专利名称：降低前ADAM10分泌酶和/或β分泌酶水平的方法
技术领域：
本发明涉及淀粉样前体蛋白(APP)加工的调节。
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)是神经退行性疾病，对其仅具有有限功效的对症治疗。APP的某些淀粉样β (Αβ)片段，尤其是△^31_4(|和六^31_42与々0的病理学有牵连。Αβ的减少已被用作缓解 AD 进程的方法(Barten, D. and C.Albright, MoL Neurobiol. 37 171-186 (1998))。 然而，迄今为止，这种方法没有产生被认可的疗法。已经尝试通过针对Αβ的主动和被动免疫来治疗AD。一种这类免疫方法已经在人体测试中失败(Holmes, C. et al.，Lancet 372:216-23(2008))。Αβ免疫疗法的限制可能是其仅针对已经形成的Αβ。该疗法不能减缓或停止新的Aβ的产生，并且，事实上可能甚至激发新的Αβ的产生增加。治疗AD的其他尝试涉及在有害A β片段产生之前阻断APP加工中的已知酶。这些酶的靶标是Y分泌酶和β分泌酶。Y分泌酶抑制剂未被证实有用，因为许多这类抑制剂影响其他Y分泌酶底物的切割并因此是有毒的(Czirr，E. and S. ffeggen, Neurodegenerative Dis. 3 :298-302(2006) ；Tomita, Τ. , Nauyn-Schmiedegerg ' s Arch. Pharmacol. 377 295-300(2008)) ；Milano, J.et al.，Toxicological Sciences 82 :341-358(2004)) y分泌酶调节剂也未被证实有用。Y分泌酶调节剂的实例包括非留体类抗炎药 (NSAID)，其是γ分泌酶的别构调节剂。这类化合物无毒，但是已经进入临床测试的化合物在体外效力中仅有高的微摩尔量，因此他们太弱而不能具有足够的临床效应。原型Y分泌酶调节剂——Flurizan最近在三期临床试验中失败。此外，用β分泌酶抑制剂治疗AD的现有尝试未被证实有用，因为β分泌酶的大的结合袋以及其膜定位对设计以足够有用的量跨越血脑屏障的抑制剂制造难题。因此，领域内仍然需要AD的有效治疗。推定的α分泌酶ADAM10是在多种生理过程中起重要作用的表面表达的金属蛋白酶。已知其在邻近细胞膜的细胞外位点切割底物，导致该底物的可溶性胞外域的释放。具有靶向破坏的adamlO基因的小鼠已经表明，该蛋白酶对于发育是关键的，而近期的体外研究表明ADAM10参与多种疾病和修复功能。参见Pruessmeyer，J. and Ludwig, Α.，Semin. Cell & Dev. Biol. 1-11(2008) 急性和慢性炎症反应是由细胞因子驱动，细胞因子转而驱动促炎性分子的基因表达，所述促炎性分子例如参与白细胞募集的趋化因子和粘附分子。已经发现一种主要的促炎性细胞因子肿瘤坏死因子α (TNFa)是ADAM10的底物。ADAM10的其他促炎性底物包括 Notch、IL-6 受体、CX3CL1、C)(CL16、JAM-A、VE 钙粘附蛋白和 Fas 配体。参见 Pruessmeyer， J. and Ludwig,A. ,Semin. Cell & Dev. Biol. 1-11 (2008) 因此，ADAM10 活性的下调可以导致对炎症反应的控制。ADAM10的超表达与癌症相关，例如前列腺癌、结肠癌和鳞状细胞癌。此前，金属蛋白酶由于促进肿瘤细胞接近血管和淋巴系统而已经与肿瘤侵袭相关。最近，已经证实ADAMlO参与早期肿瘤发生事件，例如通过释放的生长因子或从免疫监视逃逸而刺激增殖。 已知参与肿瘤发生的ADAMlO底物包括EGF、乙胞素、ErbB2/HER2、CD44、Des 2、MICA和CD30。 参见 Pruessmeyer，J. and Ludwig，A.，Semin. Cell & Dev. Biol. 1—11 U008)。因此，ADAMlO 的下调可以通过减少生长因子、粘附分子和帮助癌症逃避免疫监控的分子的流出而导致对早期肿瘤发生的控制。而且，已经表明ADAM切割低亲和性IgE(CD23)受体。参见Lemieux，G. A. et al. , J. Biol. Chem. 282 :14,836-44(2007)禾口 Weskamp et al. , Nature Immunol. 7 1293-98(2006)。因此，ADAMlO的下调可以导致对过敏性反应的控制。而且，已经表明ADAMlO参与介导囊性纤维化患者中粘蛋白基因表达的革兰氏阳性菌活化，导致粘液的过度产生，而粘液通过阻塞气流和保护细菌免受抗生素而使发病率禾口死亡率增力口。参见 Lemjabber，H. and C. Basbaum, Nature Medicine 8:41—46(2002)。因此，ADAM的下调可以导致对囊性纤维化患者中的粘液过度产生的控制。发明简述本发明提供了诱导个体中淀粉样前体蛋白的切割，以产生约17千道尔顿(kDa)的淀粉样前体蛋白的羧基末端片段的方法，所述方法包括向有需要的个体给予具有通式(I) 的杂环化合物或其药物可接受的盐、水合物或前药
权利要求
1.具有通式(I)的杂环化合物或其药物可接受的盐、水合物或前药在降低有需要的个体中的前ADAMlO和/或BACE蛋白水平中的用途其中
2.如权利要求1所述的用途，其中所述杂环化合物为螺(咪唑并(l，2-a)吡啶-2(3H)_ 酮 _3，2’ -茚满)。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述个体患有阿尔茨海默病。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述个体被诊断为阿尔茨海默病。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述个体患有包涵体肌炎。
