一种抗病毒药物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗流感病毒药物，特别是帕拉米韦的衍生物醋，具体为帕拉米韦和普 乐沙福-N-焼酸的醋；本发明还涉及该抗病毒药物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 流行性感冒（简称流感）是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一种传染性强、 传播速度快的疾病。其主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触 传播。典型的临床症状是：急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。一般秋冬季 节是其高发期，所引起的并发症和死亡现象非常严重。该病是由流感病毒引起，可分为甲 (A)、己（B)、丙（C)H型，甲型病毒经常发生抗原变异，传染性大，传播迅速，极易发生大范 围流行。甲型H7N9也就是甲型一种。本病具有自限性，但在婴幼儿、老年人和存在必肺基 础疾病的患者容易并发肺炎等严重并发症而导致死亡。
[0003]普乐沙福（结构式如下）为CXCR4趋化因子受体抑制剂，最初研发用作抗艾滋病毒 药物，E;r;LkDeClercq,BiochemicalPharmacology, 77 (2009) : 1655-1664 掲露了普乐沙福 的作用机理，其通过阻断CXCR4受体，阻止病毒进入细胞内。
[0004] 帕拉米韦（结构式如下）是一种新型的抗流感病毒药物，属神经氨酸酶抑制剂，现 有临床试验证明对甲型和己型流感有效。根据世界卫生组织的通报，H7N9属于甲型流感病 毒亚型，初步试验结果显示，神经氨酸酶抑制剂对该病毒起作用。帕拉米韦是一种环戊焼衍 生物，与环连接的基团有亲水的駿基和脈基，W及疏水的异戊基和己醜氨基，4个极性不同 的基团分别作用于流感病毒NA结构中不同的活性位点区域，强烈抑制NA活性。
[0005] 我们在分析上述作用机制和相互关系的基础上，设计并合成了一系列化合物（W 下简称为帕拉米韦衍生物醋)，在细胞培养试验中考察了送些化合物的抗病毒活性并与帕 拉米韦进行比较，结果令人棍奇地发现，帕拉米韦衍生物醋显示了比帕拉米韦明显较高的 活性（ECw)和选择性指数（SI=EC5a/CCs。）。W下述结构的化合物为典型代表，其选择性指数 比帕拉米韦高数十倍，是一种更强效的抗流感药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种高活性和选择性指数的抗病毒药物及其制备方法。
[0007]为了实现W上目的，本发明一种如下通式的帕拉米韦衍生物醋及其药学上可接受 的盐：
其中，R为烷基、芳基、芳烷基、氨基、醜基、烷氧基。
[000引"烷基"指具有一个到指定数目碳原子的直连或支链饱和姪基。例如甲基、己基、异 丙基、正丙基、正了基、正戊基、正庚基、十二烷基、十八烷基等。
[0009]"芳基"指从芳香姪去除一个或多个氨原子所衍生的有机基团。优选的芳基在芳姪 中有6-12个碳原子作为环碳原子。
[0010] "芳烷基"指衍生自芳基焼的有机基团，其中烷基氨原子被上述定义的芳基取代。
[0011] W帕拉米韦衍生物醋作为有效药物成分，优选一种或多种赋形剂或载体的帕拉米 韦衍生物醋混合物，用于治疗病毒性和相关疾病的药物组合物。
[0012] 上述帕拉米韦衍生物醋的制备方法是： (1) (1S, 2S, 3R, 4R) -2-居基-3-[ (1 巧-1-己醜胺基-2-己基]了基-4-二Boc-脈基 环戊-1-駿酸予醋
将I当量的帕拉米韦、0. 5-5当量的对甲苯礙酸、1-10当量的苯甲醇，加5-10倍量甲 苯回流反应5-24小时(使用分水器)，反应完成后，加入己酸己醋冷冻结晶，抽滤，用己酸己 醋洗涂，滤饼加四氨巧喃溶解，加入0. 5-5当量的H己胺、加入2-10当量的二碳酸二叔了醋 (BOC酸酢)，室温揽拌反应5-24小时，反应完成后加入5-10倍量的二氯甲焼，冰水浴下用盐 酸调节抑至2-3,分出有机层，用饱和氯化钢洗涂，用无水硫酸钢干燥，减压蒸干，即得； (2) 4, 8-二（叔了氧撰基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四焼("二Boc"化合物)和1，4, 8-H (叔了氧撰基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四焼("HBoc"化合物）
