抗病毒化合物的制作方法
【专利说明】抗病毒化合物
[0001] 本发明提供了式I的化合物，其可用作丙型肝炎病毒（HCV)的抑制剂、用作HCV感 染的抑制剂，以及用于预防和治疗丙型肝炎感染。
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)感染是一个主要的健康问题，其在世界范围内影响1.7亿 人，在美国影响 3-4 百万人（Armstrong, G. L.等人，Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714 ; Lauer, G. M.等人，N. Eng. J. Med. 2001，345:41-52)。HCV感染在相当数量的感染个体中导 致慢性肝病、诸如肝硬化和肝细胞癌。在美国与慢性HCV感染相关的肝硬化和肝细胞癌也 是肝移植的首要原因。目前HCV感染的治疗方法包括组合使用聚乙二醇干扰素-a与核 苷-类似物利巴韦林的免疫疗法。聚乙二醇干扰素-a与利巴韦林及两种最新批准的HCV NS3蛋白酶抑制剂Incivek或Victrelis之一的组合是用于基因型1HCV感染的患者（最难 治疗的患者群）的治疗的现行护理标准。然而，目前的HCV治疗受限于最适度以下的持续 的病毒学应答率，且伴有严重的副作用以及对蛋白酶抑制剂的抗性。因此对于具有更好的 功效、安全性和抗性性质的的改善的抗病毒药有明确的需求。
[0003] HCV对人肝细胞的感染、也称为HCV进入（HCV entry)，是由病毒-编码的包膜糖 蛋白E1和E2与宿主细胞共受体的功能性相互作用介导的，随后是受体-介导的胞吞过程。 该HCV进入步骤是治疗性介入的普遍认为的靶点。若干病毒-编码酶也是治疗性介入的普 遍认为的靶点，包括金属蛋白酶（NS2-3)、丝氨酸蛋白酶（NS3、氨基酸残基1-180)、解旋酶 (NS3,全长）、NS3蛋白酶辅助因子（NS4A)、膜蛋白（NS4B)、锌金属蛋白质（NS5A)和RNA-相 关的RNA聚合酶（NS5B)。
[0004] 已经开发了用来研究HCV进入宿主细胞的生物学的系统。已经开发了其中E1和E2 糖蛋白被用于功能性替代逆转录病毒的糖蛋白的假型化系统（Bartosch, B.，Dubuisson, J. 和 Cosset, F.-L.J. Exp. Med. 2003, 197:633-642 ;Hsu，M?等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276)。这些系统产生HCV假颗粒，其据信以类似于天然病毒的方式结 合于和进入宿主细胞，由此使得它们成为研究病毒进入步骤以及鉴别阻止该过程的抑制剂 的方便的工具。
[0005] 对于开发有效的治疗HCV感染的治疗剂有明确的和长期的需求。特别是，有开发 选择性抑制HCV病毒进入和复制并可用于治疗HCV-感染患者和保护肝脏移植患者免于HCV 再感染的化合物的需求。本申请公开了在预防HCV感染中有效的新的化合物。此外，所公 开的化合物提供了药物应用的优点，例如，在它们的作用机制、结合、感染的预防、抑制功效 和靶点选择性方面。
[0006] 发明概述
[0007] 本申请提供了式I的化合物
[0008]
[0009] 其中：
[0010] R1是H、卤素、低级烷基、苯基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、杂环烷基、苄基、氨 基、烷基氣基、^烷基氣基或卤代低级烷基；
[0011] R2和R3各自独立是H、卤素、氨基或卤代低级烷基；
[0012] R4和R5各自独立地是不存在、H或苄基；
[0013] X 是 CX' 或 N;且
[0014] X'是H、卤素或氰基；
[0015] 或其可药用盐。
[0016] 本申请提供了预防丙型肝炎病毒（HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用 治疗有效量的式I的化合物。
[0017] 本申请提供了治疗丙型肝炎病毒（HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用 治疗有效量的式I的化合物。
[0018] 本申请提供了包含式I的化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物。
[0019] 发明详述
[0020] 定义
[0021] 本文所用的单数形式（"a"或"an"）的实体是指一个或多个该实体；例如，化合物 (a compound)是指一种或多种化合物或至少一种化合物。就此而言，术语的单数形式（"a" 或"an"）、"一种或多种"和"至少一种"在本文中可互换使用。
[0022] 如本说明书中所用的那样，不管是在连接短语中还是在权利要求中，术语"包含/ 包括"应被解释为具有开放的含义。即，该术语应被解释为与"至少具有"或"至少包括"同 义。当用于方法的上下文中时，术语"包括"意指该方法至少包括所列举的步骤，但也可以 包括另外的步骤。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语"包含/包括"意指该化合物 或组合物至少包括所列举的特征或组分，但是也可以包括其他特征或组分。
[0023] 除非另外清楚说明，否则本文所用的措辞"或"是以"和/或"的"非排他性"含义 而非"两者择一"的"排他性"含义进行应用的。
[0024] 本文所用的术语"独立地"是指一个变量可用于任何一种情形而不考虑在相同的 化合物中是否存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R"出现两次并且被定义为 "独立地是碳或氮"的化合物中，两个R〃可以均是碳、两个R〃可以均是氮，或者一个R〃可以 是碳并且另一个是氮。
[0025] 当任何变量在描绘和描述本发明所用的或所要求保护的化合物的任何部分或式 中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在每一其它出现时的定义是独立的。此外， 只有当该化合物产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
