专利名称：抗病毒杂环化合物的制作方法
抗病毒杂环化合物本发明涉及3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮化合物，其用于治疗其中调 节CCR5受体配体结合是有益的各种障碍。更具体地，本发明涉及新的9-(4_甲基-哌 啶-4-基)_3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮化合物、包含所述化合物的组合物和这 类化合物和组合物的用途。可以用本发明的化合物治疗或预防的障碍包括HIV-I (和产生 的获得性免疫缺陷综合 征，AIDS)、关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和移植 器官排斥。本发明的化合物调节趋化因子CCR5受体的活性。CCR5受体是结构上以两个 相邻的半胱氨酸残基为特征的一大族趋化因子受体的亚组成员。人趋化因子包括约50 个结构上同源的50-120个氨基酸的小蛋白质(M.Baggiolini等人，Ann.Rev.Immunol.1997 15: 675-705)。趋化因子是由许多细胞如巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中 性粒细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和肥大细胞在炎性位点释放的促炎 肽(Luster，New Eng.J Med. 1998 338 436-445 和 Rollins，Blood 1997 90 909-928 中综 述)。名称“趋化因子”是“趋化细胞因子”的缩略语。趋化因子是一族能将白细胞吸 引到各种组织(这是对炎症和感染的重要反应)的白细胞趋化蛋白。基于两个氨基末端半 胱氨酸残基是否直接相邻(CC家族)或被一个氨基酸隔开(CXC家族)，趋化因子可分成 两个亚族。CXC趋化因子如白细胞介素_8 (IL-8)、嗜中性粒细胞激活蛋白_2 (NAP-2)和 黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)主要对嗜中性粒细胞和T淋巴细胞有趋化性，而CC趋 化因子如 RANTES (CCL5)、MIP-I α (CCL3，巨噬细胞炎性蛋白)、ΜΙΡ-1 β (CCL4)、 单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4和MCP-5)和嗜酸性粒细胞趋 化因子(eotaxin)(-l和-2)尤其对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞 和嗜碱性粒细胞有趋化性。能够刺激CCR5受体的天然存在的趋化因子包括MIP-I α、 MIP-I β 禾口 RANTES。因此，抑制趋化因子如MIP-I α、ΜΙΡ-1 β和RANTES与这些受体结合的药物 例如趋化因子受体拮抗剂可用作抑制趋化因子如MIP-I α、MIP-I β和RANTES对靶细 胞的作用的药学活性剂。鉴定调节CCR5功能的化合物代表了开发用于治疗与CCR5受 体有关的炎性病症和疾病的药理学物质的良好药物设计途径。与大分子、蛋白质和肽有关的药动学挑战导致了鉴定低分子量CCR5拮抗剂的 程序的建立。对于鉴定趋化因子调节剂的成果已有综述(W.Kazmierski等人Biorg Med. Chem.2003 11 2663—76 ； L.Agrawal 禾口 G.Alkhatib，Expert Opin.Ther.Targets 2001 5(3) 303-326 ； Chemokine CCR5antagonists incorporating 4-aminopiperidine scaffold, Expert Opin.Ther.Patents 2003 13(9) 1469-1473; M.A.Cascieri 禾口 Μ.S.Springer，Curr.Opin. Chem.Biol.2000 4 420-426 和其中引用的文献)。在2005年8月11日公布的美国专利公开号20050176703中，S.D.Gabriel等人
公开了 1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮和1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]i 烷-2-酮衍生物，其是CCR5受体拮抗剂。本发明提供了式I的化合物，其中
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R1是任选被CV6烷氧基取代的环己基；R2是 n-Bu ；R3 是(a)、(c)或(d)。
3.权利要求1的化合物，其中R1是四氢吡喃基_甲基或四氢呋喃基_甲基；R2是 n-Bu ；R3 是(a)、(c)或(d)。
4.权利要求3的化合物，其中R1是四氢吡喃-4-基-甲基。
5.权利要求3的化合物，其中R1是四氢呋喃-3-基-甲基。
6.权利要求1的化合物，其中 R1 是:tla ；R2是 n-Bu ；R3 是(a)、(c)或(d)；且R4 是 C ( = O) OR5、-SO2R5 或 CV6 酰基。
7.权利要求1的化合物，其选自5- 丁基-9-[1-(4，6- 二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3_(4-乙氧 基-环己基甲基)-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；5- 丁基-9-[l- (4，6- 二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3_ (四氢-吡 喃-4-基甲基)-3，9-二氮杂-螺[5.5]i烷-2-酮；5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-甲氧 基-环己基甲基)_3，9- 二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(1-甲磺酰 基_哌啶-4-基甲基)-3，9- 二氮杂-螺[5.5] i^一烷-2-酮；3- (1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-5- 丁基-9-[l- (4，6- 二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲 基_哌啶-4-基]-3，9- 二氮杂-螺[5.5] i^一烷-2-酮；4_{ 1- 丁基-9-[l- (4，6- 二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-4_氧代-3， 9- 二氮杂-螺[5.5] i^一烷-3-基甲基丨-哌啶-1-甲酸甲酉旨；5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-乙氧 基-环己基甲基)_3，9- 二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；5- 丁基-9-[l- (2，4- 二甲基-吡啶-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3_[ (S) (四 氢_呋喃-3-基)甲基]_3，9- 二氮杂-螺[5.5] i^一烷-2-酮；5- 丁基-9-[l- (4，6- 二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3_ (四氢-吡 喃-2-基甲基)-3，9- 二氮杂-螺[5.5] i^一烷-2-酮；5-丁基-9-[1-(2，4-一甲基-吡啶-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基|-3-(四氢-吡 喃-4-基甲基)-3，9-二氮杂-螺[5.5]i烷-2-酮；5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(四氢-吡 喃-4-基甲基)-3，9-二氮杂-螺[5.5]i烷-2-酮；5- 丁基-9-[l- (4，6- 二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3_ (四氢-吡 喃-4-基甲基)-3，9-二氮杂-螺[5.5]i烷-2-酮；5-{4-[7_ 丁基-10-氧代-9-(四氢-吡喃-4-基甲基)-3，9-二氮杂-螺[5.5] i^一 烷-3-基]-4_甲基-哌啶-1-羰基丨-4，6- 二甲基-吡啶-2-甲腈；5- 丁基-9-[l- (2，4- 二甲基-吡啶-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3_[ (R)-1-(四 氢_呋喃-3-基)甲基|_3，9- 二氮杂-螺[5.5] i^一烷-2-酮；5- 丁基-9-[l- (2，4- 二甲基-吡啶-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基|-3- (4-羟基-环 己基甲基)-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；或其非对映体混合物、对映体混合物或纯化的对映体或药学上可接受的盐。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其用作药物。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其用作治疗人免疫缺陷病毒(HIV-I)感染或治疗 AIDS或ARC的药物。
10.权利要求1-7中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗人免疫 缺陷病毒(HIV-I)感染、AIDS或ARC。
11.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释 剂或赋形剂。
12.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的哌啶衍生物，其中R1、R2和R3如本文所定义，其用于治疗多种障碍，包括其中牵涉CCR5受体调节的那些。可用本发明的衍生物治疗或预防的障碍包括HIV和遗传有关的逆转录病毒感染(以及所导致的获得性免疫缺陷综合征，AIDS)、类风湿性关节炎、实体器官移植物排斥(移植物抗宿主病)、哮喘和COPR。
文档编号C07D471/10GK102015709SQ200980115490
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月29日 优先权日2008年5月9日
发明者D·M·罗特斯泰因, H·杨 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司