专利名称：治疗糖尿病和相关病症的新的化合物的制作方法
背景技术：
本申请针对新的抗糖尿病化合物。
I型和II型糖尿病的成因至今仍然是未知的，尽管似乎既涉及遗传因素又涉及环境因素。I型糖尿病(或胰岛素依赖型糖尿病)是一种自主免疫性疾病，其中应付责任的自身抗原仍然是未知的。I型糖尿病病人需要静脉内获得胰岛素以维持生存。II型糖尿病(以前称为非胰岛素依赖型糖尿病)是一种由于身体无法制造足够量的胰岛素或无法适当地利用所制备的胰岛素而产生的代谢紊乱。胰岛素分泌和胰岛素抗性被认为是主要的代谢缺陷，但所涉及的准确的遗传因素仍然是未知的。
糖尿病病人通常具有下面的一个或多个缺陷●胰腺的胰岛素生产不足●肝脏葡萄糖的过度分泌●葡萄糖运输者的缺陷●胰岛素受体的去敏作用●在多糖的代谢断裂中的缺陷除了胰岛素的静脉内给药，现行用于糖尿病的药物包括下表中列出的4种口服的降血糖药。
从上表可知，现用的用于治疗糖尿病的每种药剂都存在缺点。因此，人们不断地鉴别和开发新的药剂，尤其是可以用于治疗糖尿病的口服给药的水溶性的药剂。
发明概述通式(I)-(III)的化合物具有降低葡萄糖的活性。
立构中心(通过*指定)可以是R-或S-。
由虚线代表的每个键可以是双键或单键，且跨过该键的几何结构可以是E或Z。
R和R’独立地是H或可被取代的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，或官能团例如COOR3，其中R3＝H，阳离子，C1-C20直链或支链烷基或C5-C10芳基；CONR1R2，其中R1和R2可以独立地或一起为H，直链或支链C1-C20烷基或C5-C20芳基，NH2，OH，C1-C20直链或支链烷氧基，卤素，氰基，或R+R’＝O。
A，A’，A”和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，直链或支链C1-C20烷酰基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基；C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；且n，m和p独立地是0到3的整数；B，B’和B”独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20直链或支链链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基；C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；芳酰基，芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且q，r和s独立地是0到3的整数；R，R””和R”独立地是H，可以含有取代基的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素或氰基。X＝NH，O，S，S＝O或SO2。
立构中心(通过*指定)可以是R-或S-。
由虚线代表的每个键可以是双键或单键，且跨过该键的几何结构可以是E或Z。
A，A’和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；且t，u和w独立地是0到3的整数；B和B’独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20烷酰基，C1-C20烯酰基，C1-C20链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基，C6-C20芳酰基，C6-C20芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且x和y独立地是0到3的整数；R’，R”和R独立地是H或可以含有取代基的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素或氰基，X＝NH，O，S，S＝O或SO2 立构中心(通过*指定)可以是R-或S-。
由虚线代表的键可以是双键或单键，且跨过该键的几何结构可以是E或Z。
A和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；硫羟，SOR或SOR2；且f和g独立地是0到3的整数；B独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20直链或支链烯酰基，C1-C20直链或支链链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基，C5-C20芳酰基，C6-C20芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且e是1到3的整数；R’，R”和R独立地是H或可以含有取代基的C1-C20直链和支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素，氰基。
附图的简要说明
图1显示以50毫克/千克剂量服用代表性的化合物7天所得到的ob/ob小鼠中血糖浓度。
图2显示以0(赋形剂)，10，25或50毫克/千克剂量服用代表性的化合物7天所得到的糖尿病的ob/ob小鼠中的血糖浓度(左图)；和以50毫克/千克剂量服用代表性的化合物相同的时间所得到的瘦弱的ob/ob小鼠中的血糖浓度(右图)。
图3显示喂给果糖的胰岛素抗性的大鼠在接受代表性的化合物或赋形剂7天后血清甘油三酯浓度和收缩压。
图4显示3T3-L1细胞在处于代表性化合物的两种不同浓度条件下(0.1nM和0.1μM)的葡萄糖吸收。
图5显示在用赋形剂或代表性的化合物(50毫克/千克)处理ob/ob小鼠10天后在脂肪组织中测定的PPAR-γ表达的水平。
优选实施方案的说明式I，II和III的化合物中，烷基可以是直链或支链的，包括但不局限于甲基，乙基，丙基，异丙基，仲丁基，正丁基，戊基，异戊基，等等。1到20个碳原子的链烯基包括但不局限于，乙烯，丙烯，丁烯，异丁烯，等等。芳基包括苯基，及其它多环芳族结构。烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基等等。卤素包括溴，氯，氟，碘。
酰氨基包括基团 其中R可以是氢，烷基或芳基。
酰氧基包括基团 其中R是氢，烷基或芳基。
烷酰基包括基团 其中R可以是氢，烷基或芳基。
烷氧羰基包括基团 其中R可以是烷基。
烷基氨基包括基团 其中氨基可以被烷基单或二取代。
烷基羧基氨基包括基团 其中R可以是烷基。
烷酯基包括基团 其中R是烷基。
芳酰基包括基团 其中R为芳基。
