用于联合抗病毒治疗的组合物和方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请号为201210094391.9、申请日为2004年1月13日、发明名称为"用于 联合抗病毒治疗的组合物和方法"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 本非临时申请要求2003年1月14日提交的临时申请60/440,246和60/440,308的权 益，它们在此将其引入作为参考。
技术领域
[0003] 总的来说，本发明设及包含具有抗病毒活性(更具体地说是具有抗HIV特性）的化 合物的联合物。特别地，本发明设及含有具不同结构的抗病毒剂的化学稳定联合物。
【背景技术】
[0004] 人类免疫缺陷病毒化IV)感染W及相关疾病是全球范围内主要的公共健康问题。 人类免疫缺陷病毒1型化IV-1)编码至少Ξ种病毒复制所必需的酶:逆转录酶(RT)、蛋白酶 (Prt)和整合酶(Int)。尽管祀向逆转录酶和蛋白酶的药物已经被广泛使用并且也显示出具 有疗效，特别是当联合应用时，但是毒性和耐药性菌株的出现使其应用受到限制(Palel la 等人，N.Engl. J.Med. (1998)338:853-860;Richman，D.D.化Uire(2001 )410:995-1001)。人 类免疫缺陷病毒1型化IV-1)蛋白酶(Pd)对于病毒的复制具有重要作用，因而是被认可的 抗病毒药物的有效祀点。HIV ?^裂解病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白质得到病毒结构蛋白 (pl7、p24、p7和p6)W及Ξ种病毒酶。已经证实，使用各种R巧Φ制剂进行联合治疗可W在持 续的时间内将病毒复制高度有效地抑制在无法量化的水平内。另外，使用RT和Prt抑制剂 (PI)进行联合治疗在抑制HIV复制方面已经显示出协同效应。然而遗憾的是，由于出现耐药 性、不能依从复杂化的给药方案、药物代谢动力学的相互作用、毒性反应W及缺乏效果导致 目前高百分比(通常为30-50%)的患者不能接受运种联合治疗。因此，需要一类可W有效对 抗突变型HIV菌株、具有截然不同的耐药性曲线、副作用更少、给药方案更简单、同时口服有 效的新HIV-1抑制剂。特别地，需要一种更简单化的给药方案，例如每天口服给药一次，最好 是服用尽可能少的药丸。
[0005] 化合物的联合应用可W在降低毒性反应的同时获得相当的抗病毒效果、或者是获 得增强的药物疗效。总的给药剂量越低越可W降低HIV耐药性变异体的出现几率。很多种不 同方法被用于测量含有各种化合物的联合物在不同测定系统中的合并作用效果(Furman WO 02/068058)。如果药丸负荷降低、给药方案更加简化的话，W及任选如果各种化合物之 间还表现为协同作用的话，那么剂量越低就意味着患者的依从性越好化〇veday，C." Nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance"(2001)JAIDS Journal of Acquired Immune Deficien巧 Syn化omes 26:S10-S24)。据证实，AZT(齐多夫定?,3'-叠 氮，3/-脱氧胸巧)与那些作用于HIV-1复制步骤而不是逆转录步骤的药剂联合时具有协同 的抗病毒活性，运类药剂包括重组可溶性CD4cas化nospermine和重组干扰素-日。然而，需要 注意的是，化合物联合物可能导致毒性反应增强。例如，AZT和重组干扰素-切?于正常人的 骨髓原始细胞具有增强的毒性作用。
[0006] 抗病毒剂联合物的化学稳定性是联合制剂成功的一个重要方面，本发明就提供了 运种联合物的实例。
[0007] 为了治疗被某些病毒例如HIV感染的患者，需要一类新的口服活性药物的联合物， 运类联合物可W提供加强的治疗安全性和有效性，同时产生较低的耐药性，并且预期具有 较高的患者依从性。
【发明内容】
[000引发明概述
