一种含辛弗林和托吡酯的联合产品的制造方法与工艺

本发明涉及一种含有辛弗林或其盐和托吡酯的联合产品，特别涉及一种含有速释盐酸辛弗林和缓释托吡酯的联合产品。

背景技术：
肥胖症(obesity)是指体内脂肪堆积过多和(或)分布异常,体质量增加,是一种多因素的慢性代谢性疾病、遗传因素、体力活动减少等因素使肥胖症发病率逐年攀升。肥胖症作为一种全身内分泌代谢疾病,不仅已成为一种全球性的威胁人类健康的流行病,而且还与高脂血症、高血压、糖尿病、冠心病等等有密切的联系(何仁等,肥胖症的药物治疗及其研究进展,海峡药学,2011,23(1):88-90)。因此，对肥胖症进行预防和治疗是非常重要的，目前预防和治疗肥胖症的措施主要有饮食治疗、运动治疗、药物治疗以及手术等。对于轻度肥胖患者，通过控制饮食和增加体育锻炼是有效的；但对于中度以上肥胖患者，减肥是一个长期的过程，单靠饮食和运动疗法往往不能完全解决问题，在此情况下，药物疗法是必要的。目前用于预防和治疗肥胖症的药物主要是食欲抑制剂，特别是中枢食欲抑制剂，如苯丙胺、安非拉酮、辛弗林、芬氟拉明明、西布曲明(Sibutramine)以及抗抑郁药物中的氟西汀等，还有脂肪酶抑制剂奥利司他(商品名为赛尼可)等。然而上述药物均有不同程度的不良反应或毒副作用，比如心血管系统异常、心脏瓣膜异常、心律不齐、肺动脉高压、呼吸系统异常等。盐酸辛弗林(Synephrinehydrochloride)(1-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)-乙醇盐酸盐，又称脱氧肾上腺素)(式1)，已收载于北欧三国药典和德国药典，是一种肾上腺素α-受体兴奋剂，对心脏受体有一定的兴奋作用。辛弗林有收缩血管、产生升高血压的作用，也有较强的扩张气管和支气管的作用，临床用于治疗支气管哮喘及手术和麻醉时低血压、虚脱及休克、体位性低血压等。另外，辛弗林因能提高新陈代谢、增加热量消耗、提高能量水平、氧化脂肪，所以，辛弗林也常用为减肥药物中的有效成分。自2004年美国食品药品管理局禁止麻黄属植物以来，辛弗林便被膳食补充剂制造商用做了麻黄属植物的替代品。有报道指出，当辛弗林或麻黄素，与咖啡因及其他刺激品同时服用时，会产生不良的副作用，包括头晕、颤抖、头痛、心律不整、癫痫、精神病、心脏病及中风等。托吡酯(topiramate)(2,3,4,5-双-0-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯)(式2)，是一个由FDA于1995年批准的广谱神经治疗剂，临床上已应用多年，用于治疗某些癫痫发作病症和预防偏头痛(E.Faught等(1996)Neurology46:1684-1690)，还有大量文献公开了托吡酯在治疗糖尿病(US7109174B2和US6362220B1)、神经功能障碍(US6908902B2)、抑郁症(US6627653B2)、精神病(US6620819B2)、头痛(US6319903B1)和高血压(US6201010B1)等方面具有很好的疗效。

技术实现要素：
经大量研究，我们意外发现联合使用辛弗林或其盐和托吡酯能有效治疗肥胖症，且不良反应小，安全性高。本发明的第一方面涉及一种联合产品，含有辛弗林或其盐，和托吡酯，任选地，还含有药学上可接受的辅料，优选地，所述的辛弗林的盐为盐酸辛弗林。本发明的第二方面涉及一种用于减肥的方法或用于治疗肥胖症或与肥胖症相关的其他疾病的方法，该方法是将辛弗林或其盐以及托吡酯联合施用到需要治疗的个体中。在一个具体的实施例中，所述的辛弗林或其盐以及托吡酯同时或分开施用到需要治疗的个体中；或者先施用辛弗林或其盐，间隔一定时间后再施用托吡酯；或者先施用托吡酯，间隔一定时间后再使用辛弗林或其盐，优选地，间隔时间为0～24小时，进一步优选的间隔时间为0～18小时，更优选的间隔时间为0～12小时，更进一步优选的间隔时间为0～6小时，最优选的间隔时间为0.1～3小时。本发明的第三方面涉及辛弗林或其盐和托吡酯联合用于制备减肥药物的用途，或联合用于制备治疗肥胖症或与肥胖症相关的其他疾病的药物的用途。在本发明的一个实施方式中，本发明第一方面所述的联合产品或第二方面所述的治疗方法或减肥方法、或者第三方面所述的用途，其中所述的辛弗林或其盐为速释的口服固体制剂，优选速释制剂，更优选为速释微丸；所述的托吡酯为缓释或控释的口服固体制剂，优选缓释制剂，更有选为缓释微丸。