专利名称：三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途的制作方法
三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途本发明涉及新的双环衍生物，更尤其涉及充当雄激素受体(AR)的配体的双环衍生物。本发明还涉及制备此类双环衍生物的方法和在其制备中的新的中间体、涉及含有此类双环衍生物的药物组合物、此类双环衍生物在制备药物中的用途和此类双环衍生物在治疗雄激素受体相关病症(例如前列腺癌)中的用途。前列腺癌在发达国家的男性中是第二大最常见的癌症死亡原因，并预期经诊断的发病率占25%，9%由于癌症而死亡，在2009年，在美国，超过27，000人死亡(A. Jemal等人’ CA Cancer J Clin published online May 2009)。前列腺癌肿瘤生长的早期是雄激素依赖性的，并因此对激素治疗具有良好的响应，所述激素治疗的目标是通过手术(睾丸摘除)或药物去势治疗(例如LHRH-激动剂 (Zoladex ,布舍瑞林)、LHRH拮抗剂(西曲瑞克)或5 α -还原酶抑制剂(非那雄胺))导致雄激素消耗。这些治疗目前常常与雄激素拮抗剂(例如Casodex 、乙酸环丙孕酮、氟他胺)联合使用，以获得全雄激素阻断。引入雄激素去除治疗代表了前列腺癌治疗的主要进展，然而，虽然最初在大部分患者中高度有效，但在2-3年之内癌症将会复发。这种复发标志着癌症转变为所谓的去势抵抗状态，在这种状态下，肿瘤在低循环睾酮的存在下继续生长。此时，经典的雄激素拮抗剂最初是有效的，但尽管进行全雄激素阻断，最终癌症还是开始再次生长。去势抵抗性前列腺癌是主要未满足的药物需要，5年存活率小于15%。多西他赛是目前唯一显示改善存活率的疗法，提供2个月的益处(0. Smaletz和H. I Scher, Semin. Urol. Oncol.，2002，20 :155-163 ；D. A. Loblaw 等人，J. Clin. Oncol.，2007，25 :1596-1605)。目前，来自临床和临床前研究的大量证据支持以下观念雄激素受体信号传导在大部分去势抵抗性前列腺癌中是重要的。雄激素受体属于类固醇激素受体家族，其起转录因子的作用。雄激素与雄激素受体的结合导致受体的稳定，并且防止它经历快速的蛋白水解降解。将雄激素和雄激素受体的复合物输送到核中，在其中，通过与它们的雄激素响应DNA要素(在此类雄激素响应基因的启动子区中)结合，它调节雄激素响应基因的表达 (D. J. Lamb 等人，Vitam. Horm. 2001，62，199-230)。目前充分确立的是，大部分去势抵抗性肿瘤(castrate resistant tumours)具有功能性雄激素受体，其常常是突变或扩增的。受体突变在大约25-30%的经拮抗剂治疗的患者中出现，并且可以导致杂乱的受体，其识别作为激动剂的雄激素拮抗剂，或被其它甾体例如糖皮质激素所刺激。雄激素受体的基因扩增和过表达是去势抵抗性癌症中的常见现象，并且导致对低水平的雄激素过敏。临床前，受体常常在去势抵抗性前列腺癌的体外和体内模型中过度表达。受体的过度表达可以将激素反应性品系(lines)转化为激素不应性(hormone refractory)品系，使用siRNA去除雄激素受体防止雄激素非依赖性异种移植物模型的生长，这是支持这种受体在从雄激素依赖性至雄激素抵抗疾病的进展中发挥关键作用的数据(B. J. Feldman ；D. Feldman.，Nat Rev Cancer, 2001,1,34-45 ；Chen 等人，Curr Opin Pharmacol. ，2008，8，440-8)。在各种生长期的前列腺肿瘤的治疗中，抗雄激素的鉴定是非常有用的，所述抗雄激素不但抑制雄激素受体的天然形式，而且抑制它的突变形式，并由此改变受体分子，使得它变得不稳定。此类化合物可以抑制肿瘤生长的复发或至少延长无病间歇。在雌激素受体的情况下，已经鉴定此类配体可以使该受体不稳定，并且可体外和体内导致该受体含量降低(S. Dauvois 等人，Proc Natl. Acad. Sci. USA, 1992,89,4037-41 ；R. A. McClelland 等人， Eur. J. Cancer，1996，32A，413-416)。在雄激素受体的情况下，WO 2009/081197 中描述了能够体外诱导雄激素受体的细胞减量调节的一系列双环衍生物。本文描述了能够诱导雄激素受体的细胞减量调节的其它系列双环衍生物。根据本发明的第一个方面，因此提供了式(I)的化合物或其可药用盐
权利要求
1.式(I)的化合物或其可药用盐
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1代表三氟甲基。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Y代表N、CH或C0H。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其可药按照盐，其中L1代表直接键或-(CR3R4) t-。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中J代表苯基、吡啶基、吲哚基或吡咯并吡啶基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物或其可药用盐，其中L2代表直接键、-0- (CR9R10) q-或-0- (CR3R4) q-C (0) NR5- (CH2)「。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐，其中J代表苯基，L2在相对于连接基L1的苯基环的对位键合。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2代表-卤素、CV6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、羧基、CV6烷氧基、氰基、氧代、氟代Cp6烷基、羟基、氨基、N-C1^4烷基氨基或N，N- 二 -Ch烷基氨基；-包含1、2或3个独立地选自0、N或S的杂原子的单环4、5、6或7元杂环，其中该杂环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；或-包含1、2、3或4个独立地选自0、N或S的杂原子的单环5或6元杂芳基环，其中该杂芳基环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代。
9.根据权利要求1至7中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2代表 -卤素、Cp6烷基、Cp6烷氧基、氰基、氟代Cp6烷基或羟基；-包含1或2个独立地选自0、N或S的杂原子的单环6元杂环，其中该杂环任选被1、 2或3个选自R6的取代基取代；或-包含1或2个独立地选自0、N或S的杂原子的单环5元杂芳基环，其中该杂芳基环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代。
10.根据权利要求1至7中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2代表 -氟、氯、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、氰基或羟基；-哌啶基或哌嗪基，其中该哌啶基或哌嗪基环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；或-吡唑基或咪唑基，其中该吡唑基或咪唑基环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物或其可药用盐，其中η和ρ都代表2。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物或其可药用盐，其中k代表0。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用盐，其中r代表0或1。
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物或其可药用盐，其中R6代表CV6烷基、C2_6 烷酰基、氟代Ch6烷基、CV6烷基磺酰基或氧代。