芳烷酰基包括基团 其中R为芳基且R1是亚烷基。
优选的通式化合物为其中C和A是氢，且当B是甲基时q＝2的那些化合物。其它优选的化合物是其中A’是氢且r＝O，以及其中A”是氢且s＝O的那些化合物。另一类优选的化合物包括其中R是氢且R’为-COOR3的那些化合物。优选的一类替代物包括其中R””是氢，R和R””独立地是-COOR3且X是氧的那些。
类型(I)的代表性的化合物的合成方法见反应路线I。
反应路线I
合成式I的代表性的化合物的一个具体方法如以下反应路线IA所示。式II的化合物可从反应路线I的第二步开始，用适当的起始原料制备。式III的化合物可以通过采用反应路线I最后一步的化学过程，用适当的起始原料制备。
反应路线IA 本发明的化合物可用于治疗以血糖水平升高为特征的疾病或障碍，即高血糖症，例如糖尿病，包括I和II型糖尿病以及其它与高血糖症有关的障碍例如肥胖，与肾胆固醇提高有关的障碍等等。所述化合物优选以至少可降低患有高血糖症的主体的血糖水平的量给药。给予患者足够量的化合物以降低其血糖水平至可接受的范围，该范围一般是患者的正常平均血糖水平加或减约10％，通常加或减8％，且更通常加或减5％的范围。可以用这些化合物处理各种主体以降低血糖水平，例如人和包括哺乳动物主体例如家畜，珍贵的或稀有动物，宠物，例如狗和猫。这些化合物可以通过任何方便的给药技术，包括但不限于静脉内，皮内，肌肉内，皮下或口服给药。给与主体的剂量必然取决于化合物的给药途径，但一般为约50-500mg/70kg人体体重，并且通常为约100-200mg/70kg人体体重。
可将化合物与生理学可接受的赋形剂结合以制备药物组合物。生理学可接受的赋形剂的性质必然取决于药物组合物的给药方法。典型的赋形剂包括水，即灭菌注射用水，盐水，例如磷酸盐缓冲盐水，片剂或胶囊形式的冷冻干燥粉末，其中这样的形式可以包括各种填料粘合剂等等。药物组合物中活性化合物的量将视药物组合物的给药方法而选择，且可以由本领域普通技术人员凭经验确定。
图1到5描述了使用根据本发明的化合物，4-(1-羧基-2-(3，5-二甲氧基苯基))乙烯基-4’-(2，2-二甲酯基)乙基二苯基醚进行临床前试验的结果。
每天给与6周龄的雄ob/ob小鼠50毫克/千克剂量的该化合物或赋形剂，持续7天，得到该化合物的小鼠的血糖浓度比仅仅得到赋形剂的小鼠的血糖浓度降低50％，且血糖浓度的降低早在第2天就可观察到(参见图1)。
在另一个实验中，每天给与6周龄的患糖尿病的雄ob/ob小鼠指定口服剂量的试验化合物。图2表明10毫克/千克剂量的化合物可如50毫克/千克剂量同样有效地降低血糖浓度。给与最高的试验化合物剂量(50毫克/千克)的瘦弱对照动物中的血糖浓度与仅仅给与赋形剂的动物中的血糖浓度没有区别。
在喂果糖的胰岛素抗性的大鼠中研究该试验化合物降低血清甘油三酯浓度和血压的能力。此实验中，将最初称重150-175g的雄Sprague-Dawley大鼠用富集60％果糖的饮食喂养10天。在第11天，随机地指定患有高甘油三酯血症的大鼠，每天给与口服剂量的赋形剂或化合物(50mg/kg)，连续给与7天。每次给予试验药剂24小时后测定血清甘油三酯浓度，并在给予试验药剂18小时后测定血压。图3A表明试验化合物可有效地降低这些大鼠的血清甘油三酯浓度，而图3B表明用试验化合物处理的大鼠比用赋形剂处理的大鼠血压显著地降低。
在两种不同浓度的试验化合物(0.1nM和0.1μM)存在下，测定3T3-L1细胞的基本葡萄糖吸收。在37℃下将细胞用赋形剂或试验化合物培养48小时，而后在22℃下进一步用14C-脱氧葡萄糖再培养30分钟。洗涤细胞并将其溶解，测定细胞中总的放射性。图4表明用试验化合物处理的细胞中葡萄糖的吸收比基础水平有增加。该结果说明该试验化合物刺激了在分化的脂肪细胞中葡萄糖的吸收。
在研究PPAR-γ在小鼠脂肪组织中的表达的实验中，收集用赋形剂或试验化合物(50毫克/千克)处理10天的六个不同的ob/ob小鼠的附睾脂肪，在溶解缓冲液中均匀化，并离心。将总共30毫克蛋白质加载在SDS聚丙烯酰胺凝胶上，进行免疫印迹，并用针对含有PPAR-g保守序列的15个残基的合成肽而产生的抗PPAR-g的抗体的探针检测(参见图5A)。将条带定量，并以柱状图表表示(参见图5B)。来自赋形剂治疗和化合物治疗的动物的组织中PPAR-g表达水平彼此没有不同。
上面描述并用图解释说明的试验表明，根据本发明的化合物可降低血糖浓度，降低血清甘油三酯浓度，降低收缩压，并提高脂肪组织的葡萄糖吸收，但不影响脂肪组织的PPAR-γ的表达。
权利要求
1.一种式I的化合物 其中立构中心*是R或S；虚线表示双键可存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；R和R’独立地是H或可被取代的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，或官能团，例如，COOR3，其中R3＝H或C1-C20直链或支链烷基或C5-C20芳基；CONR1R2，其中R1和R2可以独立地或一起为H，直链或支链C1-C20烷基或C5-C20芳基，NH2，OH，C1-C20直链或支链烷氧基，卤素，氰基，或R+R’＝O；A，A’，A”和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，直链或支链C1-C20烷酰基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基；C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；且n，m和p独立地是0到3的整数；B，B’和B”独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20直链或支链链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基；C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；芳酰基，芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且q，r和s独立地是1到3的整数；R，R””和R”独立地是H，可以含有取代基的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素或氰基；X＝NH，O，S，S＝O或SO2。
2.根据权利要求1的化合物，其中C和A是氢。
3.根据权利要求2的化合物，其中q＝2且B是甲基。
4.根据权利要求1的化合物，其中A’是氢且r＝O。
5.根据权利要求1的化合物，其中A”是氢且s＝O。