[0009] 本发明提供了抗病毒化合物的联合物，具体地说是用于抑制HIV的组合物和方法。 在示例性方面，本发明包括一种具有抗HI V活性的含替诺福韦地索普西富马酸盐 (tenofovir disoproxil fumarate)和恩曲他滨（emt;rici1:abine)的组合物。含有替诺福韦 DF和恩曲他滨的所述组合物不仅在化学上是稳定的，并且还具有协同作用和/或可W降低 单独的替诺福韦DF和恩曲他滨或者两者的副作用。考虑到药丸负荷的降低和给药方案的简 化，运样的组合物可能会增加患者的依从性。
[0010] 本发明设及含有[2-(6-氨基-嚷岭-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-麟酸二异丙氧基 幾基氧基甲基醋富马酸醋（替诺福韦地索普西富马酸盐，替诺福韦DF，TDF，Vi read⑧）和 (2R，5S，顺式)-4-氨基-5-氣-1-(2-?甲基-1,3-氧硫杂环戊烧-5-基喀晚-2-酬(恩 曲他滨，血triva?，（-)-顺式FTC)的治疗联合物，及其在包括被对核巧和/或非核巧抑制剂 具有耐药性的HIV突变株感染在内的HIV感染的治疗中的应用。本发明还设及含有所述替诺 福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨的联合物的药物组合物和制剂。本发明另一方面在于含 有替诺福韦地索普西富马酸盐的生理学功能衍生物或恩曲他滨的生理学功能衍生物的药 物制剂。
[0011] 本发明的治疗联合物和药物组合物W及制剂含有PMEA或PMPA(替诺福韦）化合物 与恩曲他滨或(2R，5S，顺式)-4-氨基-1-(2-?甲基-1,3-氧硫杂环戊烧-5-基喀晚- 2-酬(3TC，拉米夫定，Epi vir?)的联合物，及其在HIV感染的治疗中的应用。
[0012] 本发明一方面在于一种治疗或预防受感染动物中HIV感染的症状或影响的方法， 它包括向所述动物施用（即用于治疗)治疗有效量的含有[2-(6-氨基-嚷岭-9-基)-1-甲基- 乙氧基甲基]-麟酸二异丙氧基幾基氧基甲基醋富马酸盐（替诺福韦DF，TDF)或其生理学功 能衍生物、和（2R, 5S,顺式)-4-氨基-5-氣-1-(2-?甲基-1,3-氧硫杂环戊烧-5-基)-(1H)- 喀晚-2-酬(恩曲他滨)或其生理学功能衍生物的联合物。
[0013] 本发明另一方面在于含有替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨、或其生理学功 能衍生物的联合物的单位剂型。可W配制该单元剂型供口服或其它途径给药，并且就运类 具有不同结构的组分的特性而言，所述单位剂型具有出人意料的化学稳定性。
[0014] 本发明另一方面设及含有替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨的抗病毒组合 物的化学稳定的联合物。在本发明又一方面，所述含有替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲 他滨的化学稳定的联合物进一步含有第Ξ种抗病毒剂。在所述Ξ组分混合物中，为了保证 与第Ξ种抗病毒剂联合，利用了替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨所具有的独特的化 学稳定性。具体的可使用的第Ξ种药物示例性而非限制性地包括表A中的药物。所述第Ξ组 分优选为适用于抗病毒用途的药物，更优选为NNRTI或蛋白酶抑制剂(PI)，进一步更优选为 NNRTI。在一具体优选实施方案中，本发明设及含有替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨 W及依法韦仑的化学稳定混合物的联合物。
[0015] 本发明另一方面在于一种患者用药包，它含有选自替诺福韦地索普西富马酸盐和 恩曲他滨中的至少一种、通常为两种、W及任选Ξ种活性成分和其它抗病毒剂，W及含有关 于联合使用替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨的说明的信息插页。
[0016] 本发明另一方面在于一种制备前述联合物的方法，它包括将联合物中的替诺福韦 DF和恩曲他滨混和成为药物W获得抗病毒效果。在本发明又一方面，提供了本发明的联合 物在制备用于治疗任意一种前述病毒感染或病症的药物中的应用。
[0017] 发明详述
