专利名称：抗糖尿病二环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物或者其药学上可接受的盐，包括其单一的非对映异构体和对映异构体以及其非对映异构体和/或对映异构体的混合物
其中A独立地选自-CH-和-N-； B选自-S-、-O-、-NH-、-C(＝O)-和-CH2-； D选自-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-O-和-NH-； W和Z独立地选自-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-，并且W和Z中的一个任选地可以选自-O-、-C(＝O)-、-NR6-、-S-、-SO-和-SO2-； Y选自＝CH-和＝N-； 杂环是具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元饱和或者部分饱和的单环杂环； 杂芳基是具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳环； R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-N(R6)(R6)、-N(R6)C(＝O)C1-C6烷基、-N(R6)S(O)2C1-C6烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)N(R6)(R6)、-C(＝O)苯基、-C(＝O)萘基、-C(＝O)杂环、杂环、杂芳基、C3-C7-环烷基、苯基和萘基； 其中-C1-C6烷基和-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-N(R6)C(＝O)C1-C6烷基、-N(R6)S(O)2C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基和-C(＝O)C1-C6烷基的烷基任选地被1-5个卤素取代并且还任选地被1-2个独立地选自-OH、-OC1-C3烷基的基团取代，所述-OC1-C3烷基任选地被1-5个卤素、-CF3、-S(O)2C1-C3烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)OC1-C6烷基、-NHS(O)2CH3、-N(R6)(R6)、杂环、杂芳基、C3-C7-环烷基、苯基和萘基取代； 其中-C(＝O)苯基、-C(＝O)萘基、-C(＝O)杂环、杂环、杂芳基、C3-C7-环烷基、苯基和萘基作为R1、R2、R3、R4或者作为R1、R2、R3和R4上的取代基，任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代卤素、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-OH、-C1-C3烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基和-C(＝O)C1-C3烷基取代基任选地被1-3个卤素取代；并且其中 备选地-对选自(R1-R2)、(R2-R1)、(R2-R3)、(R3-R2)、(R3-R4)和(R4-R3)的邻位取代基可以连接在一起，从而形成具有3-5个原子长度的二价桥接基团，其中所述二价桥接基团选自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-和-SCH2CH2-，其中所述桥接基团任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；并且其中 备选地所述的那一对邻位取代基R1-R2可以通过4-碳链-CH＝CH-CH＝CH-进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合的苯基环，或者通过4-原子链-CH＝CH-CH＝N-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH2CH2CH2C(＝O)或者-C(＝O)CH2CH2CH2-进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合的吡啶基环或者稠合的环己酮环，其中所述稠合的苯基环、所述稠合的吡啶基环和所述稠合的环己酮环任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；并且其中 备选地所述的那一对邻位取代基R1-R2可以通过3-原子链-CH＝CHO-、-OCH＝CH-、-CH＝CH-S-、-SCH＝CH-、-CH＝CHN(R6)-、-N(R6)CH＝CH-、-CH2CH2C(＝O)-和-C(＝O)CH2CH2-进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合至苯基环上的五元环，其中所述稠合的五元环任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；并且 R6选自H和-C1-C6烷基。
在上述定义和下文定义中，除非另有说明，烷基可以是直链或者支链烷基。
在紧密相关的实施方案中，R1、R2、R3和R4如上所定义，除了当R1、R2、R3或者R4为C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-N(R6)C(＝O)C1-C6烷基、-N(R6)S(O)2C1-C6烷基、-C(＝O)OC1-C6烷基或者-C(＝O)C1-C6烷基时，那么C1-C6烷基任选地被1-5个卤素取代，并且任选地被1-2个独立地选自-OH、-OC1-C3烷基、-CF3、-OCF3、-S(O)2C1-C3烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-NHC(＝O)CH3、-NHS(O)2CH3、杂环、杂芳基、C3-C7-环烷基、苯基和萘基的基团取代之外，其中杂环、杂芳基、C3-C7-环烷基、苯基和萘基上的取代基如上所定义；并且所有其它取代基和基团如上所定义。
在另一紧密相关的实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-N(R6)(R6)、-N(R6)C(＝O)C1-C6烷基、-N(R6)S(O)2C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)N(R6)(R6)、-C(＝O)苯基、-C(＝O)萘基、-C(＝O)杂环、杂环、杂芳基、C3-C7-环烷基、苯基和萘基； 其中-C1-C6烷基和-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-N(R6)C(＝O)C1-C6烷基、-N(R6)S(O)2C1-C6烷基和-C(＝O)C1-C6烷基的烷基任选地被1-5个卤素取代，并且还任选地被1-2个独立地选自以下的基团取代-OH、-OC1-C3烷基、-CF3、-OCF3、-S(O)2C1-C3烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、杂环、杂芳基、C3-C7-环烷基、苯基和萘基； 其中-C(＝O)苯基、-C(＝O)萘基、-C(＝O)杂环、杂环、杂芳基、C3-C7-环烷基、苯基和萘基作为R1、R2、R3、R4或者作为R1、R2、R3和R4上的取代基，任选地被1-4个独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-OH、-C1-C3烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中所述-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基和-C(＝O)C1-C3烷基取代基任选地被1-3个卤素取代。
上述实施方案中的所有其它取代基如先前所述，包括R1、R2、R3和R4的其它定义，其中彼此邻位的R1、R2、R3和R4基团可以通过桥接基团连接，从而形成另外的稠环。在上述说明书中，画出连接一对彼此邻位的基团R1、R2、R3和R4的桥接基团可以以左-至-右或者右-至-左的方式连接在环上。
发明详述 本发明具有多种在以下概述的实施方案。本发明所示的化合物，还包括化合物的单一非对映异构体、对映异构体和差向异构体及其非对映异构体和/或对映异构体的混合物。本发明还包括所述化合物的药学上可接受的盐，以及包括所述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。所述化合物特别可以用于治疗胰岛素抵抗、2型糖尿病和与2型糖尿病和胰岛素抵抗相关的血脂异常症。
式I化合物的亚组包括化合物，包括其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4独立地选自(1)H；(2)卤素；(3)-NO2；(4)-CN；(5)-C1-6烷基，其任选地被1-5个卤素取代并且任选地还被1-2个独立地选自-OH、-CF3、-C(＝O)C1-C3烷基和任选地被1-3个卤素取代的-OC1-C3烷基的取代基取代；(6)-OC1-6烷基，其任选地被1-5个卤素取代，并且还任选地被1-2个独立地选自-CF3和-C(＝O)C1-C3烷基的基团取代；(7)-C(＝O)C1-C3烷基，其任选地被1-5个卤素取代，并且还任选地被1-2个独立地选自-CF3的基团取代；和(8)C3-C7环烷基、苯基或者杂环，它们各自任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-OC1-3烷基、CF3和-C(＝O)C1-C3烷基的取代基取代。
在式I化合物或者其药学上可接受的盐的亚组中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、环丙基、-CN、-OCH3、-OCF3、-NO2、CH(CH3)2、n-C3H7、n-C5H11、-C2F5、-CHFCH3、-CHFCF3、-CF2CH3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2苯基、-C(＝O)OCH3、-S(O)2CH3、-C(＝O)NH2、-CH2OC(＝O)CH3、-NH2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)OC(CH3)3、-CH2(1-吡咯烷基)和-C(＝O)(3，3-二氟-1-氮杂环丁烷基)。
在式I化合物或者其药学上可接受的盐的亚组中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH(OH)CH3、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、环丙基、-CN、-OCH3、-OCF3和-NO2。在式I化合物或者其药学上可接受的盐的其它亚组中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、环丙基、-CN、-OCH3、-OCF3和-NO2。
式I化合物的亚组包括以下化合物及其药学上可接受的盐，其中R1和R2通过4-碳链-CH＝CH-CH＝CH-进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合的苯基，其中所述稠合的苯基任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代。
式I化合物的亚组包括以下化合物，其中R1和R2通过选自-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C(＝O)和-C(＝O)CH2CH2的-3-或者4-碳链进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合的苯基、环戊基或者环己酮环，其中所述稠合的苯基、环戊基和环戊酮环任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代。
在另一实施方案中，式I化合物或者其药学上可接受的盐具有为-CH2-的Z基团和为-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-、-O-或者-S-的基团W。
在另一实施方案中，式I化合物或者其药学上可接受的盐具有基团A，为-CH-或者-N-；基团B，为-S-、-O-、-NH-或者-CH2-；和基团D，为-C(＝O)-。
另外的实施方案包括式I化合物及其药学上可接受的盐，其中R1和R2通过选自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-和-SCH2CH2-的二价桥接基团进行连接，形成在苯基环的R1和R2位置处稠合至苯基环的5-或者6-元环。
在式I化合物或者其药学上可接受的盐的优选实施方案中， R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、环丙基、-CN、-OCH3、-OCF3和-NO2，其中R1和R2备选地可以通过4-碳链-CH＝CH-CH＝CH-进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合的苯基； Y选自＝CH-和＝N-； W选自-O-、-S-和CH2； Z选自-CH2-和-CH2CH2-； A为-CH-或者-N-； B选自-S-、-O-和-CH2-；并且 D为-C(＝O)。
本发明另外的实施方案包括式Ia化合物及其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH(OH)CH3、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、环丙基、-CN、-OCH3、-OCF3和-NO2； 或者R1和R2通过4-碳链-CH＝CH-CH＝CH-进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合的苯基； Y选自＝CH-和＝N-； W选自-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-、-O-和-S-； A为-CH-或者-N-；和 B选自-S-、-O-、-NH-和-CH2-。
优选的实施方案包括式Ia化合物及其药学上可接受的盐，其中 R1为H、F、Br、Cl、CH3、CF3或者-CH2CH3； R2为H、CH3、CF3、-CH2CH3或者-OCF3； 或者R1和R2通过4-碳链-CH＝CH-CH＝CH-进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合的苯基； R3为H、Cl、CH3、CF3、-CN或者-NO2； R4为H或者-CH3； Y为＝CH-或者＝N-； W为-CH2-、-CH2CH2-或者-S-； A为-CH-或者-N-；和 B为-S-、-O-或者-CH2-。
其它优选的实施方案具有式Ib，包括其药学上可接受的盐
在这些化合物中，R1、R2、R3、R4、Y、W、Z、A和B如先前实施方案中所定义。应当指出，式Ib为立体异构体。具有式Ib的立体化学的化合物通常比化合物的差向异构体更为活性。在其中A＝CH的情形中，得到非对映异构体混合物。活性较差的差向异构体具有一些治疗学活性，并且具有较差活性的差向异构体和其它立体异构体可以用作研究受体空间需要和受体作用机制的研究工具。
在更优选的实施方案中，式Ib化合物或者其药学上可接受的盐具有以下定义 R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH(OH)CH3、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、环丙基、-CN、-OCH3、-OCF3和-NO2； Y选自＝CH-和＝N-； W选自-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-、-O-和-S-； Z为-CH2-； A为-CH-或者-N-；并且 B选自-S-、-O-、-NH-和-CH2-。
其它优选的亚组包括式Ic化合物或者其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、环丙基、-CN、-OCH3、-OCF3和-NO2； 其中R1和R2备选地可以通过4-碳链-CH＝CH-CH＝CH-进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合的苯基，其中所述稠合的苯基任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代； Y选自＝CH-和＝N-； W选自-O-和-S-； A为-CH-或者-N-；并且 B选自-S-、-O-、-NH-和-CH2-。
其它优选的亚组具有式Id，包括其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、环丙基、-CN、-OCH3、-OCF3和-NO2，其中R1和R2备选地可以通过4-碳链-CH＝CH-CH＝CH-进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合苯基；并且 B选自-S-和-O-； 其它优选的化合物组，包括其药学上可接受的盐，具有以下结构，对于取代基团，使用其先前定义。它们都具有与以上关于式Ib的中间环所述的相同的立体化学 (1)
其中R1、R2、R3、R4、A、B、Y和W各自如先前所定义，它们的定义各自独立于其它基团，包括其药学上可接受的盐。
(2)
其中R1、R2、R3、R4和W各自如先前所定义，它们的定义各自独立于其它基团，包括其药学上可接受的盐。
(3)
其中R1、R2、R3、R4和W各自如先前所定义，它们的定义各自独立于其它基团，包括其药学上可接受的盐。
(4)
其中R1、R2、R3、R4、Y和W各自如先前所定义，它们的定义各自独立于其它基团，包括其药学上可接受的盐。
(5)