优选地，所述的托吡酯的缓释微丸是由以下三部分组成的：a.空白丸芯；b.活性药物层，该药物层中不含有粘合剂；c.缓释包衣层，其中，活性药物层位于空白丸芯的表面，缓释包衣层包裹在活性药物层的外表面；优选地，所述的缓释包衣层中含有缓释包衣材料(包括但不限于乙基纤维素、EudragitNE30D、EudragitRS30D、或EudragitRL30D，优选乙基纤维素和EudragitNE30D，最优选乙基纤维素)；优选地，所述的缓释包衣层还可以进一步包括增塑剂(包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸酯或癸二酸二丁酯等，优选三醋酸甘油酯)、致孔剂(包括但不限于聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、盐类、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素等，优选聚维酮(PVPK30))、抗粘剂(包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶，优选滑石粉)、着色剂(包括但不限于铁黄、铁红、胭脂红、柠檬黄、日落黄、靛蓝等)、遮光剂(包括但不限于二氧化钛等)、芳香剂(包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等)、甜味剂(包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等)等；进一步优选地，所述的缓释包衣层中含有乙基纤维素和聚维酮K30；又进一步优选地，乙基纤维素和PVPK30的用量比为1：0.20～1：0.45，优选1：0.25～1：0.40，特别优选的是1：0.3～1：0.35；更进一步优选地，所述的缓释包衣增重范围为5％～15％，优选5％～8％，特别优选6％～8％；优选地，所述的辛弗林或其盐的速释微丸中包含活性药物辛弗林或其盐、填充剂(包括但不限于微晶纤维素，乳糖，蔗糖等)和粘合剂(包括但不限于淀粉浆、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP，如PVPK30)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、高取代度的羟丙基纤维素(H-HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠等)；优选地，所述的辛弗林或其盐的速释微丸由以下两部分组成的：a.空白丸芯；b.活性药物层，其中，活性药物层位于空白丸芯的表面；优选地，所述的空白丸芯的粒径是150μm～1500μm，优选300μm～1000μm，更优选400μm～850μm，最优选610μm～750μm。在本发明的一个实施方式中，本发明第一方面所述的联合产品或第二方面所述的治疗方法中，辛弗林或其盐的日服用剂量为2mg到25mg，优选5mg到20mg；托吡酯的日服药剂量为20mg到100mg，优选23mg到92mg。优选地，所述的辛弗林或其盐的剂量为5mg、10mg或20mg，所述的托吡酯的剂量为23mg、46mg或92mg。在本发明的一个实施方式中，本发明第一方面所述的联合产品或第二方面所述的用途中，所述的产品或药物的剂型为胶囊剂、片剂或颗粒剂。本发明的第四方面涉及一种缓释微丸，由以下三部分组成的：a.空白丸芯；b.活性药物层，该药物层中不含有粘合剂；c.缓释包衣层，其中，活性药物层位于空白丸芯的表面，缓释包衣层包裹在活性药物层的外表面，优选地，所述的活性药物为托吡酯。本发明的第五方面涉及一种缓释微丸的制备方法，该方法包括：a.取活性药物对空白丸芯进行包衣上药，获得载药小丸；b.对步骤a中获得的载药小丸进行缓释包衣，优选地，所述的活性药物为托吡酯；优选地，所述的活性药物层还包括其他药学上可接受的辅料；优选地，步骤a中所述的活性药物以及可有可无的辅料中，加入适量溶剂溶解后的药液，用获得的药液对空白丸芯进行包衣上药；优选地，步骤b中是将缓释包衣材料以及缓释包衣层其他辅料溶解于溶剂中，对步骤a中获得的载药小丸进行缓释包衣；优选地，所述的溶剂为水、乙醇、丙酮、丙二醇、氯仿或它们的混合物，优选为水和乙醇的混合物，进一步优选为50％-95％乙醇水溶液(例如，可以是50％乙醇水溶液、70％乙醇水溶液、95％乙醇水溶液)。