[0018] 尽管是结合所列举的权利要求对本发明进行说明，但是应该理解运并不意味着将 本发明限制于运些权利要求中。相反，本发明意在涵盖落入如权利要求书定义的本发明范 围之内的所有变型、修饰、和等同替换。
[0019]
[0020] 除非另有说明，本文所使用的下列术语和短语具有下面的含义：
[0021] 当本文中使用商标时，申请人意在单独包括该商标产品W及该商标产品中的（各 种)活性药物成分。
[0022] 术语"化学稳定性"是指联合物中的两种主要抗病毒剂基本上保持稳定而不发生 化学降解。优选它们在物理混和时保持足够稳定，从而允许在商业上可W利用该联合产品 所具有的胆存寿命。通常，"化学稳定"是指当两种组分被物理混和形成药物剂型时，第一种 组分不会作用于第二种组分而使其降解。更典型地，"化学稳定"是指第一种组分所具有的 酸性不会催化或加速第二种组分的酸分解。举例来说(并非限制），在本发明一个方面中， "化学稳定"是指替诺福韦地索普西富马酸盐基本上不会由于恩曲他滨具有酸性而发生降 解。上下文中的"基本上"是指当该产品为药物剂型时，替诺福韦地索普西富马酸盐在24小 时内发生的酸降解作用至少大约低于10%，优选低于1%，更优选低于0.1%，进一步更优选 低于0.01 %。
[0023] 术语"协同"和"协同作用"是指同时使用化合物所获得的效果高于单独使用运些 化合物所获得的效果总和，也就是高于根据单独施用运两种活性成分所能预期的效果。当 化合物为下述情形时可W获得协同效应：（1)W联合制剂的形式联合配制并给药或递送； (2) W单独制剂的形式交替或平行递送;或者(3)通过某些其它方案进行给药。当在交替疗 法中递送时，如果运些化合物被例如W单独的片剂、药丸或胶囊剂、或者容纳在分别的注射 器中的不同注射剂的形式连续进行给药或递送的话，可W获得协同效应。一般来说，在交替 疗法中，各种活性成分的有效剂量是被连续也就是依次施用的，而在联合疗法中，两种或更 多种活性成分的有效剂量是被同时施用的。协同的抗病毒效果是指比由联合物中的各个化 合物效果进行单纯加和所预期得到的效果高的抗病毒效果。
[0024] 术语"生理学功能衍生物"是指当与本发明联合物中的其它药物活性化合物联合 施用时，具有与替诺福韦DF或恩曲他滨相当或者近似相当的生理功能的药物活性化合物。 本文所使用的术语"生理学功能衍生物"包括任意一种下述形式:生理学上可接受的盐、酸、 醋、前药、溶剂化物、立体异构体包括对映异构体、非对映异构体或立体异构富集或外消旋 混合物、W及经患者服用后能够提供(直接或间接)上述化合物或其抗病毒活性代谢物或残 余物的任意一种其它化合物。
[0025] "生物利用度"是指将药剂引入至体内后，药物活性剂被目标组织利用的程度。提 高药物活性剂的生物利用度可W为患者提供更有效率和更有效的治疗，运是因为对于既定 剂量而言，更多的药物活性剂在目标组织位点上被获得利用。
[0026] 本发明联合物中的化合物可被称作"活性成分"或"药物活性剂"。
[0027] 本文所使用的术语"前药"是指当向生物学系统施用时，由于（各种）自发化学反 应、（各种)酶催化化学反应、和/或(各种)代谢化学反应而生成药物物质即活性成分的任意 一种化合物。
[0028] "前药基团"是指在全身、或细胞内代谢过程中通过水解、酶裂解、或者通过某些其 它途径与活性抑制剂化合物分开的不稳定官能基团（Bundgaard,Hans，"Design and Application of Prodrugs",Drug Design and Development(1991),P.Krogsgaard- Larsen和H.Bundgaard,Eds.化rwood Academic Publishers,第 113-191 页）。前药基团可W 起提高溶解性、吸收性和亲脂性的作用，从而优化药物的递送、生活利用度和效能。因此， "前药"是指治疗活性化合物的共价修饰类似物。
