专利名称：制备2-(氨基亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯的方法
制备2-(氨基亚甲基)-4，4- 二氟-3-氧代丁酸酯的方法本发明涉及一种制备2-(氨基亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯的方法，以及 它们在制备二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酸及其酯的方法中的用途。本发明还涉及新的 2_(氨基亚甲基)_4，4-二氟-3-氧代丁酸酯。WO 92/12970描述了(3_ 二氟甲基甲基吡唑_4_基)羧酰胺及其作为杀真 菌剂的用途。该制备由4，4-二氟-3-氧代丁酸酯开始，其依次与原甲酸三乙酯和甲胼 反应，得到3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酸酯。然后将该羧酸酯水解而得到对应的羧 酸。将该羧酸转化成对应的酰氯，然后使用合适的胺转化成对应的酰胺。然而，提供作 为原料所要求的4，4- 二氟-3-氧代丁酸酯较为昂贵和困难。WO 2005/044804描述了氟甲基取代的杂环羧酸的烷基酯及其通过使用氟化剂在 对应氯甲基取代的杂环羧酸酯上的卤素交换的制备。然而，氟化剂的使用是昂贵的且必 须采取的安全措施和所用设备必须满足特殊要求。WO 2005/042468描述了通过使二烷基氨基丙烯酸酯与二卤代乙酰卤在碱存在下 反应而制备2-(二烷基氨基亚甲基)-4，4-二卤代-3-氧代丁酸酯。这里为了防止形成二 卤代烯酮，所用碱尤其为碱金属和碱土金属氢氧化物的水溶液。然而，该反应并不能给 出令人满意的收率。所得2-( 二烷基氨基亚甲基)-4，4-二卤代-3-氧代丁酸酯用C1-C4 烷基胼转化成对应的N-烷基化二卤代甲基取代的吡唑-4-基羧酸酯。然而，该反应就 3_二卤代甲基化合物相对于对应的5-二卤代甲基化合物不能提供令人满意的选择性。所 形成的两种异构体的随后分离较为复杂。因此，本发明的目的是提供另一种制备(3-二氟甲基吡唑-4-基)羧酸酯及其衍 生物的方法，其原料可以以低成本和更高收率提供。此外，应能由这些原料以高收率制 备(3-二氟甲基吡唑-4-基)羧酸酯，相对于通常作为副反应进行的得到(5-二氟甲基吡 唑-4-基)羧酸酯的反应选择性应尽可能高。惊人的是已发现该目的由一种制备式⑴化 合物的方法实现
权利要求
1.一种制备式⑴化合物的方法
2.根据权利要求1的方法，其中R2与R3和这两个基团所连接的氮原子一起为任选取 代的5-10员杂环，该杂环基除了氮原子外还可以另外含有1、2或3个选自O、N和S的 杂原子作为环成员。
3.根据权利要求2的方法，其中NR2R3为饱和、任选取代的5或6员杂环基，该杂环 基除了氮原子外还可以另外含有选自O、N和S的杂原子作为环成员。
4.根据权利要求3的方法，其中NR2R3为吡咯烷-1-基、P恶唑烷-3-基、3-甲基咪 唑啉-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式(II)化合物与二氟乙酰氟的反应基本 无水进行。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中式(II)化合物在不加入碱下与二氟乙酰氟反应。
7.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中式(II)化合物在碱存在下与二氟乙酰氟反应。
8.根据权利要求7的方法，其中所述碱选自有机碱。
9.根据权利要求8的方法，其中所述碱选自叔胺类。
10.一种式⑴化合物
11.一种制备式(III)的二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酸酯的方法
12.根据权利要求11的方法，其中在式(III)和(IV)化合物中的R4为C1-C4烷基。
13.根据权利要求11或12的方法，其中通过根据权利要求2-8中任一项的方法提供 式⑴化合物。
14.根据权利要求13的方法，其中以通过根据权利要求2-8中任一项的方法得到的反应混合物形式提供式⑴化合物而不预先分离式⑴化合物。
15.根据权利要求11-14中任一项的方法，其中式⑴化合物与式(IV)的胼化合物的 反应基本无水地进行。
16.根据权利要求11-14中任一项的方法，其中式⑴化合物与式(IV)的胼化合物的 反应在水存在下进行。
17.一种制备式(V)的吡唑-4-甲酸的方法
18.根据权利要求17的方法，其中以通过根据权利要求11-16中任一项的方法提供的 反应混合物形式水解式(III)化合物而不预先分离式(III)化合物。
19.根据权利要求17或18的方法，其中水解在碱金属氢氧化物水溶液或碱土金属氢 氧化物水溶液存在下进行。
全文摘要
本发明涉及一种制备二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酸及其酯的方法，式(I)的2-(氨基亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯，其中R1、R2和R3相互独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基或苄基或NR2R3为5-10员杂环基，涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中使合适的3-氨基丙烯酸酯与二氟乙酰氟反应，还涉及式(I)化合物在制备二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酸及其酯的方法中的用途。
文档编号C07C229/30GK102015622SQ200980115804
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月30日 优先权日2008年5月2日
发明者B·沃尔夫, C·科拉迪恩, M·凯尔, M·拉克, S·P·斯密特, T·齐克, V·迈瓦尔德 申请人:巴斯夫欧洲公司