[0026] 在键的末端的符号或穿过键的符号"------"各自是指官能团或其它化学部 分与包含其作为一部分的分子的其余部分的连接点。因此，例如：
[0027] MeC( = 0)0R4 其中
>
[0028] 画到环系内的键（与连接到明确的顶点的键不同）表示该键可以连接在任何适宜 的环原子上。
[0029] 本文中使用的术语"任选的"或"任选地"表示随后所述的事件或情况可以但不是 必需发生，并且该表述包括其中事件或情况发生的情形和其中它不发生的情形。例如，"任 选被取代的"表示该任选被取代的部分可以掺入氢原子或取代基。
[0030] 如果取代基被指定为"不存在"，则没有该取代基。
[0031] 本文所用的术语"约"用来表示近似地、在一定区域内、大约或左右。当术语"约" 与数值范围一起使用时，其通过使边界由所给出的数值向上和和向下扩展来对该范围进行 修改。通常，本文所用的术语"约"在数值上以20%的偏离值向上和向下修改所述的数值。
[0032] 某些化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或更多种可 相互转化的物质的形式存在。质子转移互变异构体源于两个原子之间共价键合的氢原子 的迀移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种化学 和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例 如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮形式占优势；而在酚中，烯醇形式占优势。常见的质 子转移互变异构体包括酮/烯醇（-C(=0)-CH-二-C(-OH)=CH-)、酰胺/亚胺酸 ("C(=0)-OT-达-C(-〇H)=N-):和脒S 互变异 构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，本发明包含化合物的所有互变异构形式。
[0033] 除非另外定义，否则本文中使用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人 员通常所理解的含义。可以参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。解释药理学 基本原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 10 版，McGraw Hill Companies Inc.，纽约（2001)。可以用本领域技术 人员已知的任何适宜材料和/或方法来实施本发明。然而，对优选的材料和方法进行了描 述。除非特别说明，否则在以下描述和实施例中所提到的材料、试剂等可以得自商业来源。 [0034] 可对本文所述的定义进行附加从而形成化学相关的组合，如"杂烷基芳基"、"卤代 烷基杂芳基"、"芳基烷基杂环基"、"烷基幾基"、"烷氧基烷基"等。当术语"烷基"在另 术语后用作后缀时，如在"苯基烷基"或"羟基烷基"中，其意指被一至两个选自具体指明的 其它基团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此，例如，"苯基烷基"是指具有一至两个 苯基取代基的烷基，因此包括苄基、苯基乙基和联苯基。"烷基氨基烷基"是具有一至两个烷 基氨基取代基的烷基。"羟基烷基"包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基）-2-甲基 丙基、2-羟基丁基、2, 3-二羟基丁基、2-(羟基甲基）、3_羟基丙基等。因此，如本文所用的 那样，术语"羟基烷基"用来定义下面所定义的杂烷基的子集。术语_(芳）烷基是指未被 取代的烷基或芳烷基。术语（杂）芳基是指芳基或杂芳基。
[0035] 本文所用的术语"羰基"或"酰基"是指式_C( = 0)R的基团，其中R是氢或如本 文所定义的低级烷基。
[0036] 本文所用的术语"酯"表示式_C( = 0)0R的基团，其中R是本文所定义的低级烷 基。
[0037] 本文所用的术语"烷基"表示包含1至10个碳原子的、无支链或有支链的饱和单 价烃基。术语"低级烷基"表示包含1至6个碳原子的直链或支链烃基。本文所用的1Q 烷基"是指由1至10个碳组成的烷基。烷基的实例非限制性地包括低级烷基，包括甲基、乙 基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
[0038] 当术语"烷基"在另一个术语后用作后缀时，如在"苯基烷基"或"羟基烷基"中， 其意指被一至两个选自具体指明的其它基团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此， 例如，"苯基烷基"表示基团R'R"-，其中R'是苯基，R"是如本文所定义的亚烷基，应当清楚 的是，该苯基烷基的连接点将位于亚烷基上。芳基烷基的实例非限制性地包括苄基、苯基乙 基、3-苯基丙基。术语"芳基烷基"或"芳烷基"具有类似解释，只是R'是芳基。术语"（杂） 芳基烷基"或"（杂）芳烷基"具有类似解释，只是R'任选地是芳基或杂芳基。
[0039] 术语"卤代烷基"或"卤代低级烷基"或"低级卤代烷基"是指其中一个或多个碳原 子被一个或多个卤素原子取代的包含1至6个碳原子的直链或支链烃基。
[0040] 除非特别说明，否则本文所用的术语"亚烷基"表示1至10个碳原子的 二价饱和直链烃基（例如，（CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基（例 如，-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2_)。除亚甲基外，亚烷基的开放价键不连接在同一个原子上。 亚烷基的实例非限制性地包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚 乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
