氧基-2-甲基苯乙基)-8 甲基苯并[f][l, 7]萘啶-5 胺； 2-(4-(2-(5-氨基苯并团[1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇； 2-(2-(4-(2-(5-氨基苯并闳[1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][l，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸 乙酯；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[1][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸； 2- (4- (2- (5-氨基-8-甲基苯并[f][l, 7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯基碳酸乙基酯；4一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯氧基)一丁‘酸甲酯4一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯氧基)丁酸；4一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门㈠，7]萘啶一2一基)乙基)一3一甲基苯氧基)丁酸；2一(4一(异戊氧基)一2一甲基苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5-胺I ；4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯基碳酸己基酯；2一(2，4，6一三甲基苯乙基)苯并[刀[1，7]萘啶一5一胺；(5一氨基一2-(2，4一二甲基苯乙基)苯并[tT小7]萘啶一8一基)甲醇；3一(2一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[C[1，了]萘啶一2一基)乙基)一3一甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯；3一(2一(2一(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)一3一甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯；二甲基氨基磺酸4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)一3一甲基苯基酯；(5一氨基一2一(4一(二甲基氨基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一8一基)甲醇；2-(4一(二甲基氨基)苯乙基)-8一甲基苯并[门小7]萘啶一5一胺；4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯酚；1-(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯基)乙酮；2一(4一((二甲基氨基)甲基)苯乙基)一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；2一(4一(1-(二甲基氨基)乙基)苯乙基)-8一甲基苯并[门山7]萘啶一5一胺；1-(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯基)乙酮肟；8一甲基一2一(4一((甲基氨基)甲基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺；(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苄基氨基)乙醇；8一甲基一2-(4一(吡咯烷一1-基甲基)苯乙基)苯并[门小7]萘啶一5一胺；2一(3，4一二甲氧基苯乙基)一8一甲基苯并[C[1，了]萘啶一5一胺；2一(1-(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯基)乙基氨基)乙醇1-(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门小7]萘啶一2一基)乙基)苯基)乙醇；8一甲基一2一(4一(吗唑一5一基)苯乙基)苯并[门[1，7]萘啶一5一胺3-(1一(4一(2-(5一氨基一8一甲基苯并[门小7]萘啶一2一基)乙基)苯基)乙基氨基)丙腈(2R)一2一(1-(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯基)乙基氨基)丙一1-醇8一甲基一2一(4一(1-(哌嗪一1-基)乙基)苯乙基)苯并[门小7]萘啶一5一胺；((2S)一1-(1-(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷一2一基)甲醇；N1一(1-(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[门[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯基)乙基)一N’，N+二甲基乙一]，2一二胺3一(1-(4一(2一(5一氨基一8一甲基苯并[f)[1，7]萘啶一2一基)乙基)苯基)乙基氨基)丙酸；8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][l，7]萘啶-5-胺； N2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][l，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基PN1, N1-二甲基丙-1，2-二胺；8-甲基-2-(4-(1-(2-(卩比啶-4-基)乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][l, 7]萘4-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][l, 7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基) 苯酚；1-(1-(4-(2-(5_氨基-8-甲基苯并[f][l，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯 烷-3 醇；和2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][l,7]萘啶-5-胺。
22.式(XVI)化合物，或其药学上可接受的盐其中每一个 R4、Ra 和 R13 独立地选自 H、^CH3, ^CH2CH3, -CF3、-CH2OH, -OCH 3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-(( O (CH2) 2) 2_4ΟΗ、-Ο (CH2) Η-Ο!!、-Ο (CH2) 2_4- (PO3H2)、-O (CH2) 2_4_COOH、_0 (CH2) 2_4-CH (CH3) 2、被 1-3 个选自-OH、-CH3,环丙基、-O (CH2) 2_4_COOH、-O (CH2) 2_4 (PO3H2 )、(00H、COOCH3和-COOCH2CH3的取代基取代的QrC6烷基。