其中R1、R2、R3、R4、A、B、Y和W各自如先前所定义，它们的定义各自独立于其它基团，包括其药学上可接受的盐。在图Ie和Ij的优选实施方案中，A为-CH-；和B为-S-或者-O-。
在其中相邻的R1、R2、R3和R4基团对任选地通过桥接基团进行连接，从而形成5元或者6元环的实施方案中，所述桥接基团任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代。
虽然优选如上所述的具体立体化学，但是所有其它立体异构体，包括它们的非对映异构体、对映异构体、差向异构体及其混合物也可以用于治疗GPR40介导的疾病。无活性或者活性较差的非对映异构体和对映异构体可以用于与受体和活化机制相关的科学研究中。
具体化合物的结构和用于制备化合物的合成方法公开于实施例中。一些实施例以及分析信息公开于说明书的表格中。关于表格中化合物如何制备的信息存在于说明书中。当立体化学中心没有被定义(如图I中A，其中A为-CH-)时，该化合物为在该中心处立体异构体的混合物。对于所述化合物，其单一立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体和它们的混合物同样是本发明的化合物。本发明的化合物还包括其药学上可接受的盐。
可以将本发明的化合物用于药物组合物中，所述组合物包括(a)所述化合物或者其药学上可接受的盐，和(b)药学上可接受的载体。可以将本发明的化合物用于包含一种或者多种其它活性药物成分的药物组合物中。还可以将本发明的化合物用于其中式I化合物或者其药学上可接受的盐为唯一活性成分的药物组合物中。
式I化合物或者其药学上可接受的盐可以用于制造治疗人类或者其它哺乳动物患者2型糖尿病的药物。
治疗2型糖尿病的方法包括，将治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐或者含有所述化合物的药物组合物给药至需要治疗的患者。式I化合物的其它医药用途被描述于下文中。
定义 “Ac”为乙酰基，是CH3C(＝O)。
“烷基”是指可以为直链或者支链的或者其组合的饱和碳链，除非对碳链另有定义。其它具有前缀“烷”的基团，比如烷氧基和烷酰基，也可以为直链或者支链或者其组合，除非对碳链另有定义。烷基实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基等等。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，并且其可以为直链或者支链的或者其组合。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，并且其可以为直链或者支链的或者其组合。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、3-甲基-1-戊炔基和2-庚炔基等等。
“环烷基”是指具有指定碳原子数目的饱和碳环。该术语还可以用于描述稠合至芳基的碳环。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环己基和环庚基等等。环烯基环在环中含有双键。
“芳基”通常用于指碳环芳香结构。最一般的芳基是苯基和萘基。通常最优选芳基为苯基。
“杂环”是指含有至少一个选自N、S和O的杂原子的完全或者部分饱和的环或者环系统，其中杂原子数目和环大小如本文中所定义。杂环的实例包括四氢呋喃、哌嗪、哌啶和吗啉。
“杂芳基”是指含有至少一个选自N、O和S(包括SO和SO2)的环杂原子的芳香环或者两个稠合的芳香环，如本文中更具体定义。杂芳基的实例包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物和二氧化物)、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基和二苯并呋喃基等等。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“Me”表示甲基。
在本文中使用的短语“药学上可接受的”是指利用完善医疗判断并且遵循所有应用的政府规章、对于进行给药的人类或者动物安全和适用的那些化合物、物质、组合物、盐和/或剂型。
术语“组合物”，如在药物组合物中使用的，意图包括含有活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及任何有任意两种或者更多种成分组合、配合或者聚集直接或者间接得到的产品，或者任何有一种或者多种成分分解、或者有一种或者多种成分其它类型反应或者相互作用得到的产品。据此，本发明的药物组合物包括任何通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体而制备的组合物。
取代基“四唑”是指2H-四唑-5-基取代基团及其互变异构体。
旋光异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体 式I化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且由此可以以外消旋体、外消旋体混合物、单一对映异构体、单一非对映异构体和非对映异构体和/或对映异构体混合物的形式存在。本发明意图包括式I化合物的所有上述异构形式。明确而言，本发明化合物具有至少一个不对称中心，该不对称中心位于稠合至苯基环的环上，在连接杂环的点上。在杂环中还可以存在第二不对称中心。取决于分子上多种取代基的本性，可以存在其它不对称中心。各个所述不对称中心将独立地形成两种光学异构体，意图将所有为混合物或者纯或部分纯化合物形式的可能光学异构体和非对映异构体包括在本发明范围内(即，为纯化合物或者混合物的所有可能的不对称中心的组合)。
一些在此所述的化合物可以含有烯族双键，并且除非另有明确说明，意指包括其E和Z几何异构体。
在此所述的一些化合物可以存在不同的氢连接点，称为互变异构体。一种实例是酮和它的烯醇形式，通称为酮-烯醇互变异构体。单一互变异构体及其混合物都包括在式I化合物中。
可以通过本领域熟知的方法将具有一个或者多个不对称中心的式I化合物分离为非对映异构体和对映异构体等等。
另外地，对映异构体和其它具有手性中心的化合物可以通过使用光学纯原料和/或已知构型的试剂进行立体选择合成而得到合成。
盐 术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或者酸(包括无机或者有机碱和无机或者有机酸)制备得到的盐。由无机碱衍生得到的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可以存在多于一种晶体结构，并且还可以为水合物的形式。由药学上可接受的有机无毒碱衍生得到的盐包括伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐、取代胺盐(包括天然存在的取代胺盐)、环胺盐和阳离子离子交换树脂盐，比如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等等的盐。
当本发明的化合物为碱性时，或者当它在其结构中具有碱性取代基时，盐可以由药学上可接受的无毒酸进行制备，所述酸包括无机酸和有机酸。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸等等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。应当理解，如本文中所应用，对式I化合物的涉及还意指包括药学上可接受的盐。
代谢物-前药 其中代谢物自身落入权利要求的本发明范围内的治疗活性代谢物同样为本发明化合物。前药，当给药至患者或者将其给药至患者之后转化为权利要求的化合物的化合物，同样是本发明化合物。这些应用的权利要求的化学结构有时自身可以是前药。
实用性 本发明化合物是GPR40受体的有效激动剂。本发明化合物及其药学上可接受的盐可以有效地治疗通过GPR40配体和激动剂调节的疾病。这些疾病如下所述。
通过将治疗有效量的本发明化合物或者其药学上可接受的盐给药至需要进行治疗的患者，可以治疗一种或者多种以下疾病。同时，本发明化合物可以用于制造治疗一种或者多种所述疾病的药物 (1)非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)； (2)高血糖症； (3)新陈代谢综合症； (4)肥胖病； (5)高胆固醇血症； (6)高甘油三酯血症(升高的富含甘油三酸酯的脂蛋白水平)； (7)混合的或者糖尿病性血脂异常症； (8)低HDL胆固醇； (9)高LDL胆固醇； (10)高脂蛋白B血症；和 (11)动脉粥样硬化症。
本发明化合物的优选用途是通过将治疗有效量的化合物给药至需要治疗的患者而治疗一种或者多种以下疾病。本发明化合物可以用于制造治疗一种或者多种所述疾病的药物 (1)2型糖尿病，并且明确而言高血糖症； (2)新陈代谢综合症； (3)肥胖病；和 (4)高胆固醇血症。
预期本发明化合物可以有效地降低糖尿病性患者和具有削弱的葡萄糖耐量和/或处于预糖尿病性条件的非糖尿病性患者的葡萄糖和脂肪。
本发明化合物可以缓解通常存在于糖尿病性或者预糖尿病性患者中的高胰岛素血症，通过调节通常存在于这些患者中的血清葡萄糖水平的涨落。所述化合物还可以有效地治疗或者降低胰岛素抵抗。所述化合物可以有效治疗或者预防妊娠期糖尿病。在此所述的化合物、组合物和药物还可以有效地降低与新陈代谢综合症相关的不利后遗症的危险，降低发展动脉粥样硬化症的危险，延迟动脉粥样硬化症发作和/或降低动脉粥样硬化症后遗症的危险。动脉粥样硬化症的后遗症包括心绞痛、跛行、心脏病发作、中风等等。通过保持对高血糖症的控制，所述化合物还可以有效延迟或者预防血管再狭窄和糖尿病性视网膜病。
本发明化合物还可以用于改良或者恢复β-细胞功能，从而使得它们可以用于治疗1型糖尿病或者延迟或预防需要胰岛素疗法的2型糖尿病患者。本发明的化合物通常可以有效治疗一种或者多种以下疾病(1)2型糖尿病(亦称非胰岛素依赖型糖尿病，或者NIDDM)，(2)高血糖症，(3)削弱的葡萄糖耐量，(4)胰岛素抵抗，(5)肥胖病，(6)脂质疾病，(7)血脂异常症，(8)血脂质过多，(9)高甘油三酯血症，(10)高胆固醇血症，(11)低HDL水平，(12)高LDL水平，(13)动脉粥样硬化症及其后遗症，(14)血管再狭窄，(15)腹部肥胖病，(16)视网膜病，(17)新陈代谢综合症，(18)高血压，和(19)胰岛素抵抗。
本发明的一个方面提供了治疗和控制混合或者糖尿病性血脂异常症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化症、低HDL水平、高LDL水平、血脂质过多和/或高甘油三酯血症的方法，包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物。所述化合物可以单独使用或者可以有利地与胆固醇生物合成抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂，比如洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、雷伐它汀、伊伐他汀或者ZD-4522一起给药。所述化合物还可以有利地与其它脂质降低药物，比如胆固醇吸收抑制剂(例如植物固醇酯、植物甾醇苷(比如替奎安)和氮杂环丁酮(比如依泽替米贝))、ACAT抑制剂(比如阿伐麦布)、CETP抑制剂(例如托彻普)、烟酸和烟酸受体激动剂、胆汁酸多价螯合剂、微粒体甘油三酸酯运送抑制剂和胆汁酸再摄取抑制剂协同使用。这些组合治疗可以有效地治疗或者控制一种或者多种选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化症、血脂质过多、高甘油三酯血症、血脂异常症、高LDL和低HDL的相关状况。
给药和剂量范围 为了向哺乳动物，特别是人类提供有效量的本发明化合物，可以使用任何适宜的给药途径。例如，可以使用口服、直肠、局部、胃肠外、眼部、肺部、鼻等等给药途径。剂型包括片剂、药片、分散剂、混悬剂、溶液、胶囊、乳膏剂、膏剂和气雾剂等等。优选口服给药式I化合物。
所使用的活性成分的有效剂量可以取决于所使用的具体化合物、给药模式、进行治疗的状况和进行治疗的状况的严重程度而变化。所述剂量可以由本领域熟练技术人员容易地确定。当治疗或者控制糖尿病和/或高血糖症或者高甘油三酯血症或者其它需要式I化合物的疾病时，当本发明化合物以约0.1毫克～约100毫克/千克动物体重的每日剂量进行给药时，优选以单一剂量或者将每天剂量分为2～6次给药，或者以缓释形式给药时，通常可以获得令人满意的结果。对于大多数哺乳动物，总每日剂量为约1.0毫克～约1000毫克。对于70kg成年人的情形，所述总日剂量将通常为约1毫克～约500毫克。对于特别有效的化合物，成年人剂量可以降低至0.1mg。可以在此范围内或者甚至在此范围之外对给药方案进行调节，以提供最佳的治疗学响应。
通常利用片剂或者胶囊来进行口服给药。片剂和胶囊中的剂量的实例为0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg和500mg。其它口服形式也可以具有相同或者相似的剂量。
药物组合物 本发明的另一方面提供了包含式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明的药物组合物包含作为活性成分的式I化合物或者药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体和任选的其它治疗性成分。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或者酸(包括无机碱或者酸和有机碱或者酸)制备得到的盐。如果给药前药时，药物组合物还可以含有前药或者其药学上可接受的盐。
本发明组合物包括适用于口服、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼睛(眼用)、肺部(鼻或者口腔吸入)或者经鼻给药的组合物，不过在任何给定的情形中，最适宜的路线将取决于进行治疗的状况的性质和严重程度以及活性成分的性质。它们可以合意地存在于单元剂型中和通过药物领域任何熟知的方法进行制备。
在实际应用中，可以根据常规药物配混技术，将作为活性成分的式I化合物与药物载体混合成密切混合物。取决于给药的期望制剂形式(例如，口服、胃肠外给药(包括静脉内))，所述载体可以为多种形式。在制备口服剂量形式的组合物中，可以使用任何常用的药物介质，在口服液体制剂(比如，例如混悬剂、酏剂和液剂)的情形中，可以使用比如，例如水、二醇、油类、醇、增香剂、防腐剂、着色剂等等；或者在口服固体制剂(比如，例如为粉剂、硬胶囊和软胶囊以及片剂)的情形中，可以使用载体，比如淀粉、蔗糖、大结晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、结合剂和崩解剂等等，同时固体口服制剂优选液体制剂。
因为便于给药，片剂和胶囊表示最有利的口服剂量单位形式，在此情况下显然使用固体药物载体。如果期望，可以通过标准的含水或者非水工艺对片剂进行包衣。所述组合物和制剂应当含有至少0.1％的活性化合物。在这些组合物中，活性化合物的百分比当然可以变化，其合意地为单元剂型重量的约2％～约60％。在所述治疗有效组合物中活性化合物的量是使得有效剂量得到获得的量。活性化合物还可以作为例如液滴或者喷雾剂鼻内给药。
所述片剂、丸剂、胶囊等等还可以含有粘合剂，比如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或者凝胶；赋形剂，比如磷酸氢钙；崩解剂，比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂，比如硬脂酸镁；和甜味剂，比如蔗糖、乳糖或者糖精。当剂量单元形式为胶囊时，除了上述类型的物质之外，它还可以含有液体载体，比如脂肪油。
在一些情形中，取决于进行给药的化合物或者盐的溶解性，可以有利地在油(比如一种或者多种中链脂肪酸的甘油三酸酯)、亲油溶剂(比如甘油三乙酸酯)、亲水溶剂(例如，丙二醇)或者两种或者更多种上述物质的混合物中将化合物或者盐配制成液剂，其中还任选地含有一种或者多种离子或者非离子表面活性剂，比如十二烷基硫酸钠、聚山梨酸酯80、多聚羟乙基酸甘油三酸酯和一种或者多种中链脂肪酸的单和/或甘油二酯。含有表面活性剂(特别是两种或者更多种表面活性剂)的液剂通过与水接触将形成乳剂或者微乳剂。还可以将所述化合物配制在水溶性聚合物中，所述聚合物通过比如热熔性挤压和喷雾干燥的方法已经被分散为无定形相，所述聚合物包括HPMCAS、HPMCS和聚乙烯基吡咯烷酮。
多种其它物质可以作为包衣存在或者改变剂量单元的物理形式。例如，可以给片剂包衣右虫胶、蔗糖或者二者。除了活性成分之外，糖浆剂或者酏剂还可以含有蔗糖作为甜味剂，包含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，包含染料和调味剂例如樱桃色或者橙色香料。
还可以将式I化合物进行胃肠外给药。这些活性化合物的液体或者混悬剂可以在与表面活性剂(比如羟丙基纤维素)适当混合的水中进行制备。还可以在甘油、液体聚乙二醇及其油类混合物中制备分散体。在常规存储和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射应用的药物形式包括用于即时制备无菌可注射溶液或者分散体的无菌水溶液或者分散体和无菌粉末。在所有情形中，所述形式必须是无菌的并且必须是流动的达到存在易于注射的程度。在制造和存储条件下它必须是稳定的，而且必须可以防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。所述载体可以是含有，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适宜的混合物和植物油的溶剂或者分散介质。
联合疗法 式I化合物可以与其它也可以用于治疗或者缓解式I化合物用于治疗或者缓解的疾病或者状况的药物组合使用。所述其它药物可以以通常用于此的途径和剂量与式I化合物同时或者顺序给药。在患有2型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖病、新陈代谢综合症和伴随这些疾病的伴发病状的治疗中，通常给药多于一种药物。通常可以将本发明化合物给药至已经接受了一种或者多种用于该状况的其它药物的患者。
