用于治疗代谢性疾病的抗炎剂和抗氧化剂轭合物的制作方法

专利名称：用于治疗代谢性疾病的抗炎剂和抗氧化剂轭合物的制作方法
用于治疗代谢性疾病的抗炎剂和抗氧化剂轭合物
背景技术：
氧化应激和炎症参与代谢性疾病、糖尿病、肥胖、血脂障碍及其所伴随的心血管并发症的发病机理。例如，氧化应激是导致胰岛素耐受、β-细胞机能障碍、葡萄糖耐量降低以及2型糖尿病的常见致病因素。关于炎症，临床研究表明，急性高血糖症导致循环炎性细胞因子如TNFa、IL6和IL18的水平升高。在高血糖症和/或高脂血症期间，线粒体通过TCA循环活动以及相关的线粒体内膜的电子传递链产生细胞能量。然而，尽管线粒体产生升高的ATP生产，但是线粒体也能生成显著的活性氧物种(reactive oxygen species，_和活性氮物种(reactive nigrogen speciesRNS)。细胞具有数种抗氧化酶以中和ROS和RNS。例如，超氧负离子通过线粒体内的锰超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase, MnSOD)而被酶促转化为过氧化氢。然后过氧化氢可以迅速被线粒体酶谷胱甘肽(GSH)过氧化物酶去除。另外的抗氧化酶过氧化氢酶是在过氧化物酶体中唯一产生的过氧化氢去毒酶。谷胱甘肽(GSH)可能是细胞所具有的最重要的防卫物，以清除由线粒体代谢产生的ROS以及高血糖症和高脂血症继发产生的过量自由基。然而，尽管细胞有很多可用的抗氧化机制，但是当ROS过量和/或抗氧化物途径被压倒(在糖尿病中经常是这种情况)时，损害最有可能发生。在糖尿病患者中，负责清除自由基的抗氧化酶的水平是减少的。在频繁且严重的血糖过多事件之后，糖尿病患者中的谷胱甘肽池变得衰竭。现在广泛公认的是，活性氧物种(R0Q的超量产生促进了糖尿病、胰岛素耐受和肥胖中因糖脂毒性(glucolipotoxicity)而引起的细胞与组织机能障碍和损害。具体而言，与身体的几种其他细胞相比，胰脏β -细胞具有相对低水平的自由基解毒和氧化还原调节酶，诸如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和硫氧还蛋白。有限的清除系统的结果是，β-细胞中的ROS浓度可能迅速增加，从而损害β-细胞。 因此，在血糖过多的情况下，ROS的产生以及随后的氧化应激促进在2型糖尿病中观察到的 β-细胞劣化。ROS也被认为是释放细胞因子的强刺激物，而且增加的超氧化物可通过NF-kB激活加速炎症。因此，导致慢性炎症以及胰岛素耐受的氧化应激和相关的NF-kB激活的作用在参与糖尿病及其进展的发病机理的过程中是必要的。给予谷胱甘肽(一种高效抗氧化物)完全抑制细胞因子升高，这为氧化应激在人类中介导高血糖症的炎症效应提供了进一步的支持。水杨酸盐或阿司匹林类药物是最常使用的抗炎剂中的一些。二十多年过去了，阿司匹林的抗炎性质几乎专有地归因于通过抑制环氧合酶活性而阻断前列腺素合成。最近， 已经发现阿司匹林和水杨酸钠抑制转录因子NF-kB的激活。高剂量水杨酸盐被认为抑制 NF-kB及其上游活化剂，1KB激酶β (IKK β)。同样，高剂量的水杨酸降低血糖水平。最近的研究报告，给予水杨酸盐或双水杨酯的糖尿病动物显示ΙΚΚβ活性降低，并伴随胰岛素敏感度改善。通过对dicker fa/fa大鼠或ob/ob小鼠进行3-4周的皮下输注高剂量水杨酸盐(120mg/kg/天)显示出抗糖尿病效应、空腹血糖降低以及葡萄糖耐量改善。最近，在用4. 5g/天双水杨酯治疗的人类糖尿病患者中已经报告了高剂量水杨酸的有益效果。然而，在这种高剂量下，诸如耳鸣的副作用增加了 66%，并且胃出血和溃疡的长期风险也有所增加。因此，在本领域，仍然需要通过改善与代谢性疾病特别是糖尿病有关的炎症和氧化过程来治疗此类疾病的化合物。

发明内容
本发明涉及由抗炎剂和抗氧化剂组成的轭合物(conjugate)。本发明的轭合物用于治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病和代谢性疾病，诸如任意形式的糖尿病，包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、代谢综合征、高血糖症和胰岛素敏感度。所述轭合物还用于降低高度糖基化终产物(AGE)、R0S、脂质过氧化、组织与血浆TNF α和IL6浓度，并且用于延迟或预防与动脉粥样硬化相关的心血管并发症。而且，本发明的轭合物用于保护胰脏细胞，预防其损伤或衰竭以及随后的低胰岛素分泌。如本文提供了的抗炎剂和抗氧化剂彼此直接共价结合或者直接与同一连接体共价结合。特别是，通过以下方式来举例说明本发明使用由水杨酸与N-乙酰半胱氨酸(NAC)或双氟尼酸(diflimisal)与NAC组成的轭合物用于治疗本文所公开的病症。相对于利用单独抗氧化剂或单独抗炎剂的治疗，本发明的化合物特别是实施例 Ksalnacedin，沙那西定)和实施例13 (由双氟尼酸和NAC组成的轭合物)显示出附加或协同效应。附加或协同效应改善了抗糖尿病效应，同时降低与单一疗法相关的副作用。具体而言，用实施例1或实施例13进行的治疗改善了抗糖尿病效应，同时降低了与水杨酸有关的胃出血和/或与N-乙酰半胱氨酸有关的耳鸣。本发明提供了了如本文所定义的式(I)-(XXII)的化合物。在另一方面，本发明提供了由式(I)-(XXII)的化合物和至少一种可药用载体组成的药物组合物。式(I)-(XXII) 的化合物以及由式(I)-(IX)和至少一种可药用载体组成的药物组合物用于治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、代谢性疾病、I型糖尿病、II型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、代谢综合征、血脂障碍、 高血糖症或胰岛素耐受。本发明的化合物和药物组合物用于保护胰脏β-细胞，预防其损伤或衰竭以及随后的低胰岛素分泌。而且，本发明的化合物和药物组合物还用于降低游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯、高度糖基化终产物(AGEs)、R0S、脂质过氧化、组织与血浆TNF α和 IL6浓度，或者用于延迟或预防与动脉粥样硬化相关的心血管并发症。在另一方面，本发明提供了在哺乳动物或人类患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、 肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病0DPD)、心血管疾病、代谢性疾病、I型糖尿病、 II型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、代谢综合征、血脂障碍、高血糖症或胰岛素耐受的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或人类患者施用治疗有效量的式(ι)-(ιχ) 的化合物或由式(ι)-(ιχ)的化合物和至少一种可药用载体组成的药物组合物。本发明还提供了用于在哺乳动物或人类患者中降低游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯、 高度糖基化终产物(AGEs)、R0S、脂质过氧化、组织与血浆TNFa和IL6浓度，或者用于延迟或预防与动脉粥样硬化相关的心血管并发症的方法，所述方法包括向需要此治疗的哺乳
13动物或人类患者施用治疗有效量的式(I)-(XXII)的化合物或由式(I)-(XXII)的化合物和至少一种可药用载体组成的药物组合物。而且，本发明提供了用于在哺乳动物或人类患者中保护胰脏细胞，预防其损伤或衰竭以及随后的低胰岛素分泌的方法，所述方法包括向需要此治疗的哺乳动物或人类患者施用治疗有效量的式(I)-(XXII)的化合物或由式 (I)-(XXII)的化合物和至少一种可药用载体组成的药物组合物。在另一方面，本发明提供了式(I)-(XXII)的化合物或由式(I)-(XXII)的化合物和至少一种可药用载体组成的药物组合物制备或制造用于在哺乳动物或人类患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、代谢性疾病、I型糖尿病、II型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、代谢综合征、血脂障碍、高血糖症或胰岛素耐受。本发明还提供了式(I)-(XXII) 的化合物或由式⑴-(XXII)的化合物和至少一种可药用载体组成的药物组合物制备或制造药物中的应用，所述药物用于在哺乳动物或人类患者中降低游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯、高度糖基化终产物(AGEs)、R0S、脂质过氧化、组织与血浆TNF α和IL6浓度，或者用于延迟或预防与动脉粥样硬化相关的心血管并发症。本发明还提供了式(I)-(XXII)的化合物或由式(I)-(XXII)的化合物和至少一种可药用载体组成的药物组合物制备或制造用于在哺乳动物或人类患者中保护胰脏细胞，预防其损伤或衰竭以及随后的低胰岛素分泌的药物中的应用。根据下面一些优选实施方式的更详细描述以及权利要求，本发明的具体实施方式
将变得更明显。


图1涉及本发明的轭合物在中性、酸性和碱性溶液中的化学稳定性。所述轭合物以其游离酸形式以及作为赖氨酸盐进行测试，包括水杨酸-(L)-N-乙酰半胱氨酸 (GMC-3a)、双氟尼酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸(GMC_3b)，以及右布洛芬-(L) -N-乙酰半胱氨酸 (GMC-3d)。图2-4是水杨酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸(GMC_3a)和双氟尼酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸(GMC-3b)在大鼠和人类中的分解效率图解。图5是水杨酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸(GMC_3a)、双氟尼酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸 (GMC-3b)在大鼠中的体内分解效率图解。图6是作为赖氨酸盐的水杨酸-(L)-N-乙酰半胱氨酸(GMC_1.3a)和双氟尼酸-(L)-N-乙酰半胱氨酸(GMC-1.3b)在四氧嘧啶模型中体内保护β-细胞的效果的图解。 四氧嘧啶模型是熟知的β-细胞机能障碍模型，其模仿参与2型糖尿病的生物化学反应，包括炎症和氧化应激。图6的结果表明，两种轭合物均降低四氧嘧啶对β-细胞的影响。此外，如在图6中所示，在用GMC-3a处理的四氧嘧啶大鼠中胰岛素水平的保持表明β -细胞保护作用机理。图7是作为赖氨酸盐的轭合物水杨酸-(L)-N-乙酰半胱氨酸(GMC-1. 3a)、水杨酸盐和NAC对db/db小鼠(腹膜内给药)中的游离脂肪酸和甘油三酯水平作用的比较图解。图8-10是作为赖氨酸盐的轭合物双氟尼酸-(L)-N-乙酰半胱氨酸(GMC-1. 3b)对 db/db小鼠中后来的高血糖症的急性和慢性作用的图解(口服施用)。