向1当量的1，4, 8, 11-四氮杂环十四焼的二氯甲焼溶液中，冰水浴冷却下加入1-10当 量的二叔了基二碳酸醋，溶液在室温下揽拌2-72小时。蒸干溶剂，通过硅胶柱层析分离得 至IJ"二Boc"化合物和"HBoc"化合物； (3) 5-[4, 8-二（叔了氧撰基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]-R-駿酸己醋
取I当量的"二Boc"化合物，1-10当量的碳酸钟，加入5-20倍量的己腊，0. 5当量的 5-漠-R-駿酸己醋，将反应混合物揽拌回流2-72小时，放冷，过滤，蒸干溶剂，残渣溶于己酸 己醋中，用饱和氯化钢洗涂，用无水硫酸钢干燥，浓缩蒸干，通过硅胶柱层析分离得到目标 化合物； (4 ) 5- [4, 8-二（叔了氧撰基）-11- (4- {[4, 8, 11-H(叔了氧撰基）-1，4, 8, 11-四氮 杂环十四烷基]-甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]-R-駿酸
取1当量的"HBoc"化合物和1当量的5-[4, 8-二（叔了氧撰基）-1，4, 8, 11-四 氮杂环十四烷基]-R-駿酸己醋，加入5-20倍量的己腊，2-10当量的碳酸钟，1当量的a， a'-二氯二甲苯，0. 01-0. 5当量的贿化钢，将反应混合物在氮气保护下回流8-72小时，放 冷，抽滤，滤液减压蒸干，残渣溶于己酸己醋中，用5%构稼酸水溶液洗涂，再用水洗涂，无水 硫酸钢干燥，减压蒸干，残渣溶于四氨巧喃中，加5N化0H，0. 01-0. 5当量的化itonB，揽拌 2-24小时，通过硅胶柱层析，得到目标化合物； (5) (1S，2S，3R，4R)-1'-駿酸予醋-3'-[ (IS)-1''-己醜胺基-2' '-己基]了基-4'-二 BOC脈基环戊-2' -氧-{5-[4,8-二（叔了 氧撰基）-ll-(4-{[4,8，ll-H(叔了氧撰 基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]} -R-駿 酸醋
取1当量的5-[4,8-二（叔了氧撰基）-ll-(4-{[4,8，ll-H(叔了氧撰 基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]-甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]-R-駿 酸，加5-20倍量的二氯甲焼，加入0. 01-0. 5当量的DMAP，2-10当量的H己胺，加入1当量的 (1S, 2S, 3R, 4R) -2-居基-3-[ (1巧-1-己醜胺基-2-己基]了基-4-二Boc-脈基环戊-1-駿 酸予醋溶于DMF/CH2CI2的溶液，加入1-10当量的PyBOP,在氮气保护下在室温下揽拌过夜， 减压蒸出溶剂，残渣溶于己酸己醋中，用5%构稼酸水溶液洗涂，再用水洗涂，无水硫酸钢干 燥，减压蒸干，经硅胶柱层析得到目标化合物； (6) (lS，2S，3R，4R)-r-駿酸-3' -[(1 巧-1'' -己醜胺基-2'' -己基]了基-4' -脈 基环戊-2'-氧-{5-[1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮杂环 十四烷基]}-R-駿酸醋
取I当量的（lS，2S，3R，4R)-r-駿酸予醋-3' -[(I巧-r' -己醜胺基-2'' -己基] 了基-4'-二BOC脈基环戊-2'-氧-{5-[4, 8-二（叔了氧撰基[4, 8, 11-二 (叔了氧撰基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四焼 基]} -R-駿酸醋，加入5-20倍量的甲醇，加入0. 2-3当量的10%Pd-C,用&氨化4-24小时， 过滤，滤液减压蒸干，加入5-20当量IM肥1-Et20溶液，室温揽拌过夜，减压浓缩，抽滤，用己 離洗涂滤饼，减压干燥，得到目标产物。
[0013] 经核磁共振波谱和高分辨质谱分析，确证合成出的产物为上述目标结构的化合 物。