6.根据权利要求1的化合物，其中R是氢且R’是-COOR3，其中R3是氢，阳离子，C1-C10烷基或C5-C10芳基。
7.根据权利要求1的化合物，其中X是氧；R””是氢；且 R和R””独立地是-COOR3，其中R3是氢，阳离子，C1-C10烷基或C5-C10芳基。
8.根据权利要求1的下式的化合物
9.一种在药学可接受的载体中含有血糖降低有效量的式I化合物的药物组合物， 其中立构中心*是R或S；虚线表示双键可存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；R和R’独立地是H或可被取代的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，或官能团，例如，COOR3，其中R3＝H或C1-C20直链或支链烷基或C5-C20芳基；CONR1R2，其中R1和R2可以独立地或一起为H，直链或支链C1-C20烷基或C5-C20芳基，NH2，OH，C1-C20直链或支链烷氧基，卤素，氰基，或R+R’＝O；A，A’，A”和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，直链或支链C1-C20烷酰基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基；C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；且n，m和p独立地是0到3的整数；B，B’和B”独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20直链或支链链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基；C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；芳酰基，芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且q，r和s独立地是1到3的整数；R，R””和R”独立地是H，可以含有取代基的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素或氰基；X＝NH，O，S，S＝O或SO2。
10.根据权利要求9的组合物，其中C和A是氢。
11.根据权利要求1 0的组合物，其中q＝2且B是甲基。
12.根据权利要求9的组合物，其中A’是氢且r＝O。
13.根据权利要求9的组合物，其中A”是氢且s＝O。
14.根据权利要求9的组合物，其中R是氢且R’是-COOR3，其中R3是氢，阳离子，C1-C10烷基或C5-C10芳基。
15.根据权利要求9的组合物，其中X是氧；R””是氢；且R和R””独立地是-COOR3，其中R3是氢，阳离子，C1-C10烷基或C5-C10芳基。
16.根据权利要求9的组合物，其中所述化合物包括
17.一种用于降低患者血糖的方法，包括给予所述患者血糖降低有效量的在药学可接受的载体中含有式I化合物的组合物 其中立构中心*是R或S；虚线表示双键可存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；R和R’独立地是H或可被取代的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，或官能团，例如，COOR3，其中R3＝H，或C1-C20直链或支链烷基或C5-C20芳基；CONR1R2，其中R1和R2可以独立地或一起为H，直链或支链C1-C20烷基或C5-C20芳基，NH2，OH，C1-C20直链或支链烷氧基，卤素，氰基，或R+R’＝O；A，A’，A”和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，直链或支链C1-C20烷酰基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基；C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；且n，m和p独立地是0到3的整数；B，B’和B”独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20直链或支链链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基；C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；芳酰基，芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且q，r和s独立地是1到3的整数；R，R””和R”独立地是H，可以含有取代基的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素或氰基；X＝NH，O，S，S＝O或SO2。
18.根据权利要求17的方法，其中C和A是氢。
19.根据权利要求18的方法，其中q＝2且B是甲基。
20.根据权利要求17的方法，其中A’是氢且r＝O。
21.根据权利要求17的方法，其中A”是氢且s＝O。
22.根据权利要求17的方法，其中R是氢且R’是-COOR3，其中R3是氢，阳离子，C1-C10烷基或C5-C10芳基。
23.根据权利要求17的方法，其中在式I中，X是氧；R””是氢；且R和R””独立地是-COOR3，其中R3是氢，阳离子，C1-C10烷基或C5-C10芳基。
24.根据权利要求17的方法，其中所述化合物包括
25.一种式II的化合物 其中立构中心*是R或S；虚线表示双键可存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；A，A’和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；且t，u和w独立地是0到3的整数；B和B’独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20烷酰基，C1-C20烯酰基，C1-C20链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基，C6-C20芳酰基，C6-C20芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且x和y独立地是0到3的整数；R’，R”和R独立地是H或可以含有取代基的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素或氰基，X＝NH，O，S，S＝O或SO2。