图11是作为赖氨酸盐的轭合物水杨酸盐-(L)-N-乙酰半胱氨酸(GMC_3a)和双氟尼酸-(L)-N-乙酰半胱氨酸(GMC-3b)对db/db小鼠的血浆胰岛素水平、游离脂肪酸水平和甘油三酯水平作用的图解(长期口服施用)。图12是轭合物水杨酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸(GMC_3a)和双氟尼酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸(GMC-3b)对db/db小鼠的体重增加的影响的图解(长期口服施用)。图13是轭合物水杨酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸(GMC_3a)和双氟尼酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸(GMC-3b)对db/db小鼠的流体和食物摄取的影响图解(长期口服施用)。图14图解了图8、9、10、11、12和13中所用的方案。图15是几种轭合物的体外和体内分解数据的图解，其中较浅的颜色表示阳性结果(白色表示未测试)。图16是比较口服给予(20mg/kg)的轭合物双氟尼酸-NAC以及双氟尼酸+NAC组合之后小鼠中的双氟尼酸和NAC血浆水平的图解。图17是比较轭合物水杨酸盐-NAC与水杨酸盐+NAC组合在cd_l雄鼠中的β -细胞保护作用的图解。图18是比较轭合物水杨酸盐-NAC与水杨酸盐+NAC组合在db/db小鼠中降低游离脂肪酸作用的图解。图19是轭合物双氟尼酸-NAC在db/db小鼠中降低糖血作用的图解(口服施用)。 图19B图解在胰岛素耐量试验(ITT)期间糖血降低。图19C图解在葡萄糖耐量试验(GTT) 期间糖血降低。图20是轭合物双氟尼酸-NAC在长期口服施用之后对小鼠体重增加的影响的图解。图21是比较轭合物双氟尼酸-NAC与二甲双胍在db/db小鼠中的糖血作用的图解 (口服施用)。图22是轭合物双氟尼酸-NAC在口服施用四周之后对降低db/db小鼠中的游离脂肪酸和甘油三酯的作用的图解(0. 5mmol/kg/天)。图23是轭合物双氟尼酸-NAC在口服施用四周之后对增加db/db小鼠中的血浆胰岛素和总胰脏胰岛素作用的图解(0. 5mmol/kg/天)。图M是轭合物双氟尼酸-NAC在口服施用四周之后对增加db/db小鼠中的胰岛素表达和岛尺寸而不增加胰脏重量的作用的图解(0. 5mmol/kg/天)。图25是比较轭合物双氟尼酸-NAC (0. 5mmol/kg/天)与二甲双胍HCl (100mg/kg/ 天)在口服施用四周(0.5mmol/kg/天)之后对增加db/db小鼠中的胰脏胰岛素水平和岛尺寸的作用的图解。图沈是轭合物双氟尼酸-硫辛酸在大鼠中体内分解效率的图解。图27是在db/db小鼠中口服给予双氟尼酸-NAC轭合物之后胰岛素岛尺寸的图解。A和B来自媒介物组㈧和处理组⑶的代表性岛。此外，双氟尼酸-NAC轭合物不影响已处理db/db的体重(健康状态的良好指标)(图20)，也不影响附睾脂肪组织重量(分别为1. 7士0. 09和1. 8士0. 07g)。在有对照动物的预实验中，相同口服剂量的双氟尼酸-NAC 轭合物(0. 5mmol/kg)不影响这两个参数。最后，重要的是注意双氟尼酸-NAC轭合物处理不引发任何肉眼可见的胃肠系统损伤。
1具体实施例方式本发明提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病和代谢性疾病的化合物、试剂、药物组合物和方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基；&、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是式⑴；以及R7、R8、R9^1和L如在发明内容部分的式(I)中所定义。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病，包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4_ 二氟苯基成是式(i)；以及&、&、&、&和L如在发明内容部分的式⑴中所定义。在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1是氢或乙酰基出2、R3> R4和 &独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基识6是式(i)；以及R7、IVR9J1和L如在发明内容部分的式(I)中所定义。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式⑴；以及R7、IVR9J1和L如在发明内容部分的式(I)中所定义。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中札是氢或乙酰基；&、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是式 ⑴；以及R7、R8、R9J1和L如在发明内容部分的式(I)中所定义。在本发明的另一方面，提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病和代谢性疾病的方法， 其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐的步骤，其中札是氢或乙酰基；&、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是式⑴;R7是(C1-C6)烷氧基、羟基或NZ9Zltl，其中Z9和Z10为氢;R8是氢;R9是(C1-C6)烷基羰基；以及L是CH2。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式(i) ;R7是(C1-C6)烷氧基、羟基或NZ9Zltl，其中 Z9和Z10为氢;R8是氢;R9是(C1-C6)烷基羰基；&是S ；以及L是CH20在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中札是氢或乙酰基； R2、R3、礼和1 5独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基出6是式(i) ;R7是(C1-C6)烷氧基、 羟基或NZ9Zltl，其中Z9和Z10为氢;R8是氢;R9是(C1-C6)烷基羰基；&是S ；以及L是CH20在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基出6是式⑴；R7是(C1-C6)烷氧基、羟基或NZ9Zltl，其中&和Zltl为氢出8是氢；R9 ^ (C1-C6) 烷基羰基；以及L是CH2。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基氓、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是式⑴;R7是(C1-C6)烷氧基、羟基或NZ9Zltl，其中Z9和Z10为氢;R8是氢;R9是(C1-C6)烷基羰基；以及L是CH2。在本发明的另一方面，提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐的步骤， 其中队是氢或乙酰基泯為、礼和1 5独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基；1 6是式⑴； R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羟基；R8是氢；R9是乙酰基；&是S ；以及L是CH2。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式(i) ;R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羟基^是氢； R9是乙酰基；&是S ；以及L是CH20在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中札是氢或乙酰基； &、民、1 4和1 5独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基；1 6是式(i) ;R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羟基；R8是氢；R9是乙酰基；&是S ；以及L是CH2。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基；R6是式⑴；R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羟基；R8是氢；R9是乙酰基^是S ；以及L是 CH2 ο在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中札是氢或乙酰基；&、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是式 ⑴；R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羟基；R8是氢；R9是乙酰基^是S ；以及L是CH2。根据本发明，提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、 视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐的步骤，其中R1是氢或乙酰基；&、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；以及&是(L)-N-乙酰半胱氨酸。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；以及&是(L)-N-乙酰半胱氨酸。在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1是氢或乙酰基； R2、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；以及&是(L)-N-乙酰半胱氨酸。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基；以及&是(L) -N-乙酰半胱氨酸。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1是氢或乙酰基；&、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；以及& 是(L)-N-乙酰半胱氨酸。根据本发明，提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、 视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1是氢或乙酰基氓、R3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯
18基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代 (C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、苯基、-NZJ8或(NZJ8)羰基；以及 Z7和&独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代风是-NZ5Z6爲是氢； 4是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、 3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6) 烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、^1-C6)烷基磺酰基、 (C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZJ8)羰基；以及Z7和&独立地为氢、(C1-C6) 烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中札是氢或乙酰基出2、民、1 4和&独立地为氢、卤代(C「C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代 (C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、苯基、-NZA或(NZJ8)羰基；以及 Z7和&独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基；R2、I 3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基， 其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZJ8)羰基；以及Z7和&独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有
19效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基；R2、I 3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、 苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代 (C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、苯基、-NZ7Z8 或(NZJ8)羰基；以及Z7和τ,独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。本发明还提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐的步骤，其中R1是氢或乙酰基出2、民、1 4和1 5独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Ζ5是氢;Ζ6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代风是-NZ5Z6爲是氢； Z6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中札是氢或乙酰基； R2、R3、R4* &独立地为氢、卤代(C「C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代出6 是-NZ5Z6 ;Z5是氢J6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基；R2、I 3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基， 其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基幾基。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基；R2、I 3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基。本发明另外提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐的步骤，其中R1是氢
20或乙酰基；R2> R3、R4和R5独立地为氢、三氟甲基或2,4- 二氟苯基;R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；以及Z6是氢。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；以及是氢。在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1是氢或乙酰基； R2> R3> R4和R5独立地为氢、三氟甲基或2,4- 二氟苯基;R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；以及Z6是氢。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基;R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；以及Z6是氢。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基泯、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6 是-NZ5Z6 ;Z5是氢；以及Z6是氢。本发明也提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐的步骤，其中R1是氢或乙酰基；&、I 3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代出6是-NZJ6 ;Z5是氢(U是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、苯基、-NZ7Z8 或(NZJ8)羰基；以及Z7和τ,独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代风是-NZ5Z6爲是氢； 4是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、苯基、-NZJ8或(NZJ8)羰基；以及 Z7和&独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中札是氢或乙酰基； R2> R3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代； R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代 (C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、苯基、-NZ7Z8 或(NZJ8)羰基；以及Z7和τ,独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基；R2、R3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中苯基用1、2、 3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6) 烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、^1-C6)烷基磺酰基、 (C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZJ8)羰基；以及Z7和&独立地为氢、(C1-C6) 烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基；R2、I 3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代风是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、 羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、 巯基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZ7Z8)羰基；以及Z7和Z8独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6) 焼基幾基。本发明提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐的步骤，其中R1是氢或乙酰基氓、R3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代成是-NZ5Z6 ^是氢^是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为卤代(C1-C6)烷基或卤素。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代风是-NZ5Z6爲是氢； 4是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为卤代(C1-C6)烷基或卤素。在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中札是氢或乙酰基； R2、R3、R4* &独立地为氢、卤代(C「C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代出6 是-NZJ6 是氢是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为卤代(C1-C6)烷基或卤素。