[0041] 本文所用的术语"烷氧基"意指其中烷基如上面所定义的-0-烷基，如甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异 构体。本文所用的"低级烷氧基"表示具有如前面所定义的"低级烷基"的烷氧基。本文所 用的i。烷氧基"是指其中烷基是cii。的-〇-烷基。
[0042] 术语"卤代烷氧基"或"卤代低级烷氧基"或"低级卤代烷氧基"是指其中一个或多 个碳原子被一个或多个卤素原子取代的低级烷氧基。
[0043] 本文所用的术语"羟基烷基"表示其中一至三个位于不同碳原子上的氢原子被羟 基替代的如本文所定义的烷基。
[0044] 本文所用的术语"亚磺酰基"表示-S0-基团。
[0045] 本文所用的术语"磺酰基"表示-S02_基团。
[0046] 本文所用的术语"烷基磺酰基"和"芳基磺酰基"是指式_S( = 0)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定义。本文所用的术语"杂烷基磺酰基"表示 其中R是本文所定义的"杂烷基"的式_S( = 0)2R的基团。
[0047] 本文所用的术语"低级烷基氨基磺酰基"是指式_S( = 0)2NR2的基团，其中R各自 独立地是氢或Ci3烷基，且低级烷基如本文所定义。
[0048] 本文所用的术语"三氟甲基磺酰基"是指式_S( = 0)20匕的基团。
[0049] 本文所用的术语"三氟甲基亚磺酰基"是指式_S( = 0)0匕的基团。
[0050] 本文所用的术语"三氟甲基硫烷基"是指式-SCFJ^基团。
[0051] 本文所用的术语"硝基"是指式_N+( = 0)0的基团。
[0052] 本文所用的术语"羧基"是指式_C( = 0)R2的基团，其中R各自独立地是氢或q3 烷基，且低级烷基如本文所定义。
[0053] 术语"环烷基"是指3至10个环碳原子的一价的饱和的单环或二环烃基。在具体 的实施方案中，环烷基是指3至8个环碳原子的一价的饱和的单环烃基。二环意指由共有 一个或多个碳原子的两个饱和的碳环组成。具体的环烷基为单环的。单环环烷基的实例为 环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环环烷基的实例为二环[2.2. 1]庚烷基或二 环[2. 2. 2]辛烷基。
[0054] 本文所用的术语"氨基"表示式-NR' R"的基团，其中R'和R"独立地是氢、烷基、 烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。或者，R'和R"与它们所连接的氣原子一起可以 形成杂环烷基。术语"伯氨基"是指其中R'和R"均是氢的基团。术语"仲氨基"是指其中 R'是氢且R"不是氢的基团。术语"叔氨基"是指其中R'和R"均不是氢的基团。具体的仲 胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。
[0055] 本文所用的术语"酰氨基"表示式_C( = 0)NR' R"或- NR' C( = 0)R"的基团， 其中R'和R"独立地是氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
[0056] 术语"杂芳基"是指5至12个环原子的一价的芳族的杂环的单-或二环环系统， 其包含1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基的实例包括吡 咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基，|唑基、噻唑基、三唑基、P恶二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶 基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂萆基、二氮杂萆基、异喷唑基、苯并呋喃 基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并》恶唑基、苯 并异喷唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并#|:二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤 基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
[0057] 术语"杂环烷基"是指3至9个环原子的一价的饱和的或部分不饱和的单-或二 环环系统，其包含1、2或3个选自N、0和S的环杂原子，剩余的环原子是碳。在具体的实 施方案中，杂环烷基是4至7个环原子的一价的饱和的单环环系统，其包含1、2或3个选 自N、0和S的环杂原子，剩余的环原子是碳。单环饱和的杂环烷基的实例是吖丙啶基、环 氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪 唑烷基、喷唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉 基、硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧 杂氮杂环庚烷基。二环饱和的杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3. 2. 1]辛基、奎宁环基、 8_氧杂_3-氣杂-二环[3. 2. 1]辛基、9-氣杂-二环[3. 3. 1]壬基、3-氧杂氣杂-_. 环[3. 3. 1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3. 3. 1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例 是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-0恶唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。