当式I化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，优选在单位剂型中含有所述其它药物和式I化合物的药物组合物。然而，所述联合疗法还可以包括在不同重叠日程中给药式I化合物和一种或者多种其它药物的疗法。
还可以预期，当与一种或者多种其它活性成分协同使用时，本发明化合物和其它活性成分可以以低于各自单独使用时的剂量的剂量使用。据此，本发明的药物组合物除了式I化合物之外，还含有一种或者多种其它活性成分。
可以协同式I化合物给药并且或者单独给药或者在相同药物组合物中给药的其它活性成分的实例包括但不限于(a)PPAR γ激动剂和部分激动剂，包括格列酮和非格列酮(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、balaglitazone、萘格列酮、T-131、LY-300512和LY-818)；(b)双胍，比如二甲双胍和苯乙双胍； (c)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂； (d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，比如西他列汀、saxagliptin和维格列汀； (e)胰岛素或者胰岛素模拟剂； (f)磺酰脲，比如甲苯磺丁脲、格列美脲、格列甲嗪和相关物质； (g)α-葡糖苷酶抑制剂(比如阿卡波糖)； (h)改良患者脂质分布的试剂，比如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、雷伐它汀、伊伐他汀、ZD-4522和其它抑制素)，(ii)胆汁酸多价螯合剂(胆苯烯胺、考来替泼和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟酸受体激动剂、烟醇、烟酸或者其盐，(iv)PPARa激动剂，比如fenofibric酸衍生物(二甲苯氧庚酸、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)胆固醇吸收抑制剂，例如，例如为依泽替米贝，(vi)脂肪酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，比如阿伐麦布，(vii)CETP抑制剂，比如托彻普，和(viii)酚抗氧化剂，比如丙丁酚； (i)PPAR α/γ二元激动剂，比如莫格他唑、tesaglitazar、法格列酮和JT-501； (j)PPAR δ激动剂，比如公开于WO97/28149中的激动剂； (k)抗肥胖病化合物，比如苯氟拉明、右芬氟拉明、phentiramine、subitramine、奥利司他、神经肽Y5抑制剂、Mc4r激动剂、类大麻醇受体1(CB-1)拮抗剂/反激动剂和β3肾上腺素能受体激动剂； (l)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂； (m)用于炎性状况的试剂，比如阿斯匹林、非甾族抗炎药物、肾上腺糖皮质激素、柳氮磺胺吡啶和环加氧酶2选择性抑制剂； (n)胰高血糖素受体拮抗剂； (o)GLP-1， (p)GP-1， (q)GLP-1类似物，比如促胰岛素外分泌素，例如艾塞那肽(Byetta)，和 (r)羟基甾醇脱氢酶-1(HSD-1)抑制剂。
上述组合物不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的组合物，而且包括与两种或者更多种其它活性化合物的组合物。其非限制性的实例包括式I化合物与两种或者更多种选自双胍、磺酰脲、HMG-CoA还原酶抑制剂、其它PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、DP-IV抑制剂和抗肥胖病化合物的组合物。
生物学测定 GPR40-表达细胞的形成 人类和鼠GPR40稳定细胞系形成于稳定表达NFAT BLA(β-内酰胺酶)的CHO细胞中。人类GPR40稳定细胞系形成于表达报道分子的稳定表达水母发光蛋白的HEK细胞中。利用脂质转染胺(LifeTechnologies)，按照制造商说明书，对表达质粒进行转染。按照药物选择，形成了稳定的细胞系。
FLIPR测定 进行FLIPR(荧光成像板读数器，Molecular Devices)测定，从而测量激动剂-诱发的稳定克隆的钙动员。对于FLIPR测定，在测定前一天，以1.4×104个细胞/20μl介质/孔将GPR40/CHO NFAT BLA细胞播种入黑壁透明底部384-孔板(Costar)中。在室温下，用20μl/孔含有8μMfluo-4，AM，0.08％普卢兰尼克酸的测定缓冲液(HBSS，0.1％BSA，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒，pH7.4)将细胞培养100分钟。利用FLIPR对荧光输出进行测量。将化合物溶于DMSO中并且用测定缓冲液将其稀释至期望的浓度。以13.3μl/孔将化合物溶液加入其中。
肌醇磷酸翻转测定 该测定在96-孔板上进行。对稳定表达人类GPR40的HEK细胞进行布板，以在72小时内汇合60-80％。72小时之后，对板进行抽吸，并且用无肌醇的DMEM(ICN)对细胞进行洗涤。将洗涤介质替换为150uL 3H-肌醇标记的介质(含有0.4％人白蛋白或者0.4％鼠白蛋白，IX pen/链球菌抗生素、谷氨酰胺、25mM HEPES的无肌醇介质，向其中加入3H-肌醇NEN #_NET114A 1mCi/mL，在负载介质中稀释为25Ci/mmol 1∶150，最终比放射性为1uCi/150uL)。另外，在加入LiCl之前，在过夜标记步骤之后，可以将人类和小鼠白蛋白加入其中。
一般在18小时标记之后，在第二天运行测定。在测定当天，将5uL300mM LiCl加入到所有孔中并且在37℃下将其培养20分钟。将0.75uL 200X化合物加入其中，并且在37℃下用细胞将其培养60分钟。然后将介质吸出并且通过加入60uL 10mM甲酸终止测定。在室温下将细胞溶解60分钟。在透明底部Isoplates中，将15-30uL溶解产物与70uL/1mg YSi SPA珠粒(Amersham)混合。在室温下将上述板振摇2小时。使珠粒沉降并且在Wallac Microbeta中对板进行计数。
体内研究 以10只/箱对雄性C57BL/6N小鼠(7-12周大)进行圈养，并且留出通向正常饮食小鼠类食物和任意供水的通路。将上述小鼠随机分成各个处理组并且将其禁食4-6小时。通过糖度计，对尾部划痕血液的基准血糖浓度进行确定。然后，通过口服赋形剂(0.25％甲基纤维素)或者测试化合物对上述动物进行处理。在处理(t＝0min)的设定时点对血糖浓度进行测量，然后，用葡萄糖(2g/kg)对小鼠进行腹膜内处理。用盐水对赋形剂处理的一组小鼠进行处理，作为阴性对照。在葡萄糖处理之后20、40和60分钟时对尾部血液的血糖水平进行测定。对于各次处理，从t＝0到t＝60min的血糖偏移靠模用于积分曲线下的面积(AUC)。通过将AUC数据相对于盐水处理对照进行归一化处理，得到各次处理的抑制百分比。
实施例 以下实施例用于说明本发明，不应当将其视为以任何方式限制本发明。本发明的范围通过附属权利要求进行限定。
制备本发明化合物的数种方法图解说明于以下方案和实施例中。原料可以市场购买到或者可以通过文献中已知的方法或者如图解所示进行制备。本发明进一步提供了制备如上所定义的式I化合物的方法。
一种由式(1-3)开始构造目标化合物I的一般方法是，在碱存在下，偶联苯酚(1-1)和卤素取代的酮(1-2)或者偶联卤代芳烃(1-4)和羟基酮(1-5)(方案1)。
方案1
在碱(比如乙酸钠或者吡咯烷)存在下，存在或者不存在溶剂，在高温下，使根据方案1制备的式(1-3)的酮与2，4-噻唑烷二酮(2-1)进行缩合。用比如硼氢化锂的还原剂对所得式(2-2)的不饱和中间体进行还原，从而得到作为非对映异构体混合物的期望的式I产品(方案2)。
方案2
为了合成具有茚满(n＝1)或者四氢化萘(n＝2)核心结构的目标化合物，开发了一种备选的合成路线。从甲氧基茚满酮或者四氢萘酮(3-1)开始，根据公开的方法(WO 2004011446)，通过与溴乙酸盐(3-2)进行Reformasky缩合，制备了不饱和酯(3-3)。进一步对其进行氢化，得到作为烯醇化物的饱和酯(3-4)，对其进行甲硅烷基化和溴化，从而得到α-溴代酯(3-5)。然后，通过用硫脲处理溴代酯(3-5)和随后对所得环状产品(3-6)进行水解，形成了TZD环(3-7)。用三溴化硼或者三氯化铝对所得中间体(3-7)进行脱甲基化，从而得到关键中间体(3-8)。
方案3
当W是氧原子时，需要对上述方法进行稍微改变。苄氧基取代的酮(4-1，m＝1、2、3)与溴代乙酸盐(3-2)进行Reformasky缩合，从而得到不饱和酯(4-2)。同时对上述化合物的双键进行饱和并且对其进行脱苄基作用，得到羟基化的饱和酯(4-3)，通过将羟基苄基化再次对其进行保护，从而得到中间体(4-4)。按照与方案3中所述相同的方法，形成了TZD环(4-6)。利用二胺处理的钯催化剂，通过催化氢化进行脱苄基作用，从而得到中间体(4-8)。
方案4
当W为硫原子时，使用原料(5-1)，并且用三乙基硅烷/三氟乙酸系统对噻吩环进行饱和。使所得酯(5-2)进行与方案2中所述相似的反应，从而得到关键中间体(5-6)(参见方案5)。
方案5
最后，在碱(比如碳酸铯)以及有或者没有催化剂(比如CuCl/N，N-二甲基甘氨酸)存在下，使中间体(3-8，4-8，5-6)与卤代芳烃(6-1)进行缩合(方案6)。
方案6
用1，2，4-二唑烷-3，5-二酮取代TZD端帽的反应可以利用不同的化学过程实现。例如，当式I的A为氮原子并且B为氧原子时，根据以下方法对目标化合物进行制备(方案7)。用羟胺将中间体酮(1-3)转化为肟(7-1)。通过氰基硼氢化钠，可以将(7-1)选择性地还原成羟胺中间体(7-2)。在进一步将其转化为酰胺(7-3)之后，通过以下两步获得环状产品首先，用氯甲酸甲酯处理(7-3)，然后用氢化钠处理中间体(7-4)。
方案7
另一种用咪唑啉-2，4-二酮替换TZD端帽的方法以类似的方式进行(方案8)。将肟(7-2)氢化为胺(8-1)，然后进一步将其转化为甘氨酸酯(8-2)。用三氯乙酰基异氰酸酯对所得氨基酯进行处理，随后在碱性条件下使其水解，得到中间体(8-3)。在碱性条件(比如碳酸钾)下，在热甲醇、乙醇或者其它醇中，对三氯乙酰基进行脱保护和将其环化为最终目标化合物可以在一个釜中进行。
方案8
用1，3-唑烷-2，4-二酮(OZD)替换TZD端帽可以根据方案9中所示的方法得到实现。
方案9
通过已知方法(G.M.Rubottom和R.Marrero，Synth.Commun.，1981，11(6)，505-511)，可以实现酯(9-1)的羟基化。用碱(比如钾、锂、钠二(三甲基甲硅烷基)酰胺或者LDA)对(9-1)进行处理，随后用三甲基甲硅烷基氯处理，得到烷基三甲基甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇中间体(9-2)。在己烷中，用MCPBA对(9-2)进行原位处理，随后用三乙基氟化铵对所得粗反应混合物进行处理，得到α-羟基酯(9-3)。进一步将(9-3)转化为α-羟基酰胺(9-43)，随后通过用碳酸二甲酯进行处理，可以将其环化为OZD(9-5)。用BBr3对(9-5)进行脱甲基作用，得到关键的中间体(9-6)，使后者与(6-1)进行平滑的偶联，从而得到最终化合物。
在通过手性HPLC或者根据公开方法(WO 2004011446)通过利用手性胺(比如(R)或者(S)-甲基苄胺)对原料酸进行手性拆分之后，通过利用与方案3所述相同的方法，可以容易地获得手性中间体(10-8)和(10-9)。手性(10-8)和(10-9)各自为两种非对映异构体的混合物，它们的相对比例高度取决于环的大小(从5元环的3∶1到6元环的6∶1)。可以在HPLC上对主要的非对映异构体进行纯化。然而，因为TZD环在溶液中迅速进行差向异构，因此，通过放置或者贮存，它将再次成为非对映体的混合物。
方案10
根据与方案6中所述相似的方法，对最终手性目标化合物进行合成(参见方案11)。
方案11
以下是制备用于下文实施例中的合成中间体的代表性方法。
在一些情形中，可以对进行上述反应方案的次序进行改变，从而促进反应或者避免不必要的反应产品。以下实施例仅仅基于例证说明的目的进行提供，不应当将其视为是对本发明公开的限制。
溶液的浓缩通常在旋转蒸发器上在减压下进行。快速色谱法在硅胶(230-400筛目)上进行。MPLC是指中压液相层析，并且除非另作说明，是在硅胶固定相上进行的。除非另作说明，NMR光谱是在CDCl3溶液中获得的。偶合常数(J)以赫兹(Hz)表示。缩略语乙醚(ether)、三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、饱和水溶液(sat′d)、室温(rt)、小时(h)、分钟(min)。
中间体1
步骤A
向冷却(-78℃)的根据公开方法(WO 20040011446)制备的[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸乙酯(2.34g，10mmol)的20mL无水THF溶液中滴加加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(1.0M，12mL，12mmol)。在-78℃下将上述混合物搅拌30分钟，然后将纯三甲基甲硅烷基氯(1.4mL，11mmol)溶液滴加加入其中。再将上述反应搅拌10分钟，然后将固体NBS(2.0g，11mmol)一次性地加入其中，将反应升温至室温保持一小时，用水猝灭并且用乙酸乙酯进行萃取。用水和盐水洗涤所得有机相、用无水硫酸钠干燥并且对其进行蒸发，从而得到粗油，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤B
用硫脲(0.76g，10mmol)和乙酸钠(0.82g，10mmol)的50mL乙醇溶液对得自于步骤A的粗产品(3.70g)进行处理。将上述混合物回流13小时，然后将其冷却至室温。向其中加入20mL乙醚和20mL己烷之后，通过过滤对所得固体进行收集并且用己烷进行洗涤。获得为灰白色固体的期望产品(1.72g)。LC-MSC13H14N2O2S的计算值262；测定值263(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.11，6.90(dd，J＝8.1，8.3Hz，比例＝2∶1，1H)，6.58-6.76(m，2H)，5.03，4.66(dd，J＝3.0，2.8Hz，比例＝2∶1，1H)，3.95(m，1H)，3.70(s，3H)，2.92(m，2H)，2.42，2.05，1.82，1.70(mmmm，2H)。
步骤C
将得自于步骤B的产品与50mL 2N HCl水溶液和50mL乙醇混合。将上述混合物回流过夜(通过LC-MS进行监控，直至观察到完全转化为止)。在真空下将乙醇除去，将所得残余物用乙酸乙酯萃取、用无水硫酸钠干燥、蒸发并且在真空中对其进行干燥，从而得到黄色固体。LC-MSC13H13NO3S的计算值263测定值264(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.10，6.96(dd，J＝8.3，8.4Hz，比例＝3∶1，1H)，6.60-6.80(m，2H)，5.11，4.76(dd，J＝3.7，4.1Hz 比例＝3∶1，1H)，4.0(s，1H)，3.72(s，3H)，3.0-2.7(m，2H)，2.40，2.08，1.90(mmm，2H)。
步骤D 向搅拌的得自于步骤C的产品(1.40g，5.3mmol)的10mL二氯甲烷冷却(-78℃)溶液中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，15mL，15mmol)。然后，将上述反应升温至室温保持30分钟，然后用冰水将反应猝灭。所得产品用乙酸乙酯萃取两次。将所得有机相用水两次洗涤、用无水硫酸钠干燥并且对其进行蒸发。在高真空下对所得残余物进行干燥，从而得到浅褐色固体，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。LC-MSC12H11NO3S的计算值249测定值250(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.0，6.9(dd，J＝8.2，8.2Hz，比例＝3∶1，1H)，6.50-6.62(m，2H)，5.08，4.71(dd，J＝3.8，4.2Hz比例＝3∶1，1H)，3.90(m，1H)，3.72(s，3H)，2.92-2.70(m，2H)，2.38，2.06，1.86(mmm，2H)。
中间体2
步骤A
向搅拌的根据公开方法(WO 20040011446)制备的外消旋的[6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]乙酸(69.4g)的1500mL丙酮溶液中一次性地加入38.7mL(S)-α-甲基苄胺。在室温下将上述混合物搅拌30分钟，然后将1500mL己烷加入其中。在室温下将上述混合物搅拌一小时。通过过滤将所得固体除去并且用己烷/丙酮(4∶1v/v)进行洗涤，随后在空气中对其进行干燥，从而得到第一批固体。在0-5℃下将合并的母液贮存过夜，通过过滤收集所得固体，从而得到第二批固体。将上述两批盐合并，并且将其溶于热丙酮(500mL)中。将750mL己烷加入其中，并且在室温下将所得混合物搅拌一小时。通过过滤收集所得固体、用己烷/丙酮(4∶1)洗涤并且在空气中对其进行干燥，从而得到(R，S)-盐的浅白色晶体。
步骤B
将得自于上述步骤A中的所有母液合并在一起并且对其进行浓缩，从而得到浅褐色固体。将3N HCl水溶液加入其中将pH调节至＜3，将其与乙酸乙酯(500mL)一起搅拌，然后进行分离。所得有机相用3N HCl水溶液洗涤、用硫酸钠干燥、进行过滤并且对其进行蒸发，从而得到浅褐色固体(32g，145mmol，S-富集的酸)。将该固体溶于500mL丙酮中，将(R)-(+)-α-甲基苄胺(16.6mL，145mmol)加入其中，并且将所得混合物回流至所有固体都得到溶解，然后将其冷却至室温。通过过滤收集所得沉淀并且用丙酮进行洗涤，从而得到白色固体盐(S，R)。对通过用EDAC对上述盐进行处理形成的胺化物进行X-射线晶体衍射，证实所得酸为(S)-绝对构型。