23.权利要求22的化合物，其中R4为H。
24.权利要求22或权利要求23的化合物，其具有1-3个R13基团。
25.权利要求22-24的任意一项的化合物，其中Ra为H或-CH3。
26.权利要求22-25的任意一项的化合物，其具有2个R13基团，所述的R13基团 选自 CU,, -CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-0CH3、-C00CH3、-COOCH2CH3、F、 Cl、Br、-CH2OCH3, CH2OCH2CH3、-N(CH3)2, - ((O (CH2) 2) 2_40:H、-() (CH2) 2_4-0 H、-O (CH2) 2_4_ (PO3H2)、-O (CH2) 2_4_COOH、-O (CH2) 2_4_CH (CH3) 2、具有 1 _3 个选 自-OH、-CH3、环丙基、-O (CH2) 2_4-COOH、-O (CH2) 2_4 (PO3H2)、-COOH、COOCH3 和-COOCH2CH3的取代基的C2-C6烷基。
27.权利要求22的化合物，选自2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][丨’ 7]萘啶-2-基)乙基)-3_甲基苯基) 丙-2-醇；2-(4 甲氧基 2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[fj[l, 7]萘啶-5-胺； 2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][l, 7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并田[1，7]萘啶-2-基)乙基)-3_甲基苯甲酸乙酯； 2-(4 (二甲基氨基)苯乙基甲基苯并[f][l，7]萘啶-5 胺，和 2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并_’ 7]萘啶-5-胺。
28.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-27的任意一项的化合物和药学上可 接受的载体。
29.用于治疗涉及调节TLR受体的疾病或病症的药物，其中该药物包含治疗有效量的 权利要求1-27的任意一项的化合物。
30.权利要求29的药物，其中TLR受体为TLR7。
31.权利要求29的药物，其中TLR受体为TLR8。
32.权利要求29的药物，其中化合物为TLR激动剂。
33.权利要求30的药物，其中化合物为TLR7激动剂。
34.权利要求31的药物，其中化合物为TLR8激动剂。
35.权利要求1-27的任意一项的化合物用于制备治疗涉及调节TLR受体的患者的疾
36.调节TLR的方法，其包括向对其有需要的系统或个体给予治疗有效量的权利要求 1-27的任意一项的化合物、或者其药学上可接受的盐或药物组合物，从而调节TLR。
37.治疗涉及调节TLR受体的疾病或病症的方法，其包括向需要该治疗的系统或个体 给予有效量的权利要求1-27的任意一项的化合物、或者其药学上可接受的盐或药物组合 物，从而治疗该疾病或病症。
38.权利要求36或权利要求37的方法，其中TLR为TLR7。
39.权利要求36或权利要求37的方法，其中TLR为TLR8。
40.权利要求36或权利要求37的方法，其中化合物为TLR激动剂。
41.权利要求36或权利要求37的方法，其中化合物为TLR7激动剂。
42.权利要求36或权利要求37的方法，其中化合物为TLR8激动剂。
43.权利要求36-42的方法，其包括向细胞或组织系统或者向人或动物个体给予该化 合物。
44.权利要求37的方法，其中疾病或病症为传染病、炎性疾病、呼吸系统疾病、皮肤
45.权利要求44的方法，其中疾病或病症为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼 吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、光化性角化病、 基底细胞癌、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、 癌症、乳腺癌、HIV或狼疮。
46.治疗细胞增殖性病症的方法，其包含向需要该治疗的系统或个体给予有效量的权 利要求1-27的任意一项的化合物、或者其药学上可接受的盐或药物组合物；其中细胞增殖性病症是淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤，或乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵 巢、胰腺、神经元、肺、子宫或胃肠道的肿瘤。
47.药物组合物，其包含权利要求1-27的任意一项的化合物、抗原和药学上可接受的 载体，其中该药物组合物是致免疫组合物和该化合物是免疫增强剂。
48.权利要求47的药物组合物，其中药物组合物还包含另外的免疫调节剂。
49.权利要求47的药物组合物，其中另外的免疫调节剂是选自含矿物质的成分、油乳 剂、皂苷制剂、病毒体、病毒样颗粒、细菌衍生物、微生物衍生物、人免疫调节剂、生 物粘附剂、粘膜粘附剂、微粒、脂质体、聚氧乙烯醚制剂、聚氧乙烯酯制剂、聚膦腈、 胞壁酰肽或咪唑并喹啉酮化合物的佐剂。
50.权利要求49的药物组合物，其中佐剂是油乳剂。
51.权利要求47-50的任意一项的药物组合物，其中化合物所存在的量足以在给药时 产生免疫刺激作用。
52.增强致免疫组合物的效果的方法，其包括向致免疫组合物中加入有效量的根据权 利要求1-27的任意一项的化合物。
53.致免疫组合物，其包含权利要求22-27的任意一项的化合物和抗原，其中化合物 的量足以在接受组合物给药的个体内有效增强对抗原的免疫应答。
54.权利要求53的致免疫组合物，其中抗原是细菌抗原。
55.权利要求54的致免疫组合物，其中细菌抗原是脑膜炎奈瑟氏球菌的菌株的抗原。
56.权利要求53的致免疫组合物，其中抗原是病毒抗原或真菌抗原。
57.权利要求53的致免疫组合物，其还包含另外的佐剂。
58.权利要求53-57的致免疫组合物，其中抗原是多肽。
59.权利要求58的致免疫组合物，其中多肽具有与选自SEQID NO 1-6的序列至少 85%的同一性。
全文摘要
本发明提供了一类新的化合物、包含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物来治疗或预防与包括TLR7和TLR8在内的Toll样受体有关的疾病或病症的方法。在一个方面，所述化合物可用作增强疫苗功效的佐剂(式I)，其中X3是N；X4是N或CR3；X5是-CR4＝CR5。
文档编号C07D491/056GK102015651SQ200980115846
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年3月3日
发明者A·库尔特茨, D·斯基宾斯基, M·斯格, N·瓦里安特, P·米施拉, T·Y-H·吴, 张晓跃, 李永恺, 邹叶芬 申请人:Irm责任有限公司, 诺瓦提斯公司