[0014] 典型地，R为正了基，其化学名称是；（15,25,33,4时-1'-駿酸-3'-[(15)-1''-己 醜胺基-2' ' -己基]了基-4' -脈基环戊-2' -氧-{5-[1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]甲 基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]}-戊酸醋，该化合物结构式为：
[0015] 本发明的帕拉米韦衍生物醋，与帕拉米韦相比具有W下显著优势： (1) 体外试验表明，显著提高了半数有效浓度（ECw)，并降低了半数致死浓度（CCs。)，从 而显著增加了选择性指数（SI=ECw/CC5。）； (2) 体内试验表明，死亡保护率显著提高，显著延长了小鼠的生存时间； (3)对帕拉米韦进行结构修饰后，降低了帕拉米韦的胃肠道刺激作用。
[0016]
【具体实施方式】 W下通过【具体实施方式】对本发明一种抗病毒药物及其制备方法作进一步详细说明。
[0017] 本发明一种抗病毒药物及其制备方法，该抗病毒药物的化学名称是 (lS，2S，3R，4R)-r-駿酸-3' -[(1巧-1'' -己醜胺基-2'' -己基]了基-4' -脈基环 戊-2'-氧-{5-[1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四焼 基]}-R-駿酸醋，其通式化合物结构式为：
[001 引实施例 1 (lS，2S，3R，4R)-r-駿酸-3'-[(IS)-r' -己醜胺基-2''-己基]了 基-4'-脈基环戊-2'-氧-{5-[1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四 氮杂环十四烷基]}-戊酸醋
(1) (1S，2S，3R，4R)-2-居基-3-[ (1 巧-1-己醜胺基-2-己基]了基-4-二Boc-脈基 环戊-1-駿酸予醋
将 32.Sg(IOOmmol)的帕拉米韦、21. 3g(112mmol)的对甲苯礙酸、54.Ig(SOOmmol) 的苯甲醇，加SOOmL甲苯回流反应24小时(使用分水器)，反应完成后，加入己酸己醋冷冻结 晶，抽滤，用己酸己醋洗涂，滤饼加200mL四氨巧喃溶解，加入30. 3g(300mol)的H己胺、加 入109.Ig(SOOmmol)的二碳酸二叔了醋（B0C酸酢)，室温揽拌反应24小时，反应完成后加 入400mL的二氯甲焼，冰水浴下用盐酸调节pH至2-3,分出有机层，用饱和氯化钢洗涂，用无 水硫酸钢干燥，减压蒸干，即得； (2) 4, 8-二（叔了氧撰基）-1,4, 8, 11-四氮杂环十四焼("二Boc"化合物)和1，4, 8-H (叔了氧撰基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四焼("HBoc"化合物）
向10.Og(50.Ommol)的1, 4, 8, 11-四氮杂环十四焼的二氯甲焼1250血溶液中，冰水 浴冷却下加入20.Og(90.Ommol, 1. 8当量）二叔了基二碳酸醋，溶液在室温下揽拌4小时。 蒸干溶剂，通过硅胶柱层析分离（MeOH/CHzClz5:95)得到"二Boc"化合物和"HBoc"化合 物； (3) 5-[4, 8-二（叔了氧撰基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]戊酸己醋
取"二Boc"化合物7. 7g(19. 3mmol)，碳酸钟8.Og，加入己腊400血，揽拌使混匀，加入 0. 5当量的5-漠戊酸己醋（2.Og, 9. 6mmol)，将反应混合物揽拌回流过夜，放冷，过滤，蒸干 溶剂，残渣溶于己酸己醋中，用饱和氯化钢洗涂，用无水硫酸钢干燥，浓缩蒸干，通过硅胶柱 层析分离（MeOH/CHzClz5:95)得到目标化合物； (4) 5-[4, 8-二（叔了氧撰基）-11-(4-{[4, 8, 11-H(叔了氧撰基）-1，4, 8, 11-四氮 杂环十四烷基]-甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]戊酸
取"HBOC"化合物4.0g(8.Ommol, 1 当量)和 5-[4,8-二（叔了氧撰基）-1，4,8, 1