26.一种在药学可接受的载体中含有血糖降低有效量的式II化合物的药物组合物 其中立构中心*是R或S；虚线表示双键可存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；A，A’和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；且t，u和w独立地是0到3的整数；B和B’独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20烷酰基，C1-C20烯酰基，C1-C20链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基，C6-C20芳酰基，C6-C20芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且x和y独立地是0到3的整数；R’，R”和R独立地是H或可以含有取代基的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素或氰基，X＝NH，O，S，S＝O或SO2。
27.一种用于降低患者血糖的方法，包括给予所述患者血糖降低有效量的式II的组合物 其中立构中心*是R或S；虚线表示双键可存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；A，A’和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；且t，u和w独立地是0到3的整数；B和B’独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20烷酰基，C1-C20烯酰基，C1-C20链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基，C6-C20芳酰基，C6-C20芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且x和y独立地是0到3的整数；R’，R”和R独立地是H或可以含有取代基的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素或氰基，X＝NH，O，S，S＝O或SO2。
28.一种式III的化合物 其中立构中心(由*指定)可以是R-或S-，虚线表示双键可以存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；A和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；硫羟，SOR或SOR2；且f和g独立地是0到3的整数；B独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20直链或支链烯酰基，C1-C20直链或支链链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基，C5-C20芳酰基，C6-C20芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且e是1到3的整数；R’，R”和R独立地是H或可以含有取代基的C1-C20直链和支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素，氰基。
29.一种在药学可接受的载体中含有血糖降低有效量的式III化合物的药物组合物 其中立构中心(由*指定)可以是R-或S-，虚线表示双键可以存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；A和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；硫羟，SOR或SOR2；且f和g独立地是0到3的整数；B独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20直链或支链烯酰基，C1-C20直链或支链链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基，C5-C20芳酰基，C6-C20芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且e是1到3的整数；R’，R”和R独立地是H或可以含有取代基的C1-C20直链和支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素，氰基。
30.一种用于降低患者血糖的方法，包括给予所述患者血糖降低有效量的式III的组合物 其中立构中心(由*指定)可以是R-或S-，虚线表示双键可以存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；A和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；硫羟，SOR或SOR2；且f和g独立地是0到3的整数；B独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20直链或支链烯酰基，C1-C20直链或支链链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基，C5-C20芳酰基，C6-C20芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且e是1到3的整数；R’，R”和R独立地是H或可以含有取代基的C1-C20直链和支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素，氰基。