[0058] HCV讲入的抑制剂
[0059] 本申请提供了式I的化合物
[0060]
[0061]其中：
[0062] R1是H、卤素、低级烷基、苯基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、杂环烷基、苄基、氨 基、烷基氣基、^烷基氣基或卤代低级烷基；
[0063] R2和R3各自独立地是H、卤素、氨基或卤代低级烷基；
[0064] R4和R5各自独立地是不存在、H或苄基；
[0065] X 是 CX' 或 N;且 [0066] X'是H、卤素或氰基；
[0067] 或其药学上可接受的盐。
[0068] 本申请提供了式I的化合物，其中R4是不存在。
[0069] 本申请提供了以上的式I的化合物，其中R5是H。
[0070] 本申请提供了以上的式I的化合物，其中R2和R 3是C1。
[0071] 本申请提供了以上的式I的化合物中的任何一种，其中X是N。
[0072] 本申请可选择地提供以上的式I的化合物的任何一种，其中X是CX'且X'是H。
[0073] 本申请提供了以上的式I的化合物中的任何一种，其中X是CX'且X'是卤素或氰 基。
[0074] 本申请提供了以上的式I的化合物中的任何一种，其中R1是H、卤素、低级烷基、苯 基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、杂环烷基、苄基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤代低级 烷基。
[0075] 本申请提供了式I的化合物，其中R5是苄基。
[0076] 本申请提供了式I的化合物，其中R4是不存在，R5是苄基。
[0077] 本申请提供了以上的式I的化合物，其中R2是氨基或Cl，R 3是H或C1，且X是CX' 且X'是H或F。
[0078] 本申请提供了式I的化合物，其中R4是苄基。
[0079] 本申请提供了式I的化合物，其中R5是不存在且R4是苄基。
[0080] 本申请提供了以上的式I的化合物，其中R2是氨基或Cl，R3是H或C1，且X是CX' 且X'是H或F。
[0081] 本申请提供了选自以下的化合物：
[0082] (3,5-二氯-苯基）-(5-甲基_111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0083] (3,5-二氯-苯基）-(5-苯基_111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0084] (5-氨基甲基-1H_[1，2,4]三唑-3-基）_(3,5_ 二氯-苯基）_ 胺；
[0085] (3, 5_ 二氣-苯基）_(5_ 氣-2H_[1, 2, 4]二挫 _3_ 基）_ 胺；
[0086] (3,5-二氯-苯基）-(5-甲氧基甲基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0087] (2,6-二氯-吡啶-4-基）-(5-甲氧基甲基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0088] (5-溴-2H_[1，2,4]三唑-3-基）-(3,5_ 二氯-苯基）_ 胺；
[0089] (3,5-二氯-苯基）-(5-甲氧基_211-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0090] (2,6-二氯-吡啶-4-基）-(5-甲氧基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-胺；
[0091] 4-(5_甲氧基-2H-[1，2,4]三唑-3-基氨基）-2_三氟甲基-苄腈；
[0092] (4-溴-3,5-二氯-苯基）-(5-甲氧基_211-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0093] (5-氯-2H_[1，2,4]三唑-3-基）_(3,5_ 二氯-苯基）_ 胺；
[0094] (3,5-二氯-苯基）-(5-甲磺酰基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0095] (4-溴-3,5-二氯-苯基）-(5-甲磺酰基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-胺
[0096] N3-(3, 5-二氯-苯基）_N5, N5-二甲基-1H_[1，2, 4]三唑-3, 5-二胺
[0097] N3-(4-溴-3, 5-二氯-苯基）-N5, N5-二甲基-1H-[1，2, 4]三唑-3, 5-二胺；
[0098] (2H_[1，2,4]三唑-3-基）_(3,4,5_ 三氯-苯基）_ 胺；
[0099] (4-溴-3,5-二氯-苯基）_(211-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0100] #-(3,5-二氯-苯基）-#-甲基-111-[1，2,4]三唑-3,5-二胺；
[0101] 2,6-二氯-4-(211-[1，2,4]三唑-3-基氨基）-苄腈；
[0102] 4-(5_甲基氨基-1H-[1，2,4]三唑-3-基氨基）-2_三氟甲基-苄腈；
[0103] (3,5-二氯-苯基）-(5-三氟甲基-111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0104] (1-苄基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-(3,5_ 二氯-苯基）-胺；
