专利名称：用于治疗代谢疾病的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗包括II型糖尿病的代谢疾病的治疗化合物。特别地，本发明涉及具有作为GPR119激动剂活性的化合物。
背景技术：
针对与非胰岛素依赖性II型糖尿病相关的病理生理学的药物具有许多潜在的副作用且无法充分用于高比例患者的血脂障碍和高血糖症。治疗通常使用节食、锻炼、降糖药和胰岛素以关注个体患者的需求，但是存在对于新型抗糖尿病药物的持续需求，特别是可以更好地耐受并具有较少不良反应的抗糖尿病药物。同样地，代谢综合征(综合征X)使人类处于冠状动脉疾病的高风险中，且其特征在于一组风险因子，所述风险因子包括向心性肥胖(在腹部的过多的脂肪组织)、葡萄糖不耐症、高甘油三酯和低HDL胆固醇、以及高血压。心肌缺血和微血管疾病是与未经治疗的或控制不佳的代谢综合征相关的确定的发病率。肥胖症的特征在于相对于体型存在过多的脂肪组织量。临床上，通过体重指数 (BMI ；重量(kg) /高度(m)2)，或腰围估算体脂肪量。当BMI大于30时，认为个体是肥胖的且存在超重的确定的医学后果。在一段时间内公认的医学观点是增加的体重(特别是由于腹部体脂肪)与对于糖尿病、高血压、心脏病、和许多其它健康并发症，如关节炎、中风、胆囊疾病、肌肉和呼吸问题、背痛和甚至某些癌症增加的风险相关。存在对于新型抗糖尿病药物的持续需求，特别是具有较少不良反应的耐受性好的抗糖尿病药物，并且特别是重量中性或优选减轻重量的试剂。在冊00/50562中，6 1 119(以前被称为6 1 116)是被确定为SN0RF25的GPCR，其公开了人类和大鼠的受体，US 6，468，756也公开了小鼠的受体(登记号:AAN95194(人类)， AAN95195(大鼠)和 ANN95196 (小鼠))。人类中，GPRl 19在胰腺、小肠、结肠和脂肪组织中表达。人类GPR119受体的表达谱表明其作为糖尿病治疗靶标的潜在效用。GPRl 19激动剂已显示可刺激GLP-I从胃肠道中释放。在这种情况下，GPR119激动剂(1)增强葡萄糖依赖性胰岛素从胰腺中释放，其导致口服葡萄糖耐受性的改善；( 通过增加β细胞cAMP浓度延缓疾病进程；和C3)可能通过GLP-I的减少食物摄入的能力诱导
重量减少。国际专利申请 W02005/061489、W02006/070208、W02006/067532、W02006/067531、 W02007/003960、W02007/003961、W02007/003962、W02007/003964、W02007/116229、 W02007/116230、W02007/138362、W02008/081204、W02008/081205、W02008/081206、 W02008/081207、W02008/081208、W02009/050522、W02009/050971、W02010/004343、 W02010/004344、W02010/004345、W02010/004347 和 W02010/00166 公开了 GPRl 19 受体激动剂。二肽基肽酶IV(DPP-IV)是普遍存在的、但却高特异性的、丝氨酸蛋白酶，其从在倒数第二位置具有L-脯氨酸或L-丙氨酸的多肽裂解N末端二肽。DPP-IV抑制剂研究显示 DPP-IV的原理性作用是失活GLP-I。通过延长GLP-I的作用持续时间，刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、和减缓胃排空。DPP-IV抑制剂对II型糖尿病的治疗有用，DPP-IV抑制剂的例子包括维达列汀、西他列汀、阿洛列汀和沙格列汀。已经建议使用GPR119激动剂和DPP-IV抑制剂的组合的可能性，然而这需要对患者施用两种分别的制剂产品或两种活性成分的共制剂(co-formulation)，其固有问题在于实现两种活性成分在物理化学、药代动力学和药效学性质上的兼容性。国际专利申请 W02009/034388 (公布于本申请优先权日之后)公开了具有作为GPRl 19激动剂和DPP-IV抑制剂双重活性的化合物。本发明的化合物也可具有作为GPR119激动剂和DPP-IV抑制剂的双重活性。
发明内容
本发明涉及具有作为GPR119激动剂活性的，还可以是DPP-IV抑制剂的，并且对包括II型糖尿病的代谢疾病治疗有用的化合物。发明详述本发明提供通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
权利要求
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有如通式(Ia)所定义的 立体化学
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p是2。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是N-C(O)OR4。
5.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是N-杂芳 基，所述N-杂芳基可以任选地被ー个或两个选自C^4烷基、任选地被CV4烷基、C"烷氧基、 CV4卤代烷基和卤素取代的C3_6环烷基的基团取代。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选地取代的噁二唑或嘧啶。
7.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CR6R66或O0
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是0。
9.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是任选地被甲基取代的C3_4亚烷基链。
10.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是间位或对位连接的苯基或者间位或对位连接的包含一个或两个氮原子的六元杂芳环。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是对位连接的苯基或对位连接的包含一个或两个氮原子的六元杂芳环。
12.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是吡啶或嘧啶。
13.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是被一个或多个卤素基团取代的苯基。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是被一个或多个氟基团取代的苯基。
15.实施例1至53任一项定义的作为游离碱的化合物或其药学上可接受的盐。
16.包含根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体的药物组合物。
17.一种治疗GPRl 19发挥作用的疾病或病症的方法，其包括为所需受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
18.一种治疗GPRl 19和DPP-IV发挥作用的疾病或病症的方法，其包括为所需受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
19.一种治疗II型糖尿病的方法，其包括为所需受试者施用有效量的根据权利要求1 至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
20.一种治疗肥胖症、代谢综合征(综合征X)、受损的葡萄糖耐受性、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平或高血压症的方法，其包括为所需患者施用有效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
全文摘要
本发明涉及具有下列通式(I)的具有作为GPR119激动剂活性的并且对包括II型糖尿病的代谢疾病治疗有用的治疗化合物。
文档编号C07D403/12GK102395578SQ201080017147
公开日2012年3月28日 申请日期2010年3月12日 优先权日2009年3月12日
发明者A·J·W·斯图尔特, D·F·斯通豪斯, D·M·威索尔, D·史密斯, K·L·斯科菲尔德, M·C·T·弗雷, O·巴尔巴, P·T·弗里, R·P·吉瓦拉特南, S·A·斯温, T·B·杜普雷, T·M·克鲁尔, T·斯塔罗斯科 申请人:普洛希典有限公司