15.根据权利要求1至13中任一项的化合物或其可药用盐，其中R6代表甲基、乙基、乙酰基、戊酰基、甲基磺酰基或三氟甲基。
16.根据权利要求1的化合物和其可药用盐，所述化合物选自6-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4，3_b] 哒嗪；6-[4- (1H-吲哚-3-基)-3，6- 二氢吡啶-1 (2H)-基]_3_ (三氟甲基)-7，8- 二氢[1， 2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-[4-(1Η-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4， 3-b]哒嗪；6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7， 8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7， 8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-[4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b] 哒嗪；6-[4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b] 哒嗪；3-(三氟甲基)-6-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}-7，8-二氢[1，2，4]三唑并 [4,3-b]哒嗪；644-(2,3-二氟苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢[1，2，4]三唑并[4， 3-b]哒嗪；6-{4-[2-( 二氟甲基)-5-氟苄基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢[1,2,4] 三唑并[4,3-b]哒嗪；6-[4-(1!1-吲哚-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并 [4,3-b]哒嗪；6-{4-[(5-氟-IH-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢[1， 2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；3-({4-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪_6_基]哌嗪_1_基} 甲基)-IH-吲哚-5-腈；4-(4-氟苯基)-1-[3-(三氟甲基)-7，8_二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪_6_基] 哌啶-4-醇；6-(4-{4-[2-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}哌啶基)_3_(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-(4-{4-[2-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}哌嗪基)_3_(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-1 QH)-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-[4-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1， 2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4， 3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酰胺；N，N- 二甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢[1，2，4]三唑并 W，3_b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酰胺；N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(4-{l-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b] 哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酰胺；N-丁基-N-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢[1，2，4]三唑并 W，3_b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酰胺；N- (2-甲氧基乙基)-N-甲基-4- (4- {1-[3-(三氟甲基)_7，8- 二氢[1，2，4]三唑并[4， 3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丁酰胺；N- (2-羟乙基)-N-甲基-4- (4- {1-[3-(三氟甲基)_7，8- 二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丁酰胺；6-(4-{4-[2-(4-戊酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7， 8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-[4-{2-W-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-{4-[3-(4-戊酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7， 8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-[4-(4-{3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7， 8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-{4-[3-(4-戊酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7， 8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-[4-(4-{3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7， 8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-(4-{4-[2-(4-戊酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7， 8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-[4-(4-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-{4-W-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2, 4]三唑并[4,3-b]哒嗪；4-{4-[2-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢 [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；1-甲基-4- [2- {1- [3-(三氟甲基)-7，8- 