31.一种在药学可接受的载体中含有血清甘油三酯降低有效量的式I化合物的药物组合物 其中立构中心*是R或S；虚线表示双键可存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；R和R’独立地是H或可被取代的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，或官能团，例如，COOR3，其中R3＝H或C1-C20直链或支链烷基或C5-C20芳基；CONR1R2，其中R1和R2可以独立地或一起为H，直链或支链C1-C20烷基或C5-C20芳基，NH2，OH，C1-C20直链或支链烷氧基，卤素，氰基，或R+R’＝O；A，A’A”和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，直链或支链C1-C20烷酰基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基；C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；且n，m和p独立地是0到3的整数；B，B’和B”独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20直链或支链链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基；C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；芳酰基，芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且q，r和s独立地是1到3的整数；R，R””和R”独立地是H，可以含有取代基的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素或氰基；X＝NH，O，S，S＝O或SO2。
32.根据权利要求31的组合物，其中C和A是氢。
33.根据权利要求32的组合物，其中q＝2且B是甲基。
34.根据权利要求31的组合物，其中A’是氢且r＝O。
35.根据权利要求31的组合物，其中A”是氢且s＝O。
36.根据权利要求31的组合物，其中R是氢且R’是-COOR3，其中R3是氢，阳离子，C1-C10烷基或C5-C10芳基。
37.根据权利要求31的组合物，其中X是氧；R””是氢；且 R和R””独立地是-COOR3，其中R3是氢，阳离子，C1-C10烷基或C5-C10芳基。
38.根据权利要求31的组合物，其中所述化合物包括
39.一种用于降低患者血清甘油三酯的方法，包括给予所述患者血清甘油三酯降低有效量的在药学可接受的载体中含有式I化合物的组合物 其中立构中心*是R或S；虚线表示双键可存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；R和R’独立地是H或可被取代的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，或官能团，例如，COOR3，其中R3＝H或C1-C20直链或支链烷基或C5-C20芳基；CONR1R2，其中R1和R2可以独立地或一起为H，直链或支链C1-C20烷基或C5-C20芳基，NH2，OH，C1-C20直链或支链烷氧基，卤素，氰基，或R+R’＝O；A，A’，A”和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，直链或支链C1-C20烷酰基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基；C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；且n，m和p独立地是0到3的整数；B，B’和B”独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20直链或支链链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基；C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；芳酰基，芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且q，r和s独立地是1到3的整数；R，R””和R”独立地是H，可以含有取代基的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素或氰基；X＝NH，O，S，S＝O或SO2。
40.根据权利要求39的方法，其中C和A是氢。
41.根据权利要求40的方法，其中q＝2且B是甲基。
42.根据权利要求39的方法，其中A’是氢且r＝O。
43.根据权利要求39的方法，其中A”是氢且s＝O。
44.根据权利要求39的方法，其中R是氢且 R’是-COOR3，其中R3是氢，阳离子，C1-C10烷基或C5-C10芳基。
45.根据权利要求39的方法，其中在式I中X是氧；R””是氢；且R和R””独立地是-COOR3，其中R3是氢，阳离子，C1-C10烷基或C5-C10芳基。
46.根据权利要求39的方法，其中所述化合物包括
47.一种在药学可接受的载体中含有血清甘油三酯降低有效量的式II化合物的药物组合物 其中立构中心*是R或S；虚线表示双键可存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；A，A’和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；且t，u和w独立地是0到3的整数；B和B’独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20烷酰基，C1-C20烯酰基，C1-C20链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基，C6-C20芳酰基，C6-C20芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且x和y独立地是0到3的整数；R’，R”和R独立地是H或可以含有取代基的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素或氰基，X＝NH，O，S，S＝O或SO2。
48.一种用于降低患者血清甘油三酯的方法，包括给予所述患者血清甘油三酯降低有效量的式II的组合物 其中立构中心*是R或S；虚线表示双键可存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；A，A’和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；且t，u和w独立地是0到3的整数；B和B’独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20烷酰基，C1-C20烯酰基，C1-C20链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基，C6-C20芳酰基，C6-C20芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且x和y独立地是0到3的整数；R’，R”和R独立地是H或可以含有取代基的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素或氰基，X＝NH，O，S，S＝O或SO2。