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基；R2、I 3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基， 其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2 个基团任选取代，所述基团独立地为卤代(C1-C6)烷基或卤素。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基；R2、I 3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为卤代(C1-C6)烷基或卤素。根据本发明，提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、 视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐的步骤，其中R1是氢或乙酰基；&、I 3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2-4，二氟苯基成是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6 是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为三氟甲基或Cl。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2-4，二氟苯基；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2 个基团任选取代，所述基团独立地为三氟甲基或Cl。在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物或其可药用盐，其中札是氢或乙酰基；
23R2、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2-4，二氟苯基成是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为三氟甲基或Cl。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基；R2、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2-4，二氟苯基；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为三氟甲基或Cl。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基；R2、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2-4，二氟苯基；R6 是-NZJ6 是氢J6是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为三氟甲基或Cl。根据本发明，提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、 视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)或式(IV)的轭合物或其可药用盐的步骤， 其中式⑴或式(IV)的轭合物是N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-双(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式(I)或式(IV)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)或式(IV)的轭合物是N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-双(三氟甲基) 苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)或式(IV)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)或式(IV)的轭合物是N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或乙酸2-(3， 5-双(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)或式 (IV)的轭合物或其可药用盐，其中式⑴或式(IV)的轭合物是N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-双(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)或式(IV) 的轭合物或其可药用盐，其中式⑴或式(IV)的轭合物是N-(3，5_双(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-双(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在另一方面，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、 肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的选自实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17 或 18 的化合物。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的选自实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18的化合物。在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的选自实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17或18的化合物。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和选自实施例1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 的化合物。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种可药用载体和选自实施例1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 的化合物。在另一方面，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、 肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病 (LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的实施例1。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中治疗β-细胞机能障碍的方法， 包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中治疗高血糖症的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低游离脂肪酸的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低甘油三酯的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的实施例1 (沙那西定)。
在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的实施例1。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病 (LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例1。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中治疗细胞机能障碍的方法， 包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明包括用于在患者中治疗高血糖症的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明包括用于在患者中降低游离脂肪酸的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明包括用于在患者中降低甘油三酯的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例1。在另一方面，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、 肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的实施例4 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的实施例4。在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的实施例4。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例4。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有