步骤C
将得自于以上步骤B的(S，R)盐(23.2g)与200mL 3N HCl和200mL乙酸乙酯一起搅拌一小时。将有机相分离，用3N HCl水溶液(2×100mL)洗涤、用硫酸钠干燥、进行过滤并且对其进行蒸发，从而得到为浅褐色固体的期望的(S)-酸。
步骤D
将得自于以上步骤C的(S)-酸(14g)溶于150mL乙醇中，并且将19mL三甲基甲硅烷基氯加入其中。在室温下将上述混合物搅拌过夜，然后对其进行蒸发和与乙酸乙酯(100mL)混合。将所得有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并且在FC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)上进行纯化，从而得到为无色油的期望的(S)-酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04(d，J＝7.7Hz，1H)，6.67(m，1H)，6.60(m，1H)，4.14(m，2H)，3.74(bs，3H)，3.26(m，1H)，2.80-2.40(m，4H)，1.90-1.60(m，4H)，1.24(m，3H)。
步骤E 向冷却(-78℃)的得自于以上步骤D的[(1S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]乙酸乙酯(7.45g，30mmol)的50mL无水THF溶液中滴加加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(1.0M，36mL，36mmol)。在-78℃下将上述混合物搅拌30分钟，然后将纯三甲基甲硅烷基氯(4.22mL，33mmol)溶液滴加加入其中。另外将上述反应搅拌10分钟。将固体NBS(5.87g，33mmol)一次性地加入其中。在一小时时间内将上述反应升温至室温、用水猝灭并且用乙酸乙酯对其进行萃取。将所得有机相用水和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥并且对其进行蒸发，从而得到粗油，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤F
用硫脲(2.28g，30mmol)和乙酸钠(2.46g，30mmol)的50mL乙醇溶液对得自于以上步骤E的粗产品进行处理。将上述混合物回流13小时，然后将其冷却至室温。向其中加入20mL乙醚和20mL己烷之后，通过过滤对所得固体进行收集并且用己烷进行洗涤。获得为灰白色固体的期望产品。LC-MSC14H16N2O2S的计算值276；测定值277(M+H)。
步骤G
将得自于步骤F的产品与50mL 4N HCl水溶液和50mL乙醇混合。将上述混合物回流过夜(通过LC-MS进行监控，直至观察到完全转化为止)。在真空下将乙醇除去，将所得残余物用乙酸乙酯萃取、用无水硫酸钠干燥、蒸发并且在真空中对其进行干燥，从而得到黄色固体。LC-MSC14H15NO3S的计算值277测定值278(M+H)。
步骤H
向搅拌的得自于以上步骤G的产品(5.2g，18.7mmol)的50mL二氯甲烷冷却的(-78℃)溶液中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，57mL，57mmol)。然后，将上述反应升温至室温保持30分钟并且用冰水将其猝灭。所得产品用乙酸乙酯萃取两次。将所得有机相用水两次洗涤、用无水硫酸钠干燥并且对其进行蒸发。在高真空下对所得残余物进行干燥，从而得到浅褐色固体，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。LC-MSC13H13NO3S的计算值264测定值265(M+H)。
中间体3
步骤A
将得自于合成中间体2步骤A的(R，S)盐(24.5g)与200mL 3NHCl和200mL乙酸乙酯一起搅拌一小时。将有机相分离，用3N HCl水溶液(2×100mL)洗涤、用硫酸钠干燥、进行过滤并且对其进行蒸发，从而得到为浅褐色固体的期望的(R)-酸。
步骤B
将得自于以上步骤A的(R)-酸(15.6g)溶于150mL乙醇中，随后将19mL三甲基甲硅烷基氯加入其中。在室温下将上述混合物搅拌过夜，然后进行蒸发和使其与乙酸乙酯(100mL)混合。将所得有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并且在FC(硅胶，5％乙酸乙酯/己烷)上进行纯化，从而得到为无色油的期望(R)-酯。
步骤C
向冷却(-78℃)的得自于以上步骤B的[(lR)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]乙酸乙酯(7.45g，30mmo1)的50mL无水THF溶液中滴加加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(1.0M，36mL，36mmol)。在-78℃下将上述反应混合物搅拌30分钟。将纯三甲基甲硅烷基氯(4.22mL，33mmol)滴加加入其中。将上述反应再另外搅拌10分钟，并且将固体NBS(5.87g，33mmol)一次性地加入其中。在一小时时间内将上述反应升温至室温、用水猝灭并且用乙酸乙酯对其进行萃取。所得有机相用水和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥并且对其进行蒸发，从而得到粗油，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤D
用硫脲(2.28g，30mmol)和乙酸钠(2.46g，30mmol)的50mL乙醇溶液对得自于以上步骤C的粗产品进行处理。将上述混合物回流13小时，并且将其冷却至室温。向其中加入20mL乙醚和20mL己烷之后，通过过滤对所得固体进行收集并且用己烷进行洗涤。获得为灰白色固体的期望产品。LC-MSC14H16N2O2S的计算值276；测定值277(M+H)。
步骤E
将得自于步骤D的产品与50mL 4N HCl水溶液和50mL乙醇混合。将上述混合物回流过夜(通过LC-MS进行监控，直至观察到完全转化为止)。在真空下将乙醇除去，将所得残余物用乙酸乙酯萃取、用无水硫酸钠干燥、蒸发并且在真空中对其进行干燥，从而得到黄色固体。LC-MSC14H15NO3S的计算值277测定值278(M+H)。
步骤F 向搅拌的得自于以上步骤E的产品(4.02g，14.5mmol)的50mL二氯甲烷冷却(-78℃)溶液中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，30mL，30mmol)。然后，将上述反应升温至室温保持30分钟，然后用冰水将反应猝灭。将所得产品用乙酸乙酯萃取两次。将所得有机相用水两次洗涤、用无水硫酸钠干燥并且对其进行蒸发。在高真空下对所得残余物进行干燥，从而得到浅褐色固体，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。LC-MSC13H13NO3S的计算值264测定值265(M+H)。
中间体4
步骤A
向6-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-3-酮(30g，200mmol)的DMF(600mL)溶液中加入K2CO3(220mmol，30.4g)，随后向其中加入BnBr(200mmol，24mL)。在室温下将其搅拌3小时之后，将反应混合物在甲基叔丁基醚(MTBE，500mL)和水(1L)之间分配。将水层分离，并且进一步用MTBE(2×500mL)进行萃取。将有机层合并、用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩，从而得到为黄色固体的6。LC-MSC15H13O3[M+H+]计算值241.1，测定值241.1。
步骤B
在冰浴中，向NaH(60％矿物油溶液，381mmol，15.2)的无水THF(900mL)悬浮液中滴加加入磷酰基乙酸三乙酯(381mmol，76mL)。加入之后，在室温下将反应搅拌20分钟，直至得到透明溶液为止。然后，将得自于步骤A的酮(45.7g，190mmol)的THF(100mL)溶液加入到上述反应中。在室温下将反应搅拌过夜，然后用0.1NHCl(1L)将其猝灭。将水层分离，并且用EtOAc(2×500mL)进行萃取。将有机层合并、用水(500mL)以及随后用盐水(500mL)洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。通过快速色谱法(10％～30％EtOAc/己烷)对所得残余物进行纯化，从而得到为黄色固体的7。LC-MSC19H20O4[M+H+]计算值311.1，测定值311.3。
步骤C
向得自于步骤B的不饱和酯(6.6g，21.3mmol)的乙醇(75mL)和EtOAc(75mL)溶液中加入10％Pd/C(2g)。在50psi下，在帕尔振荡器中将上述混合物氢化2小时。然后，将所得混合物滤过硅藻土。在真空中对所得滤液进行浓缩，从而得到为红色油的8。LC-MSC12H15O4[M+H+]计算值223.2，测定值223.2。
步骤D
向得自于步骤C的酸(2g，9mmol)的DMF(15mL)和丙酮(60mL)溶液中加入K2CO3(11mmol，1.5g)，随后向其中加入BnBr(11mmol，1.3mL)。在室温下将上述反应搅拌过夜，然后在真空中对其进行浓缩。
将所得残余物分配在EtOAc(100mL)和水(200mL)之间。将水层分离，并且进一步用EtOAc(2×100mL)进行萃取。将有机层合并、用水(100mL)以及随后用盐水(100mL)洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。通过硅胶快速色谱法(0％～15％EtOAc/己烷)对所得残余物进行纯化，从而得到为油的9。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.30(m，5H)，7.06(d，J＝8.0Hz51H)，6.52(d，J＝8.2Hz，1H)，6.50(bs，1H)，5.0(s，2H)，4.8(t，J＝8.9Hz，1H)，4.30(dd，J＝6.1，8.9Hz，1H)，4.2(q，J＝7.1Hz，2H)，4.85(m，1H)，2.75(dd，J＝5.5，16.5Hz，1H)，2.58(dd，J＝9.1，16.2Hz，1H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。LC-MSC19H21O4[M+H+]计算值313.4，测定值313.2。
步骤E 向火焰干燥的烧瓶中加入无水THF(30mL)，随后向其中加入NaHMDS(7.5mmol，7.5mL1M THF溶液)。冷却至-78℃之后，将得自于步骤D的酯(2.0g，6.3mmol)的THF(10mL)溶液缓缓加入到反应中。加入之后，在-78℃下将反应搅拌15分钟，随后将TMSCl(7.2mL 1M THF溶液，7.2mmol)加入其中。在-78℃下再次搅拌30分钟之后，将NBS(6.9mmol，1.2g)一次性地加入其中。在2小时时间内，使反应升温至0℃，随后用0.1N HCl(200mL)将其猝灭。将水层分离，并且进一步用EtOAc(2×100mL)进行萃取。将有机层合并、用水(100mL)以及随后用盐水(100mL)洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。通过硅胶快速色谱法(0％～18％EtOAc/己烷)对所得残余物进行纯化，从而得到2.3g油。然后，将上述油溶于乙醇(40mL)中，将硫脲(7.0mmol，0.54g)和NaOAc(12mmol，0.96g)加入其中。将上述反应回流24小时，然后将其冷却至室温。然后，对所得悬浮液进行过滤。进一步用冷EtOH(4mL)对所得固体进行洗涤并且在空气中对其进行干燥，从而得到为白色固体的化合物10。LC-MSC18H17N2O3S[M+H+]计算值341.1，测定值341.1。
步骤F
将得自于步骤E的环状产品(1.5g，4.4mmol)的EtOH(20mL)和6N HCl(4mL)悬浮液回流过夜。然后，在真空下对上述反应进行浓缩。通过硅胶快速色谱法(0％～50％EtOAc/己烷)对所得残余物进行纯化，从而得到为非对映异构体混合物的期望的TZD。LC-MSC18H16NO4S[M+H+]计算值342.1，测定值342.1。
步骤G
向得自于步骤F的甲氧基TZD(300mg，0.88mmol)的EtOH(20mL)悬浮液中加入4N HCl的二氧六环溶液(500uL)和10％Pc/C(500mg)。在1atm下使上述反应氢化2小时，从而使得反应完成。然后，将所得混合物滤过硅藻土。在真空中对所得滤液进行浓缩，从而得到为黄色固体的中间体4。LC-MSC11H10NO4S[M+H+]计算值252.0，测定值252.1。
中间体5
步骤A
向冷却(-78℃)的根据公开方法(WO 20040011446)制备的[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸乙酯(2.34g，10mmol)的20mL无水THF溶液中滴加加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(1.0M，12mL，12mmol)。在-78℃下将上述混合物搅拌30分钟，然后将纯三甲基甲硅烷基氯(1.4mL，11mmol)溶液滴加加入其中。再将上述反应另外搅拌30分钟，然后将反应容器逐渐升温至室温。在真空中将溶剂除去(旋转蒸发)，然后将大约75mL戊烷加入到所得残余物中。进行快速过滤并且在真空中将溶剂除去，从而得到粗烷基三甲基乙烯酮缩二乙醇。
步骤B
在氮气气氛下，用含有10mmol上述缩醛的100mL无水己烷溶液对预冷却(冰-甲醇)的搅拌的2.35g MCPBA(77％纯度，10mmol)的100mL无水己烷溶液进行处理。加入完成之后(大约5分钟)，在室温下将所得浆液搅拌30分钟。然后，在搅拌的同时用1.2g(10mmol)三乙基氟化铵对上述反应混合物进行处理，加入完成之后继续搅拌30分钟。然后，对上述混合物进行过滤，并且用100mL乙酸乙酯对所得滤液进行稀释。然后，用200mL 5％盐酸水溶液和2×200mL 5％碳酸钠水溶液对上述溶液进行顺序洗涤。随后，利用无水硫酸钠对所得有机层进行干燥。进行过滤并且在真空中除去溶剂，得到粗羟基酯。随后，在Combi-Flash(5-10％乙酸乙酯/己烷)上得到纯化合物。LC-MSC14H18O4[M+H+]计算值250，测定值251.1H NMR(400MHz，CDCl3)(主要异构体)δ7.2(d，1H)，6.72(s，1H)，6.05(d，1H)，4.28(d，1H)，4.18(m，2H)，3.68(s，1H)，3.52(m，1H)，2.90(m，1H)，2.72(m，1H)，2.10(m，2H)，1.22(t，3H)。
步骤C
将得自于步骤B的羟基酯与4N氨-甲醇(50mL)混合过夜，对其进行蒸发并且将所得残余物用5mL乙酸乙酯和20mL己烷混合。对所得白色粉末进行过滤，用己烷洗涤并且在高真空下对其进行干燥，从而得到为单一异构体的纯产品。LC-MSC12H15NO3[M+H+]计算值221，测定值222.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(m，2H)，6.55(bs，1H)，5.53(bs，1H)，4.54(s，1H)，3.76(s，3H)，2.82(m，2H)，2.12(m，1H)，2.00(m，1H)，1.98(m，1H)。
步骤D
将羟基酰胺(280mg，1.267mmol)和碳酸二乙酯(747mg，6.335mmol)与甲醇钠(345mg，6.335mmol)和乙醇(10mL)混合。将上述混合物回流1.5小时，然后对其进行蒸发。用3N HCl水溶液对所得残余物进行酸化、用乙酸乙酯进行萃取、用硫酸钠干燥、进行蒸发并且在Comb-Flash(5-30％乙酸乙酯/己烷)上对其进行纯化，从而得到产品。LC-MS C13H13NO4的计算值247；测定值248(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(主要异构体)δ7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(m，2H)，5.10(s，1H)，3.75(s，3H)，3.00(m，1H)，2.84(m，1H)，2.22(m，2H)，2.04(m，1H)。主/次～6∶1。
步骤E
向搅拌的得自于以上步骤D的产品(100mg，0.4mmol)的5mL二氯甲烷冷却(-78℃)溶液中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，1.0mL，1.0mmol)。然后，将上述反应升温至室温保持50分钟，然后用冰水将反应猝灭。所得产品用乙酸乙酯萃取两次。所得有机相用水两次洗涤、用无水硫酸钠干燥并且对其进行蒸发。在高真空下对所得残余物进行干燥，从而得到浅褐色固体，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。LC-MSC12H11NO4的计算值233测定值234(M+H)。
中间体6
步骤A
将(6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯(2.50g，10mmol)与三乙基硅烷(5mL)和三氟乙酸(10mL)一起回流过夜。在真空中将TFA除去，所得残余物用乙酸乙酯稀释、用水和饱和碳酸钠水溶液洗涤、然后用硫酸钠干燥、进行过滤、蒸发并且通过FC(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到产品。
步骤B
用(6-甲氧基-2，3-二氢-1-苯并噻吩-3-基)乙酸乙酯替换[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸乙酯，根据制备中间体1相同的方法对化合物进行制备。LC-MS C11H9NO3S2的计算值267；测定值268(M+H)。
中间体7
步骤A.