6.如权利要求1所述的用途，其中所述个体患有阿尔茨海默病相关的病理学介导的唐氏综合征性认知功能减退。
7.化合物或其药物可接受的盐、水合物或前药在降低有需要的个体中的前ADAMlO和/ 或BACE蛋白水平中的用途，所述化合物不是具有通式(I)的化合物
8.如权利要求7所述的用途，其中所述个体患有阿尔茨海默病。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述个体被诊断为阿尔茨海默病。
10.如权利要求7所述的用途，其中所述个体患有炎性疾病。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述个体被诊断为炎性疾病。
12.如权利要求7所述的用途，其中所述个体患有癌症。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述个体被诊断为癌症。
14.如权利要求7所述的用途，其中所述个体患有囊性纤维化。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述个体被诊断为囊性纤维化。
16.如权利要求1所述的用途，其中所述个体患有过敏性疾病。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述个体被诊断为过敏性疾病。
18.具有通式(I)的杂环化合物或其药物可接受的盐、水合物或前药在降低有需要的个体中的tau蛋白积累中的用途
19.如权利要求18所述的用途，其中所述杂环化合物为螺(咪唑并(l，2-a)吡啶-2(3H)_ 酮 _3，2’ -茚满)。
20.如权利要求18所述的用途，其中所述个体患有阿尔茨海默病。
21.如权利要求20所述的用途，其中所述个体被诊断为阿尔茨海默病。
22.具有通式(I)的杂环化合物或其药物可接受的盐、水合物或前药在治疗或预防有需要的个体中的炎症中的用途
23.如权利要求22所述的用途，其中所述杂环化合物为螺(咪唑并(l，2-a)吡啶-2(3H)_ 酮 _3，2’ -茚满)。
24.如权利要求22所述的用途，其中所述个体患有炎性疾病。
25.如权利要求M所述的用途，其中所述个体被诊断为炎性疾病。
26.具有通式(I)的杂环化合物或其药物可接受的盐、水合物或前药在治疗有需要的个体中的过度增生性疾病中的用途
27.如权利要求沈所述的用途，其中所述杂环化合物为螺(咪唑并(l，2-a)吡啶-2(3H)_ 酮 _3，2’ -茚满)。
28.如权利要求沈所述的用途，其中所述过度增生性疾病为癌症。
29.如权利要求沈所述的用途，其中所述癌症被治疗。
30.如权利要求沈所述的用途，其中所述个体被诊断为癌症。
31.具有通式(I)的杂环化合物或其药物可接受的盐、水合物或前药在治疗或预防有需要的个体中的囊性纤维化中的用途
32.如权利要求31所述的用途，其中所述杂环化合物为螺(咪唑并(l，2-a)吡啶-2(3H)_ 酮 _3，2’ -茚满)。
33.如权利要求31所述的用途，其中所述个体患有囊性纤维化。
34.如权利要求33所述的用途，其中所述个体被诊断为囊性纤维化。
35.具有通式(I)的杂环化合物或其药物可接受的盐、水合物或前药在治疗或预防有需要的个体中的过敏症中的用途
36.如权利要求35所述的用途，其中所述杂环化合物为螺(咪唑并(l，2-a)吡啶-2(3H)_ 酮 _3，2’ -茚满)。
37.如权利要求35所述的用途，其中所述个体患有一种或多种过敏症。
38.如权利要求35所述的用途，其中所述个体被诊断为一种或多种过敏症。
39.化合物或其药物可接受的盐、水合物或前药在降低有需要的个体中的tau蛋白积累中的用途，所述化合物不是具有通式(I)的化合物
40.如权利要求39所述的用途，其中所述个体患有阿尔茨海默病。
41.如权利要求30所述的用途，其中所述个体被诊断为阿尔茨海默病。
42.分离的约32kDa的磷酸化的tau蛋白片段。
43.筛选降低前ADAMlO和/或BACE水平的化合物的方法，所述方法包括(a)将表达前ADAMlO和/或BACE的细胞或组织暴露于测试化合物，并且(b)检测所述细胞或组织中前ADAMlO和/或BACE的量，其中，相对于未暴露于所述化合物的细胞或组织中前ADAMlO和/或BACE蛋白的量，暴露于所述化合物的细胞或组织中前ADAMlO和/或BACE蛋白的量的降低，表明所述化合物降低前ADAMlO和/或BACE蛋白的量。
44.筛选降低tau蛋白积累的化合物的方法，所述方法包括(a)将积累tau蛋白的细胞或组织暴露于测试化合物，并且(b)检测所述细胞或组织中积累的tau蛋白的量，其中，相对于未暴露于所述化合物的细胞或组织中tau蛋白积累的量，暴露于所述化合物的细胞或组织中tau蛋白积累的量的降低，表明所述化合物降低tau蛋白积累的量。
45.筛选降低tau蛋白积累的化合物的方法，所述方法包括(a)将积累tau蛋白的细胞或组织暴露于测试化合物，并且(b)检测所述细胞或组织中积累的tau蛋白的量，其中，相对于未暴露于所述化合物的细胞或组织中的tau蛋白积累，暴露于所述化合物的细胞或组织中tau蛋白积累的量的缺乏，表明所述化合物降低tau蛋白积累的量。
全文摘要
本发明提供了降低个体中前ADAM 10和/或BACE蛋白的水平的方法，该方法包括向有需要的个体给予杂环化合物或其药物可接受的盐、水合物或前药。
文档编号C07D235/02GK102395366SQ201080016817
公开日2012年3月28日 申请日期2010年4月14日 优先权日2009年4月14日
发明者埃卡德·韦伯, 金·尼古拉斯·格林 申请人:全药工业株式会社, 金·尼古拉斯·格林