26效量的药物组合物，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例4。在另一方面，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、 肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的实施例7。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的实施例7。在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的实施例7。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例7。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例7。在另一方面，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、 肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的实施例10。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的实施例10。在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的实施例10。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例10。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例10。在另一方面，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的实施例13。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病 (LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的实施例13。在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的实施例13。在另一方面，本发明提供了用于在患者中治疗细胞机能障碍的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的实施例13。在另一方面，本发明提供了用于在患者中治疗高血糖症的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的实施例13。在另一方面，本发明提供了用于在患者中降低游离脂肪酸的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的实施例13。在另一方面，本发明提供了用于在患者中降低甘油三酯的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的实施例13。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例13。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例13。在一些实施方式中，本发明包括用于在患者中治疗β-细胞机能障碍的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例13。在一些实施方式中，本发明包括用于在患者中治疗高血糖症的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例13。在一些实施方式中，本发明包括用于在患者中降低游离脂肪酸的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例13。在一些实施方式中，本发明包括用于在患者中降低甘油三酯的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例13。在另一方面，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、 肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的实施例16。
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在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的实施例16。在一些实施方式中，本发明提供了用于在哺乳动物或患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的实施例16。在一些实施方式中，本发明方法包括在患者中治疗血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例16。在一些实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低高度糖基化终产物和脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种可药用载体和实施例16。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中队是氢或乙酰基泯、R3、R4和&独立地为氢、 三氟甲基或2，4_ 二氟苯基成是式⑴；以及RptVR9J1和L如在发明内容部分的式(I) 中所定义。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中队是氢或乙酰基；I 2、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式(i)；以及&、&、&、&和L如在发明内容部分的式(I)中所定义。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中队是氢或乙酰基；R2、R3、RJP &独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式 ⑴；以及R7、R8、R9J1和L如在发明内容部分的式(I)中所定义。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式⑴；以及R7、IVR9J1和L如在发明内容部分的式(I)中所定义。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1
29是氢或乙酰基泯為、礼和1 5独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基风是式⑴；以及R7、 R8、‘Α和L如在发明内容部分的式(I)中所定义。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中队是氢或乙酰基泯、R3、R4和&独立地为氢、 三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式⑴；R7是(C1-C6)烷氧基、羟基或NZ9Zltl，其中4和Zltl 是氢；R8是氢；R9是(C1-C6)烷基羰基；&是S ；以及L是CH2。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中队是氢或乙酰基；I 2、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基;R6是式⑴;R7是(C1-C6)烷氧基、羟基或NZ9Zltl，其中Z9和Z10是氢;R8 是氢；R9是(C1-C6)烷基羰基；&是S ；以及L是CH2。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中队是氢或乙酰基氓、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是式⑴;R7是(C1-C6)烷氧基、羟基或NZ9Z1。，其中Z9和Z10是氢;R8是氢;R9是(C1-C6)烷基羰基；以及L是CH2。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基;R6是式⑴;R7是(C1-C6)烷氧基、羟基或NZ9Zltl，其中Z9和Z10是氢;R8是氢;R9是 (C1-C6)烷基羰基；&是S ；以及L是CH2。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中 R1是氢或乙酰基；R2、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基识6是式(i) ;R7是 (C1-C6)烷氧基、羟基或NZ9Zltl，其中Z9和Z10是氢;R8是氢;R9是(C1-C6)烷基羰基；&是S ； 以及L是CH2。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中队是氢或乙酰基泯、R3、R4和&独立地为氢、 三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式(i) ;R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羟基风是氢风是乙酰基；以及L是CH2。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中R1是氢或乙酰基识2、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基讽是式(i) ;R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羟基；R8是氢；R9是乙酰基； &是S ；以及L是CH2。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中队是氢或乙酰基；R2、R3、RJP &独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式 ⑴；R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羟基；R8是氢；R9是乙酰基^是S ；以及L是CH2。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基；R6是式(i) ;R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羟基；R8是氢；R9是乙酰基；&是S ；以及 L ；^； CHg O在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1 是氢或乙酰基出2、民、礼和1 5独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基；1 6是式(i) ;R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羟基；R8是氢；R9是乙酰基；&是S ；以及L是CH2。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中队是氢或乙酰基泯、R3、R4和&独立地为氢、 三氟甲基或2，4- 二氟苯基；以及&是(L)-N-乙酰半胱氨酸。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中队是氢或乙酰基；I 2、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；以及&是(L)-N-乙酰半胱氨酸。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中队是氢或乙酰基；R2、R3、RJP &独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基；以及& 是(L)-N-乙酰半胱氨酸。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基；以及&是(L) -N-乙酰半胱氨酸。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高
