专利名称：用于代谢疾病治疗的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗包括II型糖尿病的代谢疾病的治疗化合物。特别地，本发明涉及具有作为GPR119激动剂的活性的化合物。
背景技术：
针对与非胰岛素依赖性II型糖尿病相关的病理生理学的药物具有许多潜在的副作用且无法充分用于高比例患者的血脂障碍和高血糖症。治疗通常使用节食、锻炼、降糖药和胰岛素以关注个别患者的需求，但是存在对新的抗糖尿病药物的持续需求，特别是具有较少的不良反应，可以更好地耐受的抗糖尿病药物。同样地，代谢综合征(综合征X)使人类处于冠状动脉疾病的高风险中，并以一组风险因子作为其特征，包括向心性肥胖(腹部存在过多的脂肪组织)，葡萄糖不耐症，高甘油三酯和低HDL胆固醇，和高血压。心肌缺血和微血管疾病具有与未经治疗的或控制不佳的代谢综合征相关的确定的发病率。肥胖症的特征在于相对于体型存在过多的脂肪组织量。临床上，通过体重指数 (BMI ；体重(kg)/身高(m)2)或腰围估算体脂肪质量。当BMI大于30时，则认为个体是肥胖的并存在超重的确定的医学后果。体重(特别是腹部体脂肪)的增加与糖尿病、高血压、 心脏病、和许多其它健康并发症，如关节炎、中风、胆囊疾病、肌肉和呼吸问题、背痛乃至某些癌症的风险的增加相关，这是一段时间内公认的医学观点。存在对于新的抗糖尿病药物的持续需求，特别是具有较少的不良反应的耐受性好的抗糖尿病药物，特别是中和体重(weight neutral)或优选引起体重减轻的药剂。在1000/50562文中，6 1 119(以前被称为6 1 116)是经SN0RF25鉴定的GPCR，上述文献公开了人类和大鼠的受体，US 6，468，756也公开了小鼠的受体(序列号AAN95194(人类)，AAN95195(大鼠)禾Π ΑΝΝ95196 (小鼠))。人体中，GPR119在胰腺、小肠、结肠和脂肪组织中表达。人类GPR119受体的表达特性表明其作为糖尿病治疗靶标的潜在效用。GPRl 19激动剂已显示可刺激GLP-I从胃肠道中释放。在这种情况下，GPR119激动剂(1)增强葡萄糖依赖性胰岛素从胰腺中释放，导致口服葡萄糖耐受性的改善；( 通过增加β细胞cAMP浓度以延缓疾病进程；和(3)可能通过GLP-I减少食物摄入的能力诱导体
重减轻。国际专利申请 W02005/061489，W02006/070208, W02006/067532, W02006/067531, W02007/003960, W02007/003961, W02007/003962, W02007/003964, W02007/116229, W02007/116230, W02007/138362, W02008/081204, W02008/081205, W02008/081206, W02008/081207, W02008/081208, W02009/050522, W02009/050971, W02010/004343, W02010/004344,W02010/004345,ff02010/004347 和 W02010/00166 公开了 GPR119 受体激动剂。二肽基肽酶IV(DPP-IV)是普遍存在但却极其特殊的丝氨酸蛋白酶，其从N末端倒数第二位置处含有L-脯氨酸或L-丙氨酸的多肽上裂解二肽。DPP-IV抑制剂的研究显示DPP-IV的实质性作用是使GLP-I失活。通过延长GLP-I的作用持续时间，胰岛素分泌受到刺激，胰高血糖素释放受到抑制，胃排空放缓。DPP-IV抑制剂可用于治疗II型糖尿病， DPP-IV抑制剂的实例包括维达列汀、西他列汀、阿洛列汀和沙格列汀。组合使用GPR119激动剂和DPP-IV抑制剂的可能性已被提议，然而这需要为患者施用两种独立制剂产品或两种活性成分的共制剂(co-formulation)，其内在问题在于实现两种活性成分在物理化学、药代动力学和药效学性质上的相容性。在本申请优先权日之后发布的国际专利申请W02009/034388公开了具有作为GPR119激动剂和DPP-IV抑制剂的双重活性的化合物。本发明的化合物也具有作为GPR119激动剂和DPP-IV抑制剂的双重活性。
发明内容
本发明涉及具有作为GPR119激动剂的活性，可能是DPP-IV抑制剂的化合物，所述化合物用于治疗包括II型糖尿病的代谢疾病。发明详述本发明提供通式(I)的化合物和其药学上可接受的盐
权利要求
1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有如通式(Ia)所定义的 立体化学
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p是2。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是N-C(O)OR4。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是C2_6烷基。
6.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是N-杂芳基，其任选被一个或两个选自Cy烷基，任选被Ci_4烷基取代的C3_6环烷基、Ci_4烷氧基、CV4 卤代烷基和卤素的基团取代。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选被取代的噁二唑或嘧啶。
8.根据上述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是苯基、吡啶基或嘧啶基。
9.根据上述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
10.根据上述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是噁二唑、 噻唑或吡啶。
11.根据上述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当B是五元杂芳环时，X是-O-CR6H-；和当B是六元杂芳环时，X是-CR6H-O-。
12.根据上述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是被一个或多个卤素基团取代的苯基。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是被一个或多个氟基团取代的苯基。
14.根据上述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7独立地是氢或甲基。
15.实施例1至四任一项定义的作为游离碱的化合物或其药学上可接受的盐。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
17.一种用于治疗GPR119发挥作用的疾病或病症的方法，其包括为所需受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
18.一种用于治疗GPRl 19和DPP-IV发挥作用的疾病或病症的方法，其包括为所需受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
19.一种用于治疗II型糖尿病的方法，其包括为所需受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
20.一种用于治疗肥胖症，代谢综合征(综合征X)，受损的葡萄糖耐受性，高血脂症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，HDL低水平或高血压症的方法，其包括为所需患者施用有效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
全文摘要
本发明涉及具有作为GPR119激动剂的活性并且用于治疗包括II型糖尿病的代谢疾病的治疗化合物。
文档编号C07D413/14GK102395584SQ201080016428
公开日2012年3月28日 申请日期2010年3月12日 优先权日2009年3月12日
发明者A·J·W·斯图尔特, D·M·维瑟尔, K·L·斯科菲尔德, M·C·T·法伊夫, O·巴尔巴, R·P·吉瓦拉丹, S·A·斯温, S·H·戴维斯, T·斯塔罗斯科 申请人:普洛希典有限公司