49.一种在药学可接受的载体中含有血清甘油三酯降低有效量的式III化合物的药物组合物 其中立构中心(由*指定)可以是R-或S-，虚线表示双键可以存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；A和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；硫羟，SOR或SOR2；且f和g独立地是0到3的整数；B独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20直链或支链烯酰基，C1-C20直链或支链链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基，C5-C20芳酰基，C6-C20芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且e是1到3的整数；R’，R”和R独立地是H或可以含有取代基的C1-C20直链和支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素，氰基。
50.一种用于降低患者血清甘油三酯的方法，包括给予所述患者血清甘油三酯降低有效量的式III的组合物 其中立构中心(由*指定)可以是R-或S-，虚线表示双键可以存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；A和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；硫羟，SOR或SOR2；且f和g独立地是0到3的整数；B独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20直链或支链烯酰基，C1-C20直链或支链链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基，C5-C20芳酰基，C6-C20芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且e是1到3的整数；R’，R”和R独立地是H或可以含有取代基的C1-C20直链和支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素，氰基。
51.一种在药学可接受的载体中含有血压降低有效量的式I化合物的药物组合物 其中立构中心*是R或S；虚线表示双键可存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；R和R’独立地是H或可被取代的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，或官能团，例如，COOR3，其中R3＝H或C1-C20直链或支链烷基或C5-C20芳基；CONR1R2，其中R1和R2可以独立地或一起为H，直链或支链C1-C20烷基或C5-C20芳基，NH2，OH，C1-C20直链或支链烷氧基，卤素，氰基，或R+R’＝O；A，A’，A”和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，直链或支链C1-C20烷酰基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基；C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；且n，m和p独立地是0到3的整数；B，B’和B”独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20直链或支链链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基；C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；芳酰基，芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且q，r和s独立地是1到3的整数；R，R””和R”独立地是H，可以含有取代基的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素或氰基；X＝NH，O，S，S＝O或SO2。
52.根据权利要求51的组合物，其中C和A是氢。
53.根据权利要求52的组合物，其中q＝2且B是甲基。
54.根据权利要求51的组合物，其中A’是氢且r＝O。
55.根据权利要求51的组合物，其中A”是氢且s＝O。
56.根据权利要求51的组合物，其中R是氢且R’是-COOR3，其中R3是氢，阳离子，C1-C10烷基或C5-C10芳基。
57.根据权利要求51的组合物，其中X是氧；R””是氢；且R和R””独立地是-COOR3，其中R3是氢，阳离子，C1-C10烷基或C5-C10芳基。
58.根据权利要求51的组合物，其中所述化合物包括
59.一种用于降低患者血压的方法，包括给予所述患者血压降低有效量的在药学可接受的载体中含有式I化合物的组合物 其中立构中心*是R或S；虚线表示双键可存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；R和R’独立地是H或可被取代的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，或官能团，例如，COOR3，其中R3＝H或C1-C20直链或支链烷基或C5-C20芳基；CONR1R2，其中R1和R2可以独立地或一起为H，直链或支链C1-C20烷基或C5-C20芳基，NH2，OH，C1-C20直链或支链烷氧基，卤素，氰基或R+R’＝O；A，A’，A”和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，直链或支链C1-C20烷酰基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基；C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；且n，m和p独立地是0到3的整数；B，B’和B”独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20直链或支链链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基；C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；芳酰基，芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且q，r和s独立地是1到3的整数；R，R””和R”独立地是H，可以含有取代基的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素或氰基；X＝NH，O，S，S＝O或SO2。