向干燥的3颈2L圆底烧瓶中加入新近共沸的7-(苄氧基)色满-4-酮(287g，1.13mol，根据J.Med.Chem.1998，41，1172-1184合成)和2L无水THF(没有抑制剂)。然后，迅速将锌(124.9g，1.92mol)和CuI(10.7g，56.5mmol)加入到反应溶液中。在N2气氛下回流30分钟之后，将81mL溴乙酸乙酯(全部需要的1/2，F.W.167.01，d 1.506，0.7mol)滴加加入到回流混合物中。然后，将加热关掉并且在环境温度下将反应搅拌4～5小时。然后，另外将81ml溴乙酸乙酯(F.W.167.01，d 1.506，0.7mol)滴加加入其中，在没有加热的情况下对反应进行搅拌，直至反应温度重新回到环境温度为止。通过真空滤过硅藻土将固体除去，通过旋转蒸发将所得滤液浓缩至～800mL，将其倾倒入1L1N HCl(水溶液)和1000g冰中并且将其剧烈搅拌30分钟。用EtOAc(1×2L，2×1L)对上述混合物进行萃取。合并的有机层用H2O(1×3L)和盐水(1×2L)洗涤、用Na2SO4干燥并且在真空中对其进行浓缩。所得粗化合物不需要进一步纯化即可使用。
步骤B
向得自于步骤A的粗产品(～356g，1.1mol)的THF/MeOH/H2O(2∶2∶1，2.5L)溶液中加入LiOH-H2O(92.4g，M.W.41.96，2.2mol)。在环境温度下将上述反应搅拌过夜。在真空中将有机溶剂除去并且用水将所得残余物稀释至体积为3L。用乙醚(2×500mL)对该含水溶液进行洗涤，然后用10N HCl(水溶液)将水层酸化至pH＝1。通过真空过滤将固体分离、用EtOAc洗涤并且在真空下对其进行干燥。用EtOAc(2×500mL)对所得滤液进行萃取。用盐水(400mL)对合并的有机物进行洗涤并且在真空中对其进行浓缩。将所有固体合并、与少量EtOAc一起研磨并且在高真空下进行干燥，从而得到两种异构体的混合物。
步骤C
通过鼓泡N2，将得自于步骤B的产品(20g，67.6mmol)的无水甲醇(800mL)溶液脱气1小时。然后，在N2气氛下，迅速将(R)-BINAP RuCl2(1.11g，F.W.794.65，1.4mmol)和950μL新近脱气的三乙胺(F.W.101.19，d 0.72，6.76mmol)加入其中。在H2(50psi)气氛下将上述混合物氢化4天。然后，随上述反应混合物进行过滤并且在真空下对所得滤液进行浓缩。通过柱色谱对所得残余物进行纯化，从而得到期望的产品(70％ee)和回收的原料。将所得产品溶于少量EtOAc(～20mL)和石油醚(～20mL)中并且使其进行再结晶，从而得到手性酸(～95％ee)。
步骤D
在室温下，将得自于步骤C的手性酸(6.5g，21.8mmo1)的100mL 6N HCl/EtOH溶液搅拌5小时。然后，在真空中对上述反应进行浓缩，从而得到期望的手性酯。1H NMR(400MHz，CDC13)δ7.5-7.25(m，5H)，7.0(d，J＝10Hz，1H)，6.55(m，1H)，6.44(s，1H)，5.01(s，2H)，4.20-4.12(m，4H)，3.34-3.28(m，1H)，2.78-2.73(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.30-1.24(m，3H)。
步骤E
在-78℃下，向得自于步骤D的手性酯(7.3g，22.4mmol)的无水THF(100mL)溶液中加入NaHMDS(2.0M THF溶液，14.6mL，29.2mmol)。加入之后，在-78℃下将反应搅拌30分钟，随后将TMSCl(2M THF溶液，13.5mL，26.9mmol)加入其中。加入TMSCl之后，再将反应搅拌30分钟并且将NBS(4.4g，24.7mmol)一次性地加入其中。在2-3小时时间内，使上述反应升温至0℃。将上述反应分配在0.1N HCl水溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之间。所得有机层用0.1N HCl水溶液(1×200mL)洗涤。将水层合并，并且进一步用EtOAc(1×100mL)对其进行反萃取。将有机层合并并且用盐水(2×100mL)洗涤、用Na2SO4干燥并且在真空中对其进行浓缩，从而得到期望的产品。所得粗产物不经进一步纯化即可使用。
步骤F
向得自于步骤E的粗物质(～20mmol)的100mL EtOH溶液中加入硫脲(M.W.76.12，1.979g，26mmol)和乙酸钠(M.W.82.03，3.281g，40mmol)。将上述反应回流过夜。在真空中将有机溶剂除去并且将所得残余物分配在50mL 6N HCl(水溶液)和50mL EtOAc之间。进一步用6N HCl(水溶液)(2×25mL)对所得有机层进行萃取。将水层组合，并且进一步用EtOAc(1×10mL)进行洗涤。将水层分离并且将EtOH(50mL)加入到含水溶液中。将上述溶液回流24小时，然后将其冷却至室温。上述反应用水进行稀释(400mL)并且用EtOAc(1×400mL，2×200mL)进行萃取。将有机层合并并且用盐水(1×100mL)洗涤、用Na2SO4干燥并且在真空中对其进行浓缩。通过柱色谱(二氧化硅，0-20％EtOAc/CH2Cl2)对所得残余物进行纯化，从而得到期望的中间体7。LC-MS负[M-H]C12H10NO4S的计算值264测定值264。
中间体7还可以通过以下方法进行制备 7-苄氧基色满-4-酮的合成
在20℃下，使间苯二酚(50g)在三氟醋酸(200ml)中形成浆液。
将3-氯丙酰氯(45.8ml)一次性地加入其中。在20℃(轻微放热)下将上述混合物搅拌1小时，从而得到黑色溶液。将三氟甲磺酸(56.3ml)加热至67℃，在1小时时间内将间苯二酚/3-氯丙酰氯/三氟乙酸溶液加入其中，保持温度为67～69℃。在68℃下进一步将所得黑色溶液搅拌30分钟。HPLC表明反应完全。
将混合物冷却至10℃，并且在30分钟时间内，在低于21℃下将水(500ml)加入其中。所得混合物用2∶1甲苯∶MTBE(2×150ml)进行萃取。用10％盐水溶液(3×150ml)对合并的有机萃取物进行洗涤，然后将其蒸发至大约100ml。将上述溶液应用至硅胶吸附塔(250g)上，用15％MTBE的甲苯溶液(大约900ml)将非环化产品进行洗脱。将含有产品的馏分(HPLC)合并并且对其进行蒸发，从而得到深红色溶液(350ml)，放置结晶。
用水(125ml)对所得浆液进行稀释，并且在低于25℃下，在20分钟时间内将5N NaOH(150ml)加入其中。在20℃下将上述双相混合物搅拌1小时。HPLC表明环化完全。将各相分离，将所得有机相用水(50ml)进行洗涤。将水层合并，在低于21℃下，通过缓缓加入2N HCl(200ml)将其酸化至pH3。7-羟基色满酮首先沉淀为油，但是在pH7并且加入种晶下，该油缓缓结晶。在20℃下将上述含水浆液搅拌2小时并且对其进行过滤。所得固体用水(2×100ml)洗涤、收集并且在40℃真空中将其干燥过夜。7-羟基色满酮被分离为淡红色固体。
7-羟基色满酮通过以下方式转化为苄氧基衍生物通过将49.2g(0.3mol)7-羟基色满酮溶解于DMF中，然后向其中加入66.7g苄基溴，然后在室温下，在30分钟时间内将72ml碳酸钾溶液(0.76g/ml，0.42mol)滴加加入到上述充分搅拌的溶液中。将温度从24℃升高至37℃。一小时之后浓稠浆液得到形成。HPLC表明没有残留的羟基色满酮。将上述混合物搅拌3.5小时，然后将250ml水逐渐加入其中。将上述浆液再另外搅拌一小时，然后对其进行过滤。所得滤饼用2×50ml 1∶1 DMF/水和3×50ml水洗涤。空气干燥至恒重之后，得到粗苄基醚(纯度69wt％)。通过在iPAC/庚烷中进行重结晶，其纯度升高至97.5wt％。
乙烯酯中间体的合成
在氮气下，将六甲基二甲硅烷基氨基锂(LiHMDS，130ml 1.OM溶液)冷却至-70℃。在5分钟时间内，将乙酸乙酯(11.7g)加入其中，同时对其进行搅拌和冷却，在-70℃下将上述溶液搅拌约65分钟。将7-苄氧基色满-4-酮(30.0g)溶于150ml THF中，然后在-70℃下，在40分钟时间内将其滴加加入到反应中。将反应温度保持-70℃约50分钟，然后，使其升温至0℃。LC测定表明转化率为99％。将上述反应冷却至-20℃。将甲磺酸(MsOH，8.5mL)滴加加入其中，同时保持温度低于-15℃。然后，使上述反应升温至0℃。将另外的MsOH(16.0mL)滴加加入其中，同时保持温度低于10℃。将乙醇(5.89g)一次性地加入其中，从而导致温度从6℃升高至13℃。使上述反应升温至环境温度。HPLC测定表明消除完全。然后，将水(150ml)加入其中。将各层分离。所得有机层用饱和NaHCO3水溶液(60mL)洗涤，然后用盐水(60mL)洗涤。在旋转蒸发器上将上述产品浓缩成固体。
将所得固体粗产品加入到圆底烧瓶中。将THF(41.5mL)加入其中，并且将混合物加热至50℃。固体没有全部溶解。将另外的THF(7.0ml)加入其中，得到稍微浑浊的溶液。将上述溶液冷却至45℃，并且将得自于上一批次的种晶加入其中。缓缓地对上述溶液进行冷却，从而形成浆液。当温度达到28℃时，将260mL甲醇滴加加入其中。放置过夜之后，将浆液冷却至1℃并且对其进行过滤。用甲醇(2×70mL)对所得固体滤饼进行洗涤并且在真空/N2下对其进行干燥，从而得到淡黄色固体。
乙烯酯的氢化
(S)-Me-BoPhoz配体的结构如下所示。它可以从市场购买到。
在充氮的手套箱中，使(S)-Me-BoPhoz(144.5mg，0.236mmol)与(COD)2RhBF4(91.4mg，0.225mmol)在玻璃管形瓶中混合。将CH2Cl2(0.5mL，N2脱气的)加入其中并且将所得浆液搅拌30分钟。配体迅速得到溶解。铑前体在数秒～15分钟的时间内得到溶解。
将乙烯酯(8.0g粗产品，92.2wt％，22.7mmol)加入到在充氮的手套箱中的高压釜反应器中，随后将CH2Cl2(22mL)加入其中。然后，将催化剂溶液转入到高压釜中。将高压釜组装到手套箱中，然后将其从手套箱中除去并且将其连接至气体支管上。将反应釜加热至30℃并且用H2(3×85psig)对其进行脱气。然后，向其中充入H2至85psig，并且在30℃下将其搅拌或者振摇18小时。通过IR光谱对反应进行监控，在大约12小时之后几乎反应完全。在18小时之后，通过HPLC没有观察到原料乙烯酯。将上述反应冷却至环境温度并且将其排出。将反应产物从反应器中取出，并且使用另外体积的CH2Cl2清洗反应器(通过测定，为83％ee)。
手性酸ee的水解和升级
通过以下方法，将粗的氢化溶液(包括清洗液)转化为更高ee的手性酸将得自于如上所述不同氢化批次的二氯甲烷溶液(120ml含有20g氢化酯的溶液)施加于硅胶干燥柱(56g)上。另外让二氯甲烷(450ml)通过柱洗脱，直至所有的酯都得到洗脱为止。将二氯甲烷溶液蒸发至体积为50ml，并且在室温下用甲醇(75ml)、THF(75ml)和水(75ml)对其进行稀释。将固体氢氧化锂水合物(5.14g)一次性地加入其中，在20-23℃下将所得混合物搅拌2.5小时，直至通过HPLC测定水解完成为止。在减压下将上述混合物蒸发至80ml，用水(160ml)对其进行稀释。将上述所得含水溶液用MTBE(60ml)洗涤、在低于25℃下用6N HCl(24ml)酸化至pH1并且用IPAc(200ml)对其进行萃取。通过加入更多的IPAc(250ml)对IPAc溶液进行共沸干燥(KF＝150μg/ml)，并且在大气压下将其蒸馏至体积为200ml。用IPAc(200ml)对上述溶液进行稀释。HPLC测定表明还原的酸以81％ee存在。
将上述IPAc溶液加热至回流温度(87℃)并且将S-(-)-α-甲基苄胺(2.30g)加入其中。用先前获得的产品(98％ee)给上述混合物接种种晶，并且在回流温度下将其搅拌20分钟。此时产品开始结晶。在1小时时间内，在回流温度下将剩余的S-(-)-α-甲基苄胺(3.71g)加入其中，并且在此温度下将混合物进一步加热1小时。在1小时时间内将上述混合物冷却至20℃并且在20℃下将其搅拌一小时，随后对其进行过滤。将所得固体用IPAc(50ml)洗涤、进行收集并且在40℃真空下将其干燥过夜。还原的酸α-MBA盐被分离为白色结晶固体(97.0％ee，LCWP 99.7％)。通过如下所述酸化将其转化为羧酸。应当指出，如下所述的方法在不同的批次中以不同的规模进行。
在氮气下，将手性胺盐(100g)加入到烧瓶中，随后将500ml水和500ml MTBE加入其中。向此浆液中加入6N HCl(79.5ml)。在环境温度下将上述混合物放置1小时，直至所有盐都得到溶解为止。将各相分离，将所得有机相用饱和盐水(1×250ml)洗涤。将所得有机层转入到装备有热电偶、带有温度计的夹套短路径蒸馏头和收集烧瓶的1L 3颈烧瓶中。将批次产品浓缩至～425ml，然后在恒定体积(425ml)蒸馏(利用～65-70℃的油浴，在环境压力下进行)期间，将400ml MTBE(相对于胺盐为4倍体积)加入其中。然后，通过在恒定体积(425ml)蒸馏期间加入400ml(相对于胺盐为4倍体积)THF，将MTBE转化为THF。蒸馏结束时的Kf为～3mole％H2O(相对于游离酸)，MTBE∶THF比例(通过1H NMR测定)为1∶5。然后，将游离酸在1∶5MTBE∶THF混合物中的溶液用于溴化步骤中。
手性酸向噻唑烷二酮产品的转化
溴化反应 在氮气下，向装备有高架式搅拌器、热电偶和加料漏斗的2L 4颈圆底烧瓶中加入620ml LiHMDS(1.0M THF溶液)。将上述溶液冷却至-50℃(利用丙酮/干冰浴)，并且经加料漏斗将游离酸的THF∶MTBE(上述)溶液缓缓加入其中，保持物料温度＜-40℃。在-50℃下1小时之后，经加料漏斗将TMSCl缓缓加入其中，保持物料温度＜-40℃。在-50℃1小时之后，基于1H NMR光谱(在CD2Cl2中)，判断反应完成。然后，将反应混合物升温至-20℃，并且将固体NBS(1.0当量，42.42g)分成四等分加入其中(15分钟间隔)。在-20℃下1小时之后，另外将0.2当量NBS(8.47g)一次性地加入其中。NBS的总量为1.2当量。在-20℃下继续放置1小时后，判断反应完成(当通过HPLC检测，原料酸的水平达到＜1％)。然后，将上述反应混合物缓缓转入到冷却的(-5至0℃)1N NaHSO3(238ml)、MTBE(356ml)和水/85％H3PO41∶1混合物(142ml)的混合物中，同时保持物料温度＜10℃。将上述溶液(pH＝2.84)升温至环境温度，将各层分离，另外用MTBE(1×140ml)对所得水层进行反萃取。将合并的有机层用于环化步骤中，不需要分离/纯化。(如下所述的下一步骤基于不同的试验以不同规模进行，使用类似于以上获得的溶液)。
环化反应 基于得自于先前步骤的溴代酸(6.0g，16mmol)的测定量，向反应烧瓶中加入3当量硫脲(3.65g)和n-PrOH(30mL，5ml/g溴代酸)。将所得浆液加热至70-90℃。然后，将得自于先前步骤的有机层加入其中。在大气压下通过蒸馏将上述所得混合物浓缩至反应混合物的沸点为约97℃(n-PrOH的沸点)和体积为约30ml(约5ml/g原料溴代酸)。将更多硫脲(3.65g)以及30ml 6N HCl加入其中。然后，对所得溶液剂型回流，直至反应完成为止(12-24小时，取决于浓度)。将反应溶液冷却至室温，将水(60mL)和MTBE(30mL)加入其中，并且将各相分离。然后，用60mL水将所得有机层洗涤两次。用相同的MTBE(15mL)对所得水层进行反萃取。对合并的有机层进行浓缩，通过缓缓加入庚烷(总计60mL)，产品从IPA(4ml)和甲苯(16mL)中结晶出来。
中间体8
步骤A
向冷却(-78℃)的[(S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]乙酸乙酯(2.48g，10mmol)的20mL无水THF溶液中滴加加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(1.0M，12mL，12mmol)。在-78℃下将上述混合物搅拌30分钟，然后将纯三甲基甲硅烷基氯(1.4mL，11mmol)溶液滴加加入其中。再将上述反应另外搅拌30分钟，然后将反应容器逐渐升温至室温。在真空中将溶剂除去(旋转蒸发)，然后将大约75mL戊烷加入到所得残余物中。进行快速过滤并且在真空中将溶剂除去，从而得到粗烷基三甲基乙烯酮缩二乙醇。
步骤B
在氮气气氛下，用含有10mmol上述缩醛的100mL无水己烷溶液对预冷却(冰-甲醇)的搅拌的2.35g MCPBA(77％纯度，10mmol)的100mL无水己烷溶液进行处理。加入完成之后(大约5分钟)，在室温下将所得浆液搅拌30分钟。然后，在搅拌的同时用1.2g(10mmol)三乙基氟化铵对上述反应混合物进行处理，加入完成之后继续搅拌30分钟。然后，对上述混合物进行过滤，并且用100mL乙酸乙酯对所得滤液进行稀释。然后，用200mL 5％盐酸水溶液和2×200mL 5％碳酸钠水溶液对上述溶液进行顺序洗涤。随后，利用无水硫酸钠对所得有机层进行干燥。进行过滤并且在真空中除去溶剂，得到粗羟基酯。然后，在Combi-Flash(5-10％乙酸乙酯/己烷)上得到纯化合物(1.1g)。LC-MSC15H20O4[M+H+]计算值264，测定值265。
步骤C
将得自于步骤B的羟基酯(1.1g，4mmol)与4N氨-甲醇(50mL)混合过夜、进行蒸发并且将所得残余物与5mL乙酸乙酯和20mL己烷混合。对所得白色粉末进行过滤，用己烷洗涤并且在高真空下对其进行干燥，从而得到为单一异构体的纯产品(0.54g)。LC-MSC13H17NO3[M+H+]计算值235，测定值236。
步骤D
将羟基酰胺(540mg，2.3mmol)和碳酸二乙酯(2.72g，23mmol)与甲醇钠的甲醇溶液(0.5M，30mL)混合。将上述混合物回流1.5小时，然后对其进行蒸发。用3N HCl水溶液对所得残余物进行酸化、用乙酸乙酯进行萃取、用硫酸钠干燥、进行蒸发并且在Comb-Flash(5-30％乙酸乙酯/己烷)上对其进行纯化，从而得到产品(470mg)。LC-MS C14H15NO4的计算值261；测定值262(M+H)。
步骤E
向搅拌的得自于以上步骤D的产品(470mg，1.8mmol)的5mL二氯甲烷冷却(-78℃)溶液中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，3.0mL，3.0mmol)。然后，将上述反应升温至室温保持50分钟，然后用冰水将反应猝灭。所得产品用乙酸乙酯萃取两次。所得有机相用水两次洗涤、用无水硫酸钠干燥并且对其进行蒸发。在高真空下对所得残余物进行干燥，从而得到浅褐色固体，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。LC-MSC13H13NO4的计算值247测定值248(M+H)。
中间体9
步骤A
向冷却(-78℃)的[(4S)-7-(苄氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基]乙酸乙酯(1.0g，3mmol)的10mL无水THF溶液中滴加加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(1.0M，3.6mL，3.6mmol)。在-78℃下将上述混合物搅拌30分钟，然后将三甲基甲硅烷基氯的THF溶液(3.3mL，3.3mmol)溶液滴加加入其中。再将上述反应另外搅拌30分钟，然后将反应容器逐渐升温至室温。在真空中将溶剂除去(旋转蒸发)，然后将大约25mL戊烷加入到所得残余物中。进行快速过滤并且在真空中将溶剂除去，从而得到粗烷基三甲基乙烯酮缩二乙醇。
步骤B
在氮气气氛下，用含有3mmol上述缩醛的25mL无水己烷溶液对预冷却(冰-甲醇)的搅拌的740mg MCPBA(77％纯度，3.3mmol)的25mL无水己烷溶液进行处理。加入完成之后(大约5分钟)，在室温下将所得浆液搅拌30分钟。然后，对上述混合物进行过滤，并且用100mL乙酸乙酯对所得滤液进行稀释。然后，用200mL 5％盐酸水溶液和2×200mL 5％碳酸钠水溶液对上述溶液进行顺序洗涤。随后，利用无水硫酸钠对所得有机层进行干燥。进行过滤并且在真空中除去溶剂，得到粗羟基酯。然后，在Combi-Flash(5-10％乙酸乙酯/己烷)上得到纯化合物(300mg)。LC-MSC20H22O5[M+H+]计算值342，测定值343。
步骤C
在密封管中将得自于步骤B的羟基酯与4N氨-甲醇(50mL)混合并且在60℃下将其加热3天、进行蒸发并且将所得残余物与5mL乙酸乙酯和20mL己烷混合。对所得白色粉末进行过滤，用己烷洗涤并且在高真空下对其进行干燥，从而得到为单一异构体的纯产品。LC-MSC18H19NO4[M+H+]计算值313，测定值314。
步骤D