31度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1 是氢或乙酰基；&、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；以及&是(L)-N-乙酰半胱氨酸。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中式(I)的轭合物选自实施例1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中式(I)的轭合物选自实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17 或 18。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中式(I)的轭合物选自实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或 18。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物选自实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17 或 18。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物选自实施例 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中式(I)的轭合物是实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、β-细胞机能障碍、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中式(I)的轭合物是实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗高血糖症的药物中的应用，其中式(I)的轭合物是实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低游离脂肪酸的药物中的应用，其中式(I)的轭合物是实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低甘油三酯的药物中的应用，其中式(I)的轭合物是实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中式(I)的轭合物是实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物是实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗高血糖症的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物是实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低游离脂肪酸的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物是实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低甘油三酯的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物是实施例1 (沙那西定)。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物是实施例1 (沙那西定)。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中式(I)的轭合物是实施例4。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中式(I)的轭合物是实施例4。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中式(I)的轭合物是实施例4。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物是实施例4。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应
33用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式⑴的轭合物是实施例4。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中式(I)的轭合物是实施例7。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中式(I)的轭合物是实施例7。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中式(I)的轭合物是实施例7。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物是实施例7。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式⑴的轭合物是实施例7。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中式(I)的轭合物是实施例10。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中式(I)的轭合物是实施例10。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中式(I)的轭合物是实施例10。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物是实施例10。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物是实施例10。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中式(I)的轭合物是实施例13。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、β-细胞机能障碍、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病)，其中式(I)的轭合物是实施例13。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗高血糖症的药物中的应用，其中式(I)的轭合物是实施例13。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低游离脂肪酸的药物中的应用，其中式(I)的轭合物是实施例13。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低甘油三酯的药物中的应用，其中式(I)的轭合物是实施例13。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中式(I)的轭合物是实施例13。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、β-细胞机能障碍、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物是实施例13。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗高血糖症的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物是实施例13。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低游离脂肪酸的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物是实施例13。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低甘油三酯的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物是实施例13。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物是实施例13。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中式(I)的轭合物是实施例16。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中式(I)的轭合物是实施例16。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中式(I)的轭合物是实施例16。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物是实施例16。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中式(I)的轭合物是实施例16。