一种治疗痛风的化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种治疗痛风的化合物。。
【背景技术】
[0002] 痛风是嚷岭代谢异常致使尿酸合成增加而导致的代谢性疾病。肾功能异常时由于 肾脏的尿酸清除率下降也会引起尿酸水平上升。血浆中的尿酸达到饱和，导致尿酸单钢结 晶沉积在远端关节周围相对缺乏血管的组织中。运种结晶的出现可导致单关节或者多关节 的急性炎性滑膜炎。痛风在男性中较为多见，拇趾是最常见的受累区域，50%~70%初次 发病发生于此。90%的痛风患者在其一生中的某个时期会发生第一巧趾关节受累。其他可 能受累的足部区域有足背部、足跟W及踩部。除了累及关节之外，尿酸结晶还可W沉积在皮 下，被称作痛风结节。
[0003] 研发一种能够有效治疗痛风的新药，显得尤为重要。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种治疗痛风化合物。
[0005] 本发明提供了如式I所示的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂 合物：
[0006]
[0007]而、1?9、町。分别独立选自面素、山気、未気代或部分気代或者全気代的(：1-〔4烷基或 环烷基；
[000引 Rz-Rs分别独立选自H、気、未気代或部分気代或者全気代的C1-C4烷基或Cg-Ce环烧 基。
[0009] 进一步地，Ri、Rg、Rio分别独立选自面素、H、気、未気代或部分気代或者全気代的 C1-C4烷基；
[0010] Rz、Rs、Rs-Rs分别独立选自H、気、未気代或部分気代或者全気代的C1-C4烷基；
[0011] R4为未気代或部分気代或者全気代的Cs-Ce环烷基。
[0012] 更进一步地，所述C1-C4烷基选自甲基或乙基。
[0013] 更进一步地，所述Cs-Ce环烷基选自环丙基。
[0014] 进一步地，所述面素为F、Cl或化；优选为F或化。
[0015] 进一步地，所述的化合物如式II所示：
[0016]
[0017] Ri选自面素、H或気；R2、R3、Re、咕、Rs分别独立选自H或気；Rio选自面素或H;R11、 R12、Ri3、Ri4、Ri5分别独立选自H或気。
[001引进一步地，所述的化合物如式III所示：
[0019]
[0020] Rz、尺3、Re、咕、Rs分别独立选自H或気；R 10选自H或気；R…R。、R。、Ri4、Ris分别独 立选自H或気。
[0021] 优选地，所述化合物选自如下结构式之一：
[0024] 本发明还提供了上述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在 制备选择性尿酸再吸收抑制剂类药物中的用途。
[0025] 本发明还提供了上述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在 制备降低血清尿酸的药物中的用途。
[0026] 本发明还提供了上述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在 制备治疗痛风的药物中的用途。
[0027] 本发明还提供了一种药物组合物，它含有有效剂量的上述化合物或其晶型、药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0028] 本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，可W提高临床使用的 药效，降低给药频次；本发明化合物或其晶形、药学上可接受的盐，是一种选择性尿酸再吸 收抑制剂，可W通过促进尿酸从体内排泄并减少血清尿酸来治疗痛风，为临床用药提供了 新的选择。
[002引如本文所用烷基"包括直链或支链的烷基。优选的烷基是C1-C4烷基，例如甲基、 乙基、丙基、异丙基、了基、异了基、叔了基等。
[0030]如本文所用，"気代"指化合物或基团中的一个或多个氨被気所取代。気代可W是 一取代、二取代、多取代或全取代。在另一优选例中，気在気取代位置的気同位素含量是大 于天然気同位素含量（0. 015 % )，更佳地大于50 %，更佳地大于75 %，更佳地大于95 %，更 佳地大于97 %，更佳地大于99 %，更佳地大于99. 5 %。
[00引]活性成分
[0032] 如本文所用，术语"本发明化合物"指式（I)所示的化合物。该术语还包括及式（I) 化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0033] 如本文所用，术语"药学上可接受的盐"指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用 作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与碱 金属形成的盐。适合形成盐的碱金属包括但并不限于：裡、钢，钟、巧、儀等。
[0034] 辅助性成分
[0035] 所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改 变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，运些辅助功效仅 仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与 本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
[0036] 药物组合物和施用方法
[0037] 由于本发明化合物具有优异的治疗痛风作用，因此本发明化合物及其各种晶型， 药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，W及含有本发明化合物为主要活性成 分的药物组合物可用于治疗、预防W及缓解痛风或高尿酸血症。
[0038] 本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受 的盐及药理上可W接受的赋形剂或载体。其中"安全有效量"指的是：化合物的量足W明显 改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有l-2000mg本发明化合物/ 剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的"一剂"为一个胶囊或药片。
[0039]"药学上可W接受的载体"指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物 质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。"相容性"在此指的是组合 物中各组份能和本发明的化合物W及它们之间相互渗和，而不明显降低化合物的药效。药 学上可W接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物（如簇甲基纤维素钢、乙基纤维素钢、 纤维素乙酸醋等）、明胶、滑石、固体润滑剂（如硬脂酸、硬脂酸儀）、硫酸巧、植物油（如豆 油、芝麻油、花生油、橄揽油等）、多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、乳化剂（如 口上齡够）、润湿剂（如十二烷基硫酸钢）、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热 原水等。
[0040] 本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括 (但并不限于）：口服、肠胃外（静脉内、肌肉内或皮下）、和局部给药。用于口服给药的固 体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在运些固体剂型中，活性化合物与至少一种 常规惰性赋形剂（或载体）混合，如巧樣酸钢或憐酸二巧，或与下述成分混合：(a)填料或 增容剂，例如，淀粉、乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露醇和娃酸；化）粘合剂，例如，径甲基纤维素、 藻酸盐、明胶、聚乙締基化咯烧酬、薦糖和阿拉伯胶；（C)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例 如，琼脂、碳酸巧、马铃馨淀粉或木馨淀粉、藻酸、某些复合娃酸盐、和碳酸钢；(e)缓溶剂， 例如石蜡；（f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如嫁蜡醇和单硬脂酸甘油醋； 化）吸附剂，例如，高岭±;和a)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸觀硬脂酸儀、固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钢，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
[0041] 固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和 其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，运种组合物中活性化合物或化合物的 释放可W延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质 和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
[0042] 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或町剂。 除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增 溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙醋、乙酸乙醋、丙二醇、1,3-下二醇、二甲基甲酯 胺W及油，特别是棉巧油、花生油、玉米胚油、橄揽油、藍麻油和芝麻油或运些物质的混合物 等。
[0043]除了运些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味 剂、矫味剂和香料。
[0044]除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烧醇、聚氧乙締 山梨醇和脱水山梨醇醋、微晶纤维素、甲醇侣和琼脂或运些物质的混合物等。
[0045] 用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、 悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和 非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
[0046] 用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。 活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要 的推进剂一起混合。
[0047] 本发明化合物可W单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
[0048] 使用药物组合物时，是