[0105] (2-苄基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-(3,5_ 二氯-苯基）-胺；
[0106] (3,5-二氯-苯基）-(111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0107] (2-苄基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-(3,5_ 二氯-4-氟-苯基）-胺；
[0108] (1-苄基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-(3,5_ 二氯-4-氟-苯基）-胺；
[0109] (3,5-二氯-4-氟-苯基）-(111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0110] N-(l-苄基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-苯-1,3-二胺；
[0111] (2,6-二氯-吡啶-4-基）-(111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺；
[0112] (3,5-二氯-4-氟-苯基）-(5-吗啉-4-基-111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0113] (3,5-二氯-苯基）-(5-异丙基-111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0114] (3,5-二氯-苯基）-(5-异丁基-111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；和
[0115] (5-苄基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-(3,5_ 二氯-苯基）-胺。
[0116] 本申请提供了预防丙型肝炎病毒（HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用 治疗有效量的式I的化合物。
[0117] 本申请提供了以上方法，其还包括向有需要的患者施用治疗有效量的免疫系统抑 制剂。
[0118] 本申请提供了治疗丙型肝炎病毒（HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用 治疗有效量的式I的化合物。
[0119] 本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用抑制HCV的复制的抗病毒剂 的组合。
[0120] 本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV 的复制的抗病毒剂或其组合。
[0121] 本申请提供了以上方法，其中免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生化的干扰素。
[0122] 本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV 的复制的抗病毒剂或其组合，其中抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV 解旋酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂或其任何组合。
[0123] 本申请提供了包含式I的化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物。
[0124] 本申请提供了式I的化合物在制备用于预防HCV的药物中的用途。
[0125] 本申请提供了式I的化合物在制备用于治疗HCV的药物中的用途。
[0126] 本申请提供了如本文所述的任何化合物、组合物、方法或用途。
[0127] 化合物
[0128] 在下表中提供了本发明所包括的并在本发明范围内的代表性化合物的实例。以下 所提供的这些实施例和制备例使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应 将它们理解为对本发明范围的限制，它们仅仅是本发明的说明性和代表性的实例。
[0129] 本申请所用的命名法通常是基于AUT0N0MTM 4. 0版，一种用于生成IUPAC系统命 名的Beilstein Institute计算机化系统。如果所画的结构和对结构给出的命名存在不一 致时，以所画的结构为准。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗线或虚线 指明时，结构或结构的一部分应理解为包括其所有的立体异构体。
[0130] 表1描述了通式I的化合物的一些实例。
[0131]表I.
[0132]
[0134]
[0138] 合成
[0139] 通用流稈
[0140] 以下流程描述了获得式I的化合物的通用方法。
[0141] 方案 1
[0142]
[0143] R = H，Cl, Br，OMe，CH20Me，NMe2, S02Me
[0144] 方案 2
[0145]
[0146] 方案 3
[0147]
[0150] 剂量和施用：
[0151] 本发明化合物可以配制在多种口服施用剂型和载体中。口服施用可以是片剂、包 衣片、糖衣剂（drag6e S)、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、糖浆或混悬剂形式的。本发明化合 物在通过其它施用途径施用时也是有效的，包括连续（静脉内滴注）、局部、胃肠外、肌内、 静脉内、皮下、经皮（可以含有渗透增强剂）、颊、鼻、吸入和栓剂施用，以及其他施用途径。 优选的施用方式通常是采用方便的日施用方案的口服方式，其可以根据疾病程度和患者对 活性成分的响应来调节。
[0152] 本发明化合物以及它们的药学上可接受的盐与一种或多种常规赋形