将羟基酰胺(280mg，0.9mmol)和碳酸二乙酯(1mL)与甲醇钠的甲醇溶液(15mL，7.5mmol)混合。将上述混合物回流1.5小时，然后对其进行蒸发。用3N HCl水溶液对所得残余物进行酸化、用乙酸乙酯进行萃取、用硫酸钠干燥、进行蒸发并且在Comb-Flash(5-30％乙酸乙酯/己烷)上对其进行纯化，从而得到产品。LC-MSC19H17NO5的计算值339；测定值340(M+H)。
步骤E
将得自于上述步骤D的产品(210mg)与20mL甲醇和20mg Pd/C(10％)混合，然后在20lbs氢气下在帕尔振荡器上将其氢化2小时。通过过滤将催化剂除去，对所得滤液进行蒸发并且在高真空下对其进行干燥，从而得到白色胶状物(110mg)。LC-MSC12H11NO5的计算值249测定值250(M+H)。
实施例1
在10mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(500mg，2mmol)与市售3-氯-4-氟三氟甲苯(440mg，2.2mmol)和Cs2CO3(2.0g，6mmol)混合。在120℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，从而得到产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37，8.31(bs，bs，比例＝1∶3，1H)，7.69(d，J＝2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝9.6Hz，1H)，7.11(d，J＝9.5，1H)，6.98-6.70(m，3H)，4.90，4.60(dd，J＝3.8，4.60Hz，，比例＝1∶3，1H)，4.02-4.20(m，1H)，2.80-3.05(m，2H)，2.50，2.30，1.98(mmm，2H)，LC-MS C19H13ClF3NO3S的计算值427；测定值428(M+H)。
实施例2
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(250mg，1.0mmol)与3-溴-4-氟三氟甲苯(255mg，1.05mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在120℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，从而得到产品。LC-MSC19H13BrF3NO3S的计算值470；测定值471(M+H)。
实施例3
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(125mg，0.5mmol)与3-三氟甲基-4-氟三氟甲苯(140mg，0.6mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在120℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C20H13F6NO3S的计算值461；测定值462(M+H)。
实施例4
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(755mg，0.3mmol)与2-三氟甲基-4-氟苄腈(72mg，0.3mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在90℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MSC20H13F3N2O3S的计算值418；测定值419(M+H)。
实施例5
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(200mg，0.80mmol)与3-甲基-4-溴苄腈(160mg，0.55mmol)和Cs2CO3(1.65g，5mmol)混合。在150℃下将上述反应混合物搅拌5小时，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MSC20H16N2O3S的计算值364；测定值365(M+H)。
实施例6
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(125mg，0.50mmol)与3-氯-4-氟苄腈(102mg，0.6mmol)和Cs2CO3(1.65g，5mmol)混合。在130℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C19H13ClN2O3S的计算值384；测定值385(M+H)。
实施例7
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(125mg，0.50mmol)与3-溴-4-氟苄腈(100mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.65g，5mmol)混合。在90℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C19H13BrN2O3S的计算值427；测定值428(M+H)。
实施例9
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(125mg，0.50mmol)与2，6-二甲基-4-氟苄腈(75mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在150℃下将上述反应混合物搅拌1小时，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MSC21H18N2O3S的计算值378；测定值379(M+H)。
实施例10
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(125mg，0.50mmol)与4-氟萘甲腈(76mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在150℃下将上述反应混合物搅拌1小时，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C23H16N2O3S的计算值400；测定值401(M+H)。
实施例1l
在2mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(50mg，0.20mmol)与4-氟苄腈(24mg，0.2mmol)和Cs2CO3(650，2mmol)混合。在120℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C19H14N2O3S的计算值350；测定值351(M+H)。
实施例12
在2mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(125mg，0.50mmol)与3-甲基-4-氟硝基苯(79mg，0.2mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在90℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MSC19H16N2O5S的计算值384；测定值385(M+H)。
实施例13
在2mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(125mg，0.50mmol)与3，4-二氯-硝基苯(100mg，0.2mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在90℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C18H13ClN2O5S的计算值404；测定值405(M+H)。
实施例14
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(125mg，0.50mmol)与4-氟硝基萘(95mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在90℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C22H16N2O5S的计算值420；测定值421(M+H)。
实施例15
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(250mg，1.0mmol)与2，3-二氯-4-三氟甲基吡啶(216mg，1.0mmol)和Cs2CO3(1.4g，4mmo1)混合。在120℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C18H12ClF3N2O3S的计算值428；测定值429(M+H)。
实施例16
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(125mg，0.5mmol)与2-氯-4-三氟甲基-6-甲基吡啶(110mg，0.6mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在120℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C19H15F3N2O3S的计算值408；测定值409(M+H)。
实施例17
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(125mg，0.5mmol)与2-氯-3-三氟甲基吡啶(110mg，0.6mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmo1)混合。在120℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MSC18H13F3N2O3S的计算值394；测定值395(M+H)。
实施例18
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体1(125mg，0.5mmol)与1-氯-异喹啉(100mg，0.6mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下将上述反应混合物搅拌1.5小时，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C21H16N2O3S的计算值376；测定值377(M+H)。
实施例19
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体2(263mg，1.0mmol)与1-氯-异喹啉(180mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下将上述反应混合物搅拌1.5小时，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C22H18N2O3S的计算值390；测定值391(M+H)。
实施例20
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体2(263mg，1.0mmol)与2-氯-3-三氟甲基吡啶(200mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MSC19H15F3N2O3S的计算值408；测定值409(M+H)。
实施例21
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体2(263mg，1.0mmol)与2-氯-4-三氟甲基-6-甲基吡啶(210mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在120℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C20H17F3N2O3S的计算值422；测定值423(M+H)。
实施例22
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体2(263mg，1.0mmol)与2，3-二氯-4-三氟甲基吡啶(238mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C19H14ClF3N2O3S的计算值442；测定值443(M+H)。
实施例23
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体2(263mg，1.0mmol)与3-氯-4-氟三氟甲苯(220mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MSC20H15ClF3NO3S的计算值441；测定值442(M+H)。
实施例24
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体2(132mg，0.5mmol)与3-三氟甲基-4-氟三氟甲苯(140mg，0.6mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C21H15F6NO3S的计算值475；测定值476(M+H)。
实施例25
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体2(132mg，0.5mmol)与2-三氟甲基-4-氟三氟甲苯(103mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在90℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C21H15F3N2O3S的计算值432；测定值433(M+H)。
实施例26
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体2(132mg，0.50mmol)与3-甲基-4-溴苄腈(100mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.65g，5mmol)混合。在150℃下将上述反应混合物搅拌5小时，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MSC21H18N2O3S的计算值378；测定值379(M+H)。
实施例27
在10mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体2(263mg，1.0mmol)与3-氯-4-氟苄腈(178mg，1.1mmol)和Cs2CO3(3.26g，10mmol)混合。在130℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C20H15ClN2O3S的计算值398；测定值399(M+H)。
实施例28
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体2(132mg，0.50mmol)与3-溴-4-氟苄腈(100mg，0.50mmol)和Cs2CO3(1.65g，5mmol)混合。在90℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C20H15BrN2O3S的计算值442；测定值443(M+H)。
实施例29
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体2(132mg，0.50mmol)与2，6-二甲基-4-氟苄腈(75mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在150℃下将上述反应混合物搅拌1小时，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MSC22H20N2O3S的计算值392；测定值393(M+H)。
实施例30
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体2(132mg，0.50mmol)与4-氟萘甲腈(76mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在150℃下将上述反应混合物搅拌1小时，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C24H18N2O3S的计算值414；测定值415(M+H)。
实施例31
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体2(132mg，0.20mmol)与4-氟苄腈(62mg，0.20mmol)和Cs2CO3(1.0g，5mmol)混合。在120℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C20H14N2O3S的计算值350；测定值351(M+H)。
实施例32
在2mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体2(132mg，0.50mmol)与3-甲基4-氟硝基苯(78mg，0.2mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C20H18N2O5S的计算值398；测定值399(M+H)。
实施例33
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体2(263mg，1.0mmol)与3，4-二氯-硝基苯(200mg，1.05mmol)和Cs2CO3(1.6g，3mmol)混合。在100℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C19H15ClN2O5S的计算值418；测定值419(M+H)。
实施例34
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体2(132mg，0.50mmol)与4-氟硝基苯(79mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在120℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C19H16N2O5S的计算值384；测定值385(M+H)。
实施例35
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体3(263mg，1.0mmol)与1-氯-异喹啉(180mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下将上述反应混合物搅拌1.5小时，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C22H18N2O3S的计算值390；测定值391(M+H)。
实施例36
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体3(263mg，1.0mmol)与2-氯-3-三氟甲基吡啶(200mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MSC19H15F3N2O3S的计算值408；测定值409(M+H) 实施例36a
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体3(263mg，1.0mmol)与2-氯-4-三氟甲基-6-甲基吡啶(210mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在120℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C20H17F3N2O3S的计算值422；测定值423(M+H)。
实施例37
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体3(263mg，1.0mmol)与2，3-二氯-4-三氟甲基吡啶(240mg，1.1mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在125℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C19H14ClF3N2O3S的计算值442；测定值443(M+H)。