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中队是氢或乙酰基泯、R3、R4和&独立地为氢、 卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代出6是-NZJ6 是氢是氢、 (C「C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5 个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6) 烷基、巯基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZ7Z8)羰基；以及Z7和Z8独立地为氢、(C1-C6)烷基或 (C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中队是氢或乙酰基出2、民、1 4和1 5独立地为氢、卤代(C1-C6) 烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、 羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、 巯基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZ7Z8)羰基；以及Z7和Z8独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6) 焼基幾基。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中队是氢或乙酰基；R2、I 3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代 (C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、苯基、-NZ7Z8 或(NZJ8)羰基；以及Z7和τ,独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基；R2、R3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZJ8)羰基；以及Z7和&独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中 R1是氢或乙酰基；R2、R3> R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2 个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为 (C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、 (C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6) 烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、苯基、_似品或(NZJ8) 羰基；以及Z7和τ,独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中队是氢或乙酰基泯、R3、R4和&独立地为氢、 卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代出6是-NZJ6 是氢是氢、 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II 型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中队是氢或乙酰基；R2、R3、Rjn &独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或卤素;R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢;Z6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基幾基。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中队是氢或乙酰基；R2、I 3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基；R2、R3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6) 焼基幾基。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1 是氢或乙酰基；R2、R3> R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中队是氢或乙酰基泯、R3、R4和&独立地为氢、 三氟甲基或2，4-二氟苯基成是-NZ5Z6 ;Z5是氢；以及Z6是氢。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中队是氢或乙酰基；R2、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或 2，4-二氟苯基出6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；以及Z6是氢。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中队是氢或乙酰基泯、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4_ 二氟苯基；R6 是-NZ5Z6 ;Z5是氢；以及Z6是氢。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；以及Z6是氢。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1 是氢或乙酰基；&、I 3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是-NZ5Z6爲是氢； 以及Z6是氢。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性
38阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中札是氢或乙酰基泯、R3、R4和&独立地为氢、 卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、^1-C6)烷基羰氧基、 (C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6) 烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、苯基、-NZJ8或(NZJ8)羰基；以及Z7和τ% 独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(1^0幻)，其中氏是氢或乙酰基；1 2為、1 4和1 5独立地为氢、卤代(c「c6) 烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代出6是-NZJ6 ;Z5是氢是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、 (C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZ7Z8)羰基；以及Z7和Z8独立地为氢、 (C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中队是氢或乙酰基；R2、I 3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代风是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、 羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、 巯基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZ7Z8)羰基；以及Z7和Z8独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6) 焼基幾基。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基；R2、I 3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代风是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、 羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、 巯基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZ7Z8)羰基；以及Z7和Z8独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6) 焼基幾基。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1 是氢或乙酰基；R2、I 3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代出6是-NZJ6 ;Z5是氢(U是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5个基团任选取代，所述基团独立地为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZJ8)羰基；以及Z7和&独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中札是氢或乙酰基泯、R3、R4和&独立地为氢、 卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为卤代(C1-C6)烷基或卤素。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(1^0幻)，其中氏是氢或乙酰基；1 2為、1 4和1 5独立地为氢、卤代(c「c6) 烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为卤代(C1-C6)烷基或卤素。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中队是氢或乙酰基；R2、I 3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为卤代(C1-C6)烷基或卤素。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1是氢或乙酰基；R2、R3、R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中所述苯基用1 或2个基团任选取代，所述基团独立地为卤代(C1-C6)烷基或卤素。