[0029] "烷基"是指除去母系烧控、締控、或烘控中单个碳原子上的一个氨原子后得到的 饱和或不饱和、支链、直链、链状或环状控基。常见的烷基由1-18个饱和和/或不饱和碳组 成，例如正、伯、仲或环碳原子。其实例包括但并不仅仅限于：甲基、Me(-C出）、乙基、Et(- C出C出）、乙烘基（-C Ξ CH)、乙締基、乙締基（-CH=C此）、1 -丙基、正-Pr、正丙基（-C出C此C出）、 2-丙基、异-Pr、异丙基（-CH(C曲）2)、締丙基（-C此CH = C此）、烘丙基（-C此C^CH)、环丙基（- 〔3出）、1-下基、正-811、正下基（-邸2細2邸2細3)、2-甲基-1-丙基、异-811、异下基（-畑2畑 (畑3)2)、2-下基、仲-811、仲下基（-畑（畑3)畑2畑3)、2-甲基-2-丙基、叔-811、叔下基（-0 (C曲）3)、1 -戊基、正-戊基（-C出C出C此C出C出）、2-戊基（-CH(C曲）C出C此C出）、3-戊基（-CH (C此C出）2)、2-甲基-2-下基（-C(C出）2C此C曲）、环戊基（-C5H9)、3-甲基-2-下基（-CH(C曲）CH (C曲）2)、3-甲基-1-下基（-C出C出CH(C出）2)、2-甲基-1-下基（-C出CH(C出）C出C曲）、1-己基（- C出C出C出C此C出C曲）、5-己締基（-C此C出C此C出CH=C出）、1 -己基（-CH(C出）C此C出C此C出）、3- 己基（-CH(C出C出）（C出C此C出））、环己基（-CsHii)、2-甲基-2-戊基（-C(C曲）2C此C出C曲）、3-甲 基-2-戊基（-CH(C出）CH( C曲）C出C出）、4-甲基-2-戊基（-CH( C曲）C出CH( C出）2)、3-甲基-3-戊 基（-C(C出）（C出C出）2)、2-甲基-3-戊基（-CH(C出C曲）CH( C曲）2)、2，3-二甲基-2-下基（-C (C 出)2CH(C 出）2)、W 及3,3-二甲基-2-下基（-邸(邸3)(：(邸3)3。
[0030] "芳基"是指除去母系芳香环系中单个碳原子上的一个氨原子后得到的具有6-20 个碳原子的单价芳族控基。常见的芳基包括但并不仅仅限于由苯、取代苯、糞、蔥、联苯等衍 生得到的基团。
[0031] "芳烷基"是指其中一个与碳原子(通常为末端或SP3碳原子)相连的氨原子被芳基 替代的脂肪族烷基。常见的芳烷基包括但并不仅仅限于苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙締- 1-基、糞甲基、2-糞基乙-1-基、2-糞基乙締-1-基、糞基苄基、2-糞基苯基乙-1-基等。芳烷基 例如具有6-20个碳原子，该芳烷基中的烷基部分包括烧控基、締控基或烘控基具有1-6个碳 原子，芳基部分具有5-14个碳原子。
[0032] "取代的烷基"、"取代的芳基"、和"取代的芳烷基"分别指其中一个或多个氨原子 各自独立地被取代基取代的烷基、芳基、和芳烷基。常见的取代基包括但并不仅仅限于-X、- R、-ο-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、= NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N = C = ο、-NCS、-NO、-N02、= N2、-^、NC(=0)R、-C(=0)R、-C(=0)NRR-S(=0)20-、-S(=0)20H、-S(=0)2R、-0S(=0) 20R、-S(=0)2NR、-S(=0)R、-0P(=0)02RR、-P(=0)02RR-P(=0)(0)2、-P(=0)(0H)2、-C( = 0)R、-C(=0)X、-C(S)R、-C(0)0R、-C(0)0-、-C(S)0R、-C(0)SR、-C(S)SR、-C(0)NRR、-C(S) NRR、-C(NR)NRR，其中各X独立地表示面素:F、C1、化、或I; W及各R独立地表示-H、烷基、芳 基、杂环、或前药基团。
[0033] "杂芳基"和"杂环"是指其中一个或多个环原子为例如氮、氧、和硫的杂原子的环 系。杂环描述在：Kat;ritzky,Alan R. ,Rees,C.W.,和 Sc;riven,E. Comprehensive Heterocyclic Chemistry(1996)Pergamon Press;Paquette ,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry W.A.Benjamin,New York, (1968),特另U是第1、3、4、6、7、 和9章；"The Chemistry of Heterocyclic Compounds ,A series of Monographs(John Wi ley&Sons,New