实施例38
步骤A
在50mL N，N-二甲基乙酰胺中，将2，4-二氯苯酚(2.45g，15mmol)、5-氟茚满酮(2.0g，13.3mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)混合，在150℃下将其搅拌过夜、冷却至室温、用水稀释并且用乙醚进行萃取。所得黑色醚层用10％NaOH水溶液和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤并且对其进行蒸发，从而得到产品。LC-MSC15H10Cl2O2的计算值292；测定值293(M+H)。
步骤B
在小烧瓶中，将得自于实施例38步骤A的酮(0.865g，2.95mmol)与2，4-噻唑烷二酮(433mg，3.7mmol)和乙酸钠(600mg，7.3mmol)混合，并且在氮气流中，在145℃下将其加热过夜。用水将上述反应猝灭、用乙酸乙酯萃取、用硫酸钠干燥、进行过滤并且对其进行蒸发。在Combi-Flash(5-20％乙酸乙酯/己烷)对所得残余物进行纯化，从而得到为黄色固体的产品。LC-MS C18H11Cl2NO3S的计算值390；测定值391(M+H)。
步骤C
将得自于实施例38步骤B的缩合产品(280mg，0.716mmol)与吡啶(0.61mL)和THF(0.61mL)混合，并且在0℃下对其进行冷却。向上述混合物中加入硼氢化锂的THF溶液(2.0M，1.0mL，2.0mmol)。在室温下将上述混合物搅拌10分钟，然后将其回流3小时，用3N HCl水溶液猝灭(pH＜2)，用乙酸乙酯萃取、用硫酸钠干燥、进行过滤并且对其进行蒸发。在Combi-Flash(5-20％乙酸乙酯/己烷)对所得残余物进行纯化，从而得到作为2种非对映异构体的混合物的产品。LC-MS C18H13Cl2NO3S的计算值393；测定值394(M+H)。
实施例39
根据与实施例38相同的方法，用3，5-二甲苯酚替换二氯苯酚，该化合物被制备成外消旋的非对映异构体的混合物。LC-MSC20H19NO3S的计算值353；测定值354(M+H)。
实施例40
根据与实施例38相同的方法，用3-三氟甲氧基苯酚替换二氯苯酚，该化合物被制备成外消旋的非对映异构体的混合物。LC-MSC19H14F3NO4S的计算值409；测定值410(M+H)。
实施例41
向中间体1(50mg，0.2mmol)、碘代苯(44.9mg，0.22mmol)、碳酸铯(195.5mg，0.6mmol)、碘化酮(I)(3.8mg，0.02mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(8.4mg，0.06mmol)的混合物中加入1，4-二氧六环(1mL)和二甲基甲酰胺(1mL)。将上述反应密封、脱气、用N2反填充两次并且在110℃下将其加热过夜。将上述完成的反应倾倒入0.1N盐酸水溶液(6mL)中并且用乙酸乙酯(3×6mL)进行萃取。在真空中对合并的有机组分进行浓缩。通过反相HPLC(YMC-Pack Pro C185微米，40％～100％CH3CN/H2O/0.1％TFA)对所得残余物进行纯化。将合并的纯组分冷冻干燥过夜，从而得到白色固体，分别为非对映异构体R，S-和R，R-大约7∶3的混合物。LC-MSC18H16NO3S[M+H+]计算值326.1，测定值326.2. 根据如实施例41制备中所述的相同方法，制备了更多的实施例。这些化合物示于表1中。
表1 实施例49-51 根据如实施例1中制备所述的相同方法，通过用中间体1替换中间体4，制备了下表2中的实施例。
表2 实施例52
步骤A
在50mL N，N-二甲基乙酰胺中，将5-羟基茚满酮(2.96g，20mmol)、2-氯-4-氟三氟甲苯(4.30g，22mmol)和碳酸铯(13g，40mmol)混合，在150℃下将其搅拌过夜、冷却至室温、用水稀释并且用乙醚进行萃取。所得黑色醚层用10％NaOH水溶液和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤、蒸发并且通过FC(硅胶，10％乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到产品。LC-MS C16H10ClF3O2的计算值326；测定值327(M+H)。
步骤B
在含有50mL乙醇的烧瓶中，将得自于实施例52步骤A的酮(3.27g，10mmol)与盐酸羟胺(770mg，11mmol)和乙酸钠(900mg，11mmol)混合。在氮气流下将上述混合物回流过夜。用水将上述反应猝灭、用乙酸乙酯萃取、用硫酸钠干燥、进行过滤并且对其进行蒸发。通过FC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)对所得残余物进行纯化，从而得到为黄色固体的产品。LC-MS C16H11ClF3NO2的计算值341；测定值342(M+H)。
步骤C
将得自于实施例52步骤B的肟(1.5g，4.4mmol)与氰基硼氢化钠(380mg，6mmol)混合在20mL甲醇中。向上述搅拌的混合物中缓缓加入4N HCl的二氧六环溶液，直至pH值为4为止。在室温下将所得混合物搅拌一小时，用饱和碳酸钠水溶液猝灭、用乙酸乙酯萃取、用水反洗涤、用硫酸钠干燥、进行过滤和蒸发，并且在Comb-Flash(乙酸乙酯)上对其进行纯化，从而得到作为无色固体的产品。LC-MS C16H13ClF3NO2的计算值343；测定值344(M+H)。
步骤D
向搅拌的得自于实施例52步骤C的羟胺(1.02g，3mmol)的15mL无水二氧六环和15mL无水THF混合物的溶液中滴加加入纯三甲基甲硅烷基异氰酸酯溶液(0.61mL，4.5mmol)。将上述混合物搅拌一小时、与水混合并且用乙酸乙酯萃取、用硫酸钠干燥、进行蒸发并且在Combi-Flash(80-100％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到为白色固体的产品。LC-MS C17H14ClF3N2O3的计算值386；测定值387(M+H)。
步骤E
向搅拌的得自于实施例52步骤D的羟基脲(460g，1.2mmol)的20mL无水THF溶液中加入氢化钠(60％油溶液，68mg，1.7mmol)。
将所得混合物搅拌一小时，用氯甲酸甲酯(189mg，2.0mmol)处理、另外搅拌一小时、倾倒入水中、用乙酸乙酯萃取、用硫酸钠干燥、进行过滤和蒸发，从而得到油类残余物。在高真空下对所得残余物进行干燥，将其溶于10mL无水DMF中并且用氢化钠(60％油，68mg，1.7mmol)对其进行处理。搅拌一小时之后，将反应混合物与水混合、用乙酸乙酯萃取并且在Combi-Flash(乙酸乙酯)上对其进行纯化，从而得到产品。LC-MS C18H12ClF3N2O4的计算值412；测定值无分子离子(M+H)。
实施例53
步骤A
在耐压烧瓶中，将得自于实施例52步骤B的肟(3.42g，10mmol)与Ra-Ni(1.0g)和7N氨-甲醇(50mL)混合。在50psi氢气下，在帕尔振荡器上进行氢化过夜。通过滤过硅藻土将催化剂除去。对所得滤液进行蒸发并且在高真空下对所得残余物进行干燥，从而得到白色固体，其不需要进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.51(m，1H)，7.40(m，1H)，7.02(m，3H)，3.80(bs，1H)，3.10-2.60(m，4H)，1.90(bs，2H)。LC-MSC16H13ClF3NO的计算值377；测定值311(M-NH2)。
步骤B
将得自于实施例53步骤A的粗胺(1.0g，3mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)溶于20mL N，N-二甲基乙酰胺中。向上述混合物中加入溴乙酸乙酯(0.5mg，3.1mmol)。然后，在室温下将上述反应搅拌2小时，然后将水加入其中。将有机层分离，用水洗涤、用硫酸钠干燥、进行过滤和蒸发，并且在Combi-Flash(50％乙酸乙酯)上对其进行纯化，从而得到产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(1，1H)，7.35(dd，J＝8.5，7.9Hz，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，4.20(m，3H)，3.40(s，21H)，3.00(m，1H)，2.98(m，1H)，2.38(m，1H)，2.17(bs，1H)，1.90(m，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS C20H19ClF3NO3的计算值413；测定值414(M+H)。
步骤C
向搅拌的得自于实施例53步骤B的甘氨酸酯(380mg，0.92mmol)和二异丙基乙胺(129mg，1.0mmol)的5mL无水二氯甲烷溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(188mg，1.0mmol)的1mL二氯甲烷溶液。
对上述所得混合物进行蒸发，然后将其与碳酸钾(276mg，2mmol)和乙醇(20mL)混合。将上述混合物回流2小时，用6N HCl水溶液酸化，另外搅拌一小时，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。在Combi-Flash(50-80％乙酸乙酯/己烷)对所得粗产品进行纯化，从而得到为白色固体的产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(bs，1H)，7.71(s，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(s，1H)，5.74(t，J＝7.4Hz，1H)，3.73，3.57(dd，J＝14.6，17.5Hz，2H)，2.95(m，2H)，2.50(m，1H)，1.99(m，1H)。LC-MS C19H14ClF3N2O3的计算值410；测定值411(M+H)。
实施例54
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体5(粗产品，100mg，0.4mmol)与3-氯-4-氟三氟甲苯(75mg，0.37mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在90℃下将上述反应混合物搅拌60分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C19H13ClF3NO4的计算值411；测定值412(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(主要异构体)δ8.18(bs，1H)，7.89(s，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04(m，2H)，5.36(d，J＝2.7Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.22(m，1H)，3.05(m，1H)，2.45(m，2H)，2.24(m，1H)。实施例54的两种非对映异构体在Chiracel AD或者OD柱上被分离为单一的对映异构体(54a和54b)。
实施例55
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体6(134mg，0.5mmol)与3-氯-4-氟三氟甲苯(110mg，0.5mmol)和Cs2CO3(1.0g，3mmol)混合。在120℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MSC18H11ClF3NO3S2的计算值444；测定值445(M+H)。
实施例56
向中间体7(97mg，0.366mmol)和Cs2CO3(298mg，0.915mmol)的混合物中加入DMF(2mL)，随后向其中加入市售3-氯-4-氟-三氟甲苯(95mg，0.48mmol)。在110℃下将上述反应加热2小时，然后用0.1N HCl(15mL)将其猝灭。将所得混合物用EtOAc进行萃取(3×15mL)。将有机层合并，用盐水(1×10mL)洗涤、用无水Na2SO4干燥并且在真空中对其进行浓缩。通过硅胶快速色谱法(0％～45％EtOAc/己烷)对所得残余物进行纯化，从而得到为非对映异构体混合物的白色固体。
Rf＝0.15(30％EtOAc/己烷)；LC-MS C19H13ClF3NO4S的计算值443.02测定值(ES-)442.0[M-H]；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.54(s，0.4H)，7.75(d，J＝1.8Hz，1.4H)，7.51-7.47(m，1.4H)，7.10-7.02(m，2.8H)，6.63-6.60(m，1H)，6.57-6.54(m，0.4H)，6.50(d，J＝2.6Hz，1.4H)，5.11(d，J＝4.1Hz，I H)，4.60(d，J＝4.6Hz，0.4H)，4.45-4.41(m，I H)，4.29-4.10(m，1.8H)，3.98-3.94(m，1H)，3.84-3.81(m，0.4H)，2.36-2.30(0.4H)，2.24-1.90(m，2.4H)。该反应以如下所示的较大规模运行在50L三颈圆底烧瓶中加入中间体7(3.00kg)、市售3-氯-4-氟三氟甲苯(2.47kg)、Cs2CO3(11.1kg)和DMSO(12L)。将上述浆液升温至110℃并且将其放置至反应完成为止，在6-8小时之后剩余中间体7＜1％(测定％)。将上述浆液冷却至环境温度，并且将水(12L)和EtOAc(20L)加入其中。所得有机层用5N HCl(5L)洗涤。水层的pH值为1-2。然后，用5％NaHCO3(10L)对有机层进行洗涤。然后，用Darco KB(20wt％，800g)对上述有机层进行处理，在室温下将其放置2小时，将其滤过solka floc并且用EtOAc(8L)进行冲洗。
然后，使所得产品在噻唑烷二酮中心处发生差向异构和结晶。首先将所得滤液转入到NPA(正丙醇)中，将NPA的量调节为20L。将上述溶液升温至70℃，将水(30L)加入其中，然后将得自于上一批次的种晶加入其中。在一小时时间内，另外将水(30L)加入其中，同时保持温度为70℃。在70℃下将上述溶液放置2-3小时，然后在2-3小时时间内将其冷却至室温。然后，将晶体过滤、用1∶3NPA/H2O(16L)洗涤并且在N2下对其进行干燥。在60℃下将所得粗滤饼溶于甲苯(15L)中。在1小时时间内将庚烷(30L)加入其中，然后在1小时时间内，使上述溶液冷却至室温。对所得晶体进行过滤、用1∶2甲苯/庚烷(11L)洗涤并且在N2下对其进行干燥。
实施例57-71 利用实施例56中详述的反应方案，用相应的芳基氟或者芳基氯替换3-氯-4-氟-三氟甲苯，在结构左侧带有变量的化合物得到制备。所有反应物或者原料或者可以市场购买到或者在中间体部分进行了描述或者可以由有机合成化学领域的技术人员轻易制备。这些化合物概述于下表中。
实施例72
该化合物通过将中间体7与4-碘-3-甲基三氟甲苯偶联进行制备，制备如下在0℃下对2-甲基-4-三氟甲基苯胺(9.7g)、15％硫酸(80mL)和乙醇(16mL)的混合物进行搅拌。在0℃下将亚硝酸钠(4.2g)加入到上述反应混合物中，并且在相同温度下将上述混合物搅拌1小时。然后，在0℃下将碘化钠(9.97g)加入其中，然后在1.5小时时间内，使上述混合物升温至室温。用乙酸乙酯(200mL×3)对上述反应混合物进行萃取，将合并的有机层用饱和亚硫酸钠水溶液和盐水洗涤、用硫酸镁干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。用乙酸乙酯/己烷(10/1)作为洗脱液，对其进行硅胶柱色谱分离，从而得到4-碘-3-甲基三氟甲苯。
向中间体7(183mg，0.69mmol)、Cs2CO3(730mg，2.24mmol)、4-碘-3-甲基-三氟甲苯(0.96mmol，274mg)、CuI(0.14mmol，26mg)和N，N-二甲基甘氨酸HCl盐(0.42mmol，60mg)的混合物中加入DMF(2mL)和二氧六环(2mL)。在110℃下将上述反应加热20小时，然后用0.1N HCl(60mL)将其猝灭。所得混合物用EtOAc进行萃取(3×40mL)。将有机层合并，用盐水(1×40mL)洗涤、用无水Na2SO4干燥并且在真空中对其进行浓缩。通过硅胶色谱法(0％～45％EtOAc/己烷)对所得残余物进行纯化，从而得到为淡黄色固体的期望产品(两种非对映异构体的混合物)。Ry＝0.14(30％EtOAc/己烷)；LC-MS calc.for C20H16F3NO4S423.08测定值(ES+)423.91[M+H]；主要非对映异构体的钠盐的1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ7.66(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，6.32(d，J＝2.5Hz，1H)，4.82(d，J＝3.9Hz，1H)，4.31-4.27(m，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.57-3.54(m，1H)，2.27(s，3H)，1.87-1.83(m，1H)，1.64-1.60(m，1H)。
实施例73
在5mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体8(粗产品，125mg，0.5mmol)与3-氯-4-氟三氟甲苯(170mg，0.6mmol)和Cs2CO3(499mg，1.5mmol)混合。在90℃下将上述反应混合物搅拌60分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到作为两种非对映异构体的混合物的产品。LC-MS C20H15ClF3NO4的计算值425；测定值426(M+H)。在Chiracel AD或者OD柱上将其进一步分离为两种单一对映异构体(74a和74b)。
实施例74-86 利用实施例73中详述的反应方案，用相应的芳基氟或者芳基氯替换3-氯-4-氟-三氟甲苯，或者利用实施例41中详述的反应方案，用相应的芳基溴或者芳基碘替换碘代苯，制备了在结构的左侧和核心上带有变量的化合物。所有反应物或者原料或者可以从市场购买到或者在中间体部分进行了描述或者可以由有机合成化学领域的技术人员容易地制备。通过HPLC在OD或者AD柱上制备了两种单一异构体。这些化合物被概述于下表中。
实施例87
在2mL N，N-二甲基乙酰胺中，将中间体9(粗产品，25mg，0.1mmol)与3-氯-4-氟三氟甲苯(20mg，0.1mmol)和Cs2CO3(97.5mg，0.3mmol)混合。在90℃下将上述反应混合物搅拌60分钟，然后将其倾倒入水中并且用2N HCl水溶液将其酸化至pH＜2。用乙酸乙酯对所得固体沉淀进行萃取，用水洗涤、随后用盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩。通过Combi-Flash(二氧化硅，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)进行纯化，从而得到产品。LC-MS C19H13ClF3NO5的计算值427；测定值428(M+H)。
实施例88-93 利用实施例87中详述的反应方案，用相应的芳基氟或者芳基氯替换3-氯-4-氟-三氟甲苯，或者利用实施例41中详述的反应方案，用相应的芳基溴或者芳基碘替换碘代苯，制备了在结构的左侧和核心上带有变量的化合物。所有反应物或者原料或者可以从市场购买到或者在中间体部分进行了描述或者可以由有机合成化学领域的技术人员容易地制备。两种单一异构体通过HPLC在OD或者AD柱上进行制备。这些化合物概述于下表中。
实施例94
向中间体5(162mg，0.69mmol)、Cs2CO3(730mg，2.24mmol)、4-溴-2，3-二甲基-三氟甲苯(0.96mmol，241mg)、CuI(0.14mmol，26mg)和N，N-二甲基甘氨酸HCl盐(0.42mmol，60mg)的混合物中加入DMF(2mL)和二氧六环(2mL)。在110℃下将上述反应加热20小时，然后用0.1N HCl(60mL)将其猝灭。所得混合物用EtOAc进行萃取(3×40mL)。将有机层合并，用盐水(1×40mL)洗涤、用无水Na2SO4干燥并且在真空中对其进行浓缩。通过硅胶色谱法(0％～45％EtOAc/己烷)对所得残余物进行纯化，从而得到为淡黄色固体的期望产品(两种非对映异构体的混合物)。LC-MSC21H18F3NO4的计算值405.12测定值(ES+)406[M+H]。