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1 是氢或乙酰基；R2、R3> R4和&独立地为氢、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2个卤素任选取代成是-NZ5Z6爲是氢爲是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为卤代(C1-C6)烷基或卤素。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中队是氢或乙酰基泯、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为三氟甲基或Cl。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中队是氢或乙酰基；I 2、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氢；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为三氟甲基或Cl。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中队是氢或乙酰基泯、R3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4_ 二氟苯基；R6 是-NZJ6 是氢J6是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为三氟甲基或Cl。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中队是氢或乙酰基出2、R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基出6是-NZ5Z6 ;Z5是氢是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为三氟甲基或Cl。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)的轭合物或其可药用盐，其中R1 是氢或乙酰基；&、I 3、R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是-NZ5Z6爲是氢； Z6是苯基，其中所述苯基用1或2个基团任选取代，所述基团独立地为三氟甲基或Cl。在另一方面，本发明提供了式(I)或式(IV)的轭合物在制备或制造用于在哺乳动物或患者中治疗下述疾病的药物中的应用动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢性疾病，其中式(I)或式(IV)的轭合物是N-(3， 5-双(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-双(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)或式(IV)的轭合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、 β -细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中式(I)或式(IV)的轭合物是Ν-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-双(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)或式(IV)的轭合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中式⑴或式(IV)的轭合物是N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-双(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中治疗下述疾病的药物中的应用血脂障碍、胰岛素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)或式 (IV)的轭合物或其可药用盐，其中式⑴或式(IV)的轭合物是N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-双(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于在患者中降低高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物中的应用，其中所述药物组合物包含至少一种可药用载体和式(I)或式(IV)的轭合物或其可药用盐，其中式⑴或式(IV)的轭合物是N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-双(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在另一方面，本发明提供了式(I)的轭合物
权利要求
1. 一种用于在哺乳动物或患者中治疗代谢性疾病的方法，所述代谢性疾病包括I型糖尿病、II型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、高血糖症、高游离脂肪酸、高甘油三酯、胰岛素耐受和β-细胞保护，所述方法包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1是氢或乙酰基；R2>R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中 R1是氢或乙酰基；R2>R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基； R7是(C1-C6)烷氧基或羟基； R8 是 S ；R9是(C1-C6)烷基羰基； X1是S ；和 L ；^； CHg O
4.根据权利要求1所述的方法，其中 R1是氢或乙酰基；R2>R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基； R7是乙氧基、甲氧基或羟基； R8 是 S ； &是乙酰基； X1是S ；和 L ；^； CHg O
5.根据权利要求1所述的方法，其中R1是氢或乙酰基；R2>R3> R4和&独立地为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；和 &是(L)-N-乙酰半胱氨酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的轭合物是实施例 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18。
7.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)的轭合物是实施例1。
8.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)的轭合物是实施例4。
9.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)的轭合物是实施例7。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的轭合物是实施例10。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的轭合物是实施例13。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的轭合物是实施例16。
13.一种用于在哺乳动物或患者中治疗代谢性疾病的方法，所述代谢性疾病包括I型糖尿病、II型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、高血糖症、高游离脂肪酸、高甘油三酯、胰岛素耐受和β-细胞保护，所述方法包括向需要此治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的式(I)的轭合物和至少一种可药用载体。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述式(I)的轭合物是实施例1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述式⑴的轭合物是实施例1。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述式⑴的轭合物是实施例4。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述式⑴的轭合物是实施例7。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述式⑴的轭合物是实施例10。
19.根据权利要求13所述的方法，其中所述式⑴的轭合物是实施例13。
20.根据权利要求13所述的方法，其中所述式⑴的轭合物是实施例16。
21.式(XIII)的化合物
22.式(XIV)的化合物
23.式(XV)的化合物
24.式(XVI)的化合物
25.式(XVII)的化合物
26.式(XVIII)的化合物
27.式(XX)的化合物
28.式(XXI)的化合物-二氟-4-羟基[1，1'-联苯]-3-基)羰基]-L-半胱氨酸 -二氟-4-羟基[1，1'-联苯]-3-基)羰基]-L-半胱氨酸 -二氟-4-乙酰基氧基[1，1'-联苯]-3-基)羰基]-L-半 -二氟-4-乙酰基氧基[1，1'-联苯]-3-基)羰基]-L-半
29.用于在哺乳动物或患者中治疗代谢性疾病的根据权利要求2118中任一项所述的化合物，所述代谢性疾病包括I型糖尿病、II型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病 (LADA)、高血糖症、高游离脂肪酸、高甘油三酯、胰岛素耐受和β -细胞保护。
全文摘要
本发明涉及利用作为轭合物的化合物治疗代谢性疾病的方法。本发明的轭合物包括水杨酸、三氟醋柳酸、双氟尼酸、双水杨酯、IMD-0354、布洛芬、双氯芬酸、利克飞龙或HTB以及一种或更多种抗氧化剂。
文档编号A61P3/06GK102427809SQ201080021409
公开日2012年4月25日 申请日期2010年3月16日 优先权日2009年3月16日
发明者A.佐扎诺奥拉特, A.米安, E.梅尤克斯, J.塞萨卡斯特罗帕洛米诺拉里亚, L.马蒂克劳泽尔, M.塞拉诺穆尼奥斯, S.加西亚文森特 申请人:根梅迪卡治疗公司