60.根据权利要求59的方法，其中C和A是氢。
61.根据权利要求60的方法，其中q＝2且B是甲基。
62.根据权利要求59的方法，其中A’是氢且r＝O。
63.根据权利要求59的方法，其中A”是氢且s＝O。
64.根据权利要求59的方法，其中R是氢且R’是-COOR3，其中R3是氢，阳离子，C1-C10烷基或C5-C10芳基。
65.根据权利要求59的方法，其中在式I中X是氧；R””是氢；且R和R””独立地是-COOR3，其中R3是氢，阳离子，C1-C10烷基或C5-C10芳基。
66.根据权利要求59的方法，其中所述化合物包括
67.一种在药学可接受的载体中含有血压降低有效量的式II化合物的药物组合物 其中立构中心*是R或S；虚线表示双键可存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；A，A’和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；且t，u和w独立地是0到3的整数；B和B’独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20烷酰基，C1-C20烯酰基，C1-C20链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基，C6-C20芳酰基，C6-C20芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且x和y独立地是0到3的整数；R’，R”和R独立地是H或可以含有取代基的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素或氰基，X＝NH，O，S，S＝O或SO2。
68.一种用于降低患者血压的方法，包括给予所述患者血压降低有效量的式II的组合物 其中立构中心*是R或S；虚线表示双键可存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；A，A’和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；且t，u和w独立地是0到3的整数；B和B’独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20烷酰基，C1-C20烯酰基，C1-C20链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基，C6-C20芳酰基，C6-C20芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且x和y独立地是0到3的整数；R’，R”和R独立地是H或可以含有取代基的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素或氰基，X＝NH，O，S，S＝O或SO2。
69.一种在药学可接受的载体中含有血压降低有效量的式III化合物的药物组合物 其中立构中心(由*指定)可以是R-或S-，虚线表示双键可以存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；A和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；硫羟，SOR或SOR2；且f和g独立地是0到3的整数；B独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20直链或支链烯酰基，C1-C20直链或支链链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基，C5-C20芳酰基，C6-C20芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且e是1到3的整数；R’，R”和R独立地是H或可以含有取代基的C1-C20直链和支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素，氰基。
70.一种用于降低患者血压的方法，包括给予所述患者血压降低有效量的式III的组合物 其中立构中心(由*指定)可以是R-或S-，虚线表示双键可以存在或不存在，且双键的几何结构可以是E或Z；A和C独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基，C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基；羧基，氰基，卤素，羟基；硫羟，SOR或SOR2；且f和g独立地是0到3的整数；B独立地是H，C1-C20酰氨基，C1-C20酰氧基；C1-C20直链或支链烷酰基，C1-C20直链或支链烯酰基，C1-C20直链或支链链烯基，C1-C20烷氧羰基，C1-C20直链或支链烷氧基，C1-C20直链或支链烷基氨基，C1-C20烷基羧基氨基，C1-C20烷酯基，C5-C20芳酰基，C6-C20芳烷酰基，羧基，氰基，卤素，羟基；且e是1到3的整数；R’，R”和R独立地是H或可以含有取代基的C1-C20直链和支链烷基或链烯基，COOH，C1-C20烷氧羰基，NH2，CONH2，C1-C20酰氨基，C1-C20烷氧羰基，OH，C1-C20烷氧基，卤素，氰基。
全文摘要
提供了可以降低血糖浓度，降低血清甘油三酯浓度，降低收缩压和提高脂肪组织的葡萄糖吸收，但不影响脂肪组织的PPAR－γ表达的化合物。
文档编号C07C69/00GK1413184SQ00817148
公开日2003年4月23日 申请日期2000年11月8日 优先权日1999年11月8日
发明者P·尼奥杰, B·纳格, F·J·拉克纳, S·梅迪切拉, D·戴伊 申请人:卡里克斯治疗公司