实施例95-128 利用实施例54中详述的反应方案，用其它相应的芳基氟或者芳基氯替换3-氯-4-氟-三氟甲苯，或者利用实施例94中详述的反应方案，用其它相应的芳基溴或者芳基碘替换4-溴-2，3-二甲基-三氟甲苯，制备了在结构的左侧和核心上带有变量的化合物。所有反应物或者原料或者可以从市场购买到或者在中间体部分进行了描述或者可以由有机合成化学领域的技术人员容易地制备。两种单一异构体通过HPLC在OD或者AD柱上进行制备。这些化合物被概述于下表中。
实施例129-182 利用一种以下方法制备了结构左侧或者右侧带有变量的化合物 a)利用实施例54中详述的反应方案，用中间体1、2或者7替换中间体5，并且用其它相应的芳基氟或者芳基氯替换3-氯-4-氟-三氟甲苯； b)利用实施例94中详述的反应方案，用中间体1、2或者7替换中间体5，并且用其它相应的芳基溴或者芳基碘替换4-溴-2，3-二甲基-三氟甲苯。所有反应物或者原料或者可以从市场购买到或者在中间体部分进行了描述或者可以由有机合成化学领域的技术人员容易地制备。这些化合物概述于下表中。
权利要求
1.式I化合物或者其药学上可接受的盐
其中A选自-CH-和-N-；
B选自-S-、-O-、-NH-、-C(＝O)-和-CH2-；
D选自-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-O-和-NH-；
W和Z独立地选自-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-，并且W和Z中的一个任选地可以选自-O-、-C(＝O)-、-NR6-、-S-、-SO-和-SO2-；
Y选自＝CH-和＝N-；
杂环是具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元饱和或者部分饱和的单环杂环；
杂芳基是具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳环；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-N(R6)(R6)、-N(R6)C(＝O)C1-C6烷基、-N(R6)S(O)2C1-C6烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)N(R6)(R6)、-C(＝O)苯基、-C(＝O)萘基、-C(＝O)杂环、杂环、杂芳基、C3-C7-环烷基、苯基和萘基；
其中-C1-C6烷基和-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-N(R6)C(＝O)C1-C6烷基、-N(R6)S(O)2C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基和-C(＝O)C1-C6烷基的烷基任选地被1-5个卤素取代并且还任选地被1-2个独立地选自-OH、-OC1-C3烷基的基团取代，所述-OC1-C3烷基任选地被1-5个卤素、-CF3、-S(O)2C1-C3烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)OC1-C6烷基、-NHS(O)2CH3、-N(R6)(R6)、杂环、杂芳基、C3-C7-环烷基、苯基和萘基取代；
其中-C(＝O)苯基、-C(＝O)萘基、-C(＝O)杂环、杂环、杂芳基、C3-C7-环烷基、苯基和萘基作为R1、R2、R3、R4或者作为R1、R2、R3和R4上的取代基，任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代卤素、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-OH、-C1-C3烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基和-C(＝O)C1-C3烷基取代基任选地被1-3个卤素取代；并且其中
备选地一对选自(R1-R2)、(R2-R1)、(R2-R3)、(R3-R2)、(R3-R4)和(R4-R3)的邻位取代基可以连接在一起，从而形成具有3-5个原子长度的二价桥接基团，其中所述二价桥接基团选自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-和-SCH2CH2-，其中所述桥接基团任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；并且其中
备选地所述的那一对邻位取代基R1-R2可以通过4-碳链-CH＝CH-CH＝CH-进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合的苯基环，或者通过选自-CH＝CH-CH＝N-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH2CH2CH2C(＝O)或者-C(＝O)CH2CH2CH2-的4-原子链进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合的吡啶基环或者稠合的环己酮环，其中所述稠合的苯基环、所述稠合吡啶基环和所述稠合的环己酮环任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；并且其中
备选地所述的那一对邻位取代基R1-R2可以通过选自-CH＝CHO-、-OCH＝CH-、-CH＝CH-S-、-SCH＝CH-、-CH＝CHN(R6)-、-N(R6)CH＝CH-、-CH2CH2C(＝O)-和-C(＝O)CH2CH2-的3-原子链进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合至苯基环上的五元环，其中所述稠合的五元环任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；并且
R6选自H和-C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4独立地选自(1)H；(2)卤素；(3)-NO2；(4)-CN；(5)-C1-6烷基，其任选地被1-5个卤素取代，并且任选地还被1-2个独立地选自-OH、-CF3、-C(＝O)C1-C3烷基和任选地被1-3个卤素取代的-OC1-C3烷基的取代基取代；(6)-OC1-6烷基，其任选地被1-5个卤素取代，并且还任选地被1-2个独立地选自-CF3和-C(＝O)C1-C3烷基的基团取代；(7)-C(＝O)C1-C3烷基，其任选地被1-5个卤素取代，并且还任选地被1-2个独立地选自-CF3的基团取代；(8)C3-C7环烷基；(9)苯基；和(10)杂环，其中C3-C7环烷基、苯基和杂环各自任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-OC1-3烷基、CF3和-C(＝O)C1-C3烷基的取代基取代。
3.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、环丙基、-CN、-OCH3、-OCF3、-NO2、CH(CH3)2、n-C3H7、n-C5H11、-C2F5、-CHFCH3、-CHFCF3、-CF2CH3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2苯基、-C(＝O)OCH3、-S(O)2CH3、-C(＝O)NH2、-CH2OC(＝O)CH3、-NH2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)OC(CH3)3、-CH2(1-吡咯烷基)和-C(＝O)(3，3-二氟-1-氮杂环丁烷基)。
4.权利要求3的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、环丙基、-CN、-OCH3、-OCF3和-NO2。
5.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1和R2通过4-碳链-CH＝CH-CH＝CH-进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合的苯基，其中所述稠合的苯基任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代。
6.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中Z为-CH2-并且W选自-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-、-O-和-S-。
7.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中A为-CH-或者-N-；
B选自-S-、-O-、-NH-和-CH2-；并且
D为-C(＝O)-。
8.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1和R2通过选自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2CH2C(＝O)-和-C(＝O)CH2CH2的二价桥接基团进行连接，在R1和R2位置处形成5-或者6-元稠合环，其中在R1和R2位置处的所述稠合环任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代。
9.式Ia的权利要求1化合物，或者其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、环丙基、-CN、-OCH3、-OCF3、-NO2、CH(CH3)2、n-C3H7、n-C5H11、-C2F5、-CHFCH3、-CHFCF3、-CF2CH3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2苯基、-C(＝O)OCH3、-S(O)2CH3、-C(＝O)NH2、-CH2OC(＝O)CH3、-NH2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)OC(CH3)3、-CH2(l-吡咯烷基)和-C(＝O)(3，3-二氟-1-氮杂环丁烷基)；
或者备选地，R1和R2通过选自-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C(＝O)和-C(＝O)CH2CH2的-3-或者4-碳链进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合的苯基、环戊基或者环己酮环，其中所述稠合的苯基、环戊基和环戊酮环任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；
Y选自＝CH-和＝N-；
W选自-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-、-O-和-S-；
A为-CH-或者-N-；和
B选自-S-、-O-、-NH-和-CH2-。
10.式Ia的权利要求9化合物或者其药学上可接受的盐，其中
R1选自H、F、Br、Cl、CH3、CF3和-CH2CH3；
R2选自H、CH3、CF3、-CH2CH3和-OCF3；
或者备选地R1和R2通过4-碳链-CH＝CH-CH＝CH-进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合苯基环；
R3选自H、Cl、CH3、CF3、-CN和-NO2；
R4为H或者-CH3；
Y选自＝CH-和＝N-；
W选自-CH2-、-CH2CH2-和-S-；
A为-CH-或者-N-；并且
B选自-S-、-O-和-CH2-。
11.式Ib的权利要求1化合物或者其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4、Y、W、Z、A和B如权利要求1中所定义。
12.式Ib的权利要求11化合物或者其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、环丙基、-CN、-OCH3、-OCF3、-NO2、CH(CH3)2、n-C3H7、n-C5H11、-C2F5、-CHFCH3、-CHFCF3、-CF2CH3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2苯基、-C(＝O)OCH3、-S(O)2CH3、-C(＝O)NH2、-CH2OC(＝O)CH3、-NH2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)OC(CH3)3、-CH2(1-吡咯烷基)和-C(＝O)(3，3-二氟-l-氮杂环丁烷基)；
或者备选地，R1和R2通过选自-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C(＝O)和-C(＝O)CH2CH2的-3-或者4-碳链进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合的苯基、环戊基或者环己酮环，其中所述稠合的苯基、环戊基和环戊酮环任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；
Y选自＝CH-和＝N-；
W选自-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-、-O-和-S-；
Z为-CH2-；
A为-CH-或者-N-；并且
B选自-S-、-O-、-NH-和-CH2-。
13.式I的权利要求1化合物或者其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、环丙基、-CN、-OCH3、-OCF3、-NO2、CH(CH3)2、n-C3H7、n-C5H11、-C2F5、-CHFCH3、-CHFCF3、-CF2CH3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2苯基、-C(＝O)OCH3、-S(O)2CH3、-C(＝O)NH2、-CH2OC(＝O)CH3、-NH2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)OC(CH3)3、-CH2(l-吡咯烷基)和-C(＝O)(3，3-二氟-1-氮杂环丁烷基)；
或者备选地，R1和R2通过选自-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C(＝O)和-C(＝O)CH2CH2的-3-或者4-碳链进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合的苯基、环戊基或者环己酮环，其中所述稠合的苯基、环戊基和环戊酮环任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；
Y选自＝CH-和＝N-；
W选自-O-、-S-和CH2；
Z选自-CH2-和-CH2CH2-；
A为-CH-或者-N-；
B选自-S-、-O-和-CH2-；并且
D为-C(＝O)。
14.式Ic的权利要求13的化合物或者其药学上可接受的盐，其中
W选自-O-和-S-。
15.式Id的权利要求14化合物或者其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Br、Cl、CH3、CF3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、环丙基、-CN、-OCH3、-OCF3、-NO2、CH(CH3)2、n-C3H7、n-C5H11、-C2F5、-CHFCH3、-CHFCF3、-CF2CH3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2苯基、-C(＝O)OCH3、-S(O)2CH3、-C(＝O)NH2、-CH2OC(＝O)CH3、-NH2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)OC(CH3)3、-CH2(l-吡咯烷基)和-C(＝O)(3，3-二氟-1-氮杂环丁烷基)；
或者备选地，R1和R2通过选自-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C(＝O)和-C(＝O)CH2CH2的-3-或者4-碳链进行连接，从而在R1和R2位置处形成稠合苯基、环戊基或者环己酮环；并且
B选自-S-和-O-。
16.权利要求13的化合物，选自以下化合物或者其药学上可接受的盐
17.权利要求13的化合物，选自以下(a)和(b)化合物或者其药学上可接受的盐，其中
(a)为选自化合物编号为42-48的具有下式的化合物
其中化合物42-48的取代基R1、R2、R3和R4为
R1R2R3 R4
42H H HH
43H EtHH
44C1H FH
45H MeFH
46MeH FH
47EtH CN H
48MeH CF3 H
而(b)为选自化合物编号为49-51的具有下式的化合物
其中化合物49-51的取代基R1、R2、R3、R4和R5为
R1R2R3R4 R5
49MeH CNHH
50C1H CF3 HH
51F H CNHH
。
18.权利要求13的化合物，选自下列化合物或者其药学上可接受的盐
19.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
20.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐用于制造治疗2型糖尿病的药物的用途。
21.一种在需要治疗的患者中治疗2型糖尿病的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐。
22.一种药物组合物，包括
(1)权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐；
(2)一种或者多种选自以下的化合物
(a)PPARγ激动剂和部分激动剂；
(b)双胍；
(c)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；
(e)胰岛素或者胰岛素模拟剂；
(f)磺酰脲；
(g)α-葡糖苷酶抑制剂；
(h)改善患者的脂质分布的试剂，所述试剂选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)胆汁酸多价螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或者其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)胆固醇吸收抑制剂，(h)酰基CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，(i)CETP抑制剂，和(j)酚类抗氧化剂；
(i)PPARα/γ二元激动剂，
(j)PPARδ激动剂，
(k)抗肥胖病化合物，
(l)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(m)消炎药；
(n)胰高血糖素受体拮抗剂；
(o)GLP-1；
(p)GIP-1；
(q)GLP-1类似物；和
(r)HSD-1抑制剂；以及
(3)药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及含有连接在5元杂环上的稠合至环烷基或者杂环的苯基或者吡啶基环的二环化合物，包括其药学上可接受的盐和前药，它们是G蛋白偶联受体40(GPR40)激动剂并且可以用作治疗性化合物，特别是在2型糖尿病和与这些疾病相关的症状中用作治疗性化合物，这些症状包括肥胖病和脂质疾病，比如混合或者糖尿病型血脂异常症、血脂质过多、高胆甾醇血和高甘油三酯血症。
文档编号C07D417/00GK101111486SQ200680003533
公开日2008年1月23日 申请日期2006年1月30日 优先权日2005年1月31日
发明者敏 葛, 杨立虎, 周昌友, 林松年, 唐海峰, E·D·克莱恩, S·马尔卡尼 申请人:默克公司