二氢[1，2，4]三唑并[4，3_b]哒嗪-6-基] 哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；6-(4-{4-[2-(1!1-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-(4-{4-[2-(2-乙基-IH-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}哌嗪基)_3_(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；3_(三氟甲基)K4-(4-{2-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]乙氧基}苯基)哌嗪-1-基]-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-(4-{4-[2-(1!1-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-(4-{4-[2-(2-乙基-IH-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}哌啶基)_3_(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-(4-{4-[2-(3，5-二甲基-IH-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}哌啶基)_3_ (三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；3_(三氟甲基)K4-(4-{2-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]乙氧基)苯基)哌啶-1-基]-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢[1， 2,4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；1-乙基-4-[2-G-U-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪_6_基] 哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；1-环丙基-4-[2-0-{1-[3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢[1，2，4]三唑并 W，3_b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；6-(4-{4-[2-(4-乙酰基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)_7，8-二氢[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪；(3R)-1，3-二甲基-4-[244-{1-[3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b] 哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；(3S)-1，3-二甲基-4-[244-{1-[3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b] 哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；6-[4-(4-{2-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)_7，8-二氢[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪；6-[4-(4-{2-[(3S)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)_7，8-二氢[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪；(R)-6-(4-{4-[2-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；(S)-6-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；(S)-I-甲基-4-[l-甲基-2-(4-{l-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4， 3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；(R)I-甲基-4-[l-甲基-244-{1-[3-(三氟甲基)-7，8_二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮。
17.根据权利要求16的化合物或其可药用盐，所述化合物是结晶形式的 6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪。
18.根据权利要求16或17的化合物，其选自6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7， 8-二氢[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪萘二磺酸盐；6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7， 8-二氢[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪二甲苯磺酸盐；6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7， 8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪马来酸盐；和6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7， 8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪富马酸盐。
19.药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项的化合物或其可药用盐、以及可药用稀释剂或载体。
20.在需要此类治疗的温血动物例如人中治疗前列腺癌的方法，其包括给予所述动物有效量的权利要求1至18中任一项所定义的式(I)的化合物或其可药用盐。
21.根据权利要求1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其用作药物。
22.根据权利要求1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗前列腺癌。
23.根据权利要求1至18中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗前列腺癌的药物中的用途。
24.制备上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法，其包括方法(a)、(b)、(C)、 (d)、(e)或(f)，其中，除非另外定义，否则各变量如上文对于式(I)的化合物所定义(a)当式(I)中的Y是N、CH或COH时，将式(II)的化合物还原(b)当式⑴中的Y是CHA1是直接键时，将式(III)的化合物还原 (c)当式⑴中的Y是N、L1是-(CH2)t-时，使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应
全文摘要
本发明涉及式I的双环化合物，其中R1、R2、L1、L2、J、Y、k、n、p和r如本说明书中所定义。本发明还涉及制备此类化合物的方法、含有它们的药物组合物，和它们在治疗雄激素受体相关病症，尤其前列腺癌中的用途。
文档编号C07D487/04GK102388048SQ201080016898
公开日2012年3月21日 申请日期2010年2月8日 优先权日2009年2月10日
发明者A·A·拉波夫, G·R·卡尔, H·图马, R·H·布拉伯里, 科鲁波于 S·劳 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司