最优选地，该制备方法包括以下步骤：a.取托吡酯及可有可无的其他辅料，加入适量溶剂，在搅拌状态下加热溶解，取空白丸芯置于流化床一步制粒包衣锅中，将上述药液在搅拌状态下进行上药包衣；b.将缓释包衣材料以及缓释包衣层其他辅料溶解于溶剂中，在搅拌状态下加热溶解，搅匀，过筛，即得缓释包衣液；c.取上述载药微丸，在流化床中将缓释包衣溶液喷雾于载药小丸表面，得到托吡酯缓释微丸。本发明中术语“联合产品”是指将辛弗林或其盐和托吡酯联合应用，该联合产品可以是由辛弗林或其盐和托吡酯两种活性成分组成的一种药物组合物，也可以是由辛弗林或其盐和托吡酯分别制成的两种药物组合物。优选地，两种药物组合物分别为：含有辛弗林或其盐的速释的口服固体制剂，优选速释制剂，更优选为速释微丸；含有托吡酯的缓释或控释的口服固体制剂，优选缓释制剂，更优选为缓释微丸。该联合产品中，所述的辛弗林或其盐以及托吡酯可以同时或分开施用到需要治疗的个体中；或者先施用辛弗林或其盐，间隔一定时间后再施用托吡酯；或者先施用托吡酯，间隔一定时间后再使用辛弗林或其盐。在本发明的一个实施方式中，辛弗林或其盐与托吡酯联合使用形成复方制剂，一日口服一次，用于治疗肥胖症。在本发明的一个优选的实施方式中，辛弗林或其盐与托吡酯联合使用形成复方制剂，一日口服一次，用于治疗肥胖症。其中辛弗林或其盐为速释给药形式，其日服用剂量为2mg到25mg；托吡酯为缓释或控释给药形式，其日服用剂量为20mg到100mg。在本发明的一个较佳的优选的实施方式中，辛弗林或其盐与托吡酯联合使用形成复方制剂，一日口服一次，用于治疗肥胖症。其中辛弗林或其盐为速释给药形式，其日服用剂量为5mg到20mg；托吡酯为缓释或控释给药形式，其日服用剂量为23mg到92mg。在本发明的一个更佳的优选的实施方式中，辛弗林或其盐与托吡酯联合使用形成复方制剂，一日口服一次，用于治疗肥胖症。其中辛弗林或其盐为速释给药形式，其日服用剂量为5mg；托吡酯为缓释或控释给药形式，其日服用剂量为23mg。在本发明的另一个更佳的优选的实施方式中，辛弗林或其盐与托吡酯联合使用形成复方制剂，一日口服一次，用于治疗肥胖症。其中辛弗林或其盐为速释给药形式，其日服用剂量为10mg；托吡酯为缓释或控释给药形式，其日服用剂量为46mg。在本发明的又一个更佳的优选的实施方式中，辛弗林或其盐与托吡酯联合使用形成复方制剂，一日口服一次，用于治疗肥胖症。其中辛弗林或其盐为速释给药形式，其日服用剂量为20mg；托吡酯为缓释或控释给药形式，其日服用剂量为92mg。在本发明的一个最佳的优选的实施方式中，辛弗林或其盐与托吡酯联合使用形成复方制剂，一日口服一次，用于治疗肥胖症。其中辛弗林或其盐的速释给药形式为速释微丸，其日服用剂量为5mg；托吡酯的缓释或控释给药形式为缓释微丸，其日服用剂量为23mg。本发明组合物中的托吡酯缓释或控释给药形式，体外释放度为：1小时不超过标示量的35％，4小时在标示量的30％-60％之间，8小时在标示量的60％-90％之间，16小时不低于标示量的90％；优选1小时不超过标示量的25％，4小时在标示量的35％-55％之间，8小时在标示量的60％-85％之间，16小时不低于标示量的90％；最优选1小时不超过标示量的25％，4小时在标示量的35％-55％之间，8小时在标示量的65％-85％之间，16小时不低于标示量的90％。本发明联合产品中的辛弗林或其盐速释给药形式，口服后主药辛弗林或其盐能迅速完全溶出，体外溶出度为60分钟内溶出度至少为标示量的80％以上，优选为30分钟内溶出度至少为标示量的80％以上；最优选为5分钟内溶出度至少为标示量的80％以上。本发明联合产品的单位制剂中托吡酯的含量可以是1mg～500mg，盐酸辛弗林的含量可以是1mg～40mg；优选托吡酯的含量为5mg～300mg，盐酸辛弗林的含量为2mg～35mg；更优选托吡酯含量为10mg～250mg，盐酸辛弗林的含量为3mg～30mg；最优选托吡酯含量为20mg～100mg，盐酸辛弗林的含量为4mg～25mg；最佳的托吡酯含量为23mg～92mg，盐酸辛弗林的含量为5mg～20mg。在本发明的一个实施方式中，单位制剂中含有托吡酯23mg，盐酸辛弗林5mg；在另一个实施方式中，单位制剂中含有托吡酯46mg，盐酸辛弗林10mg；在又一个实施方式中，单位制剂中含有托吡酯92mg，盐酸辛弗林20mg。进一步地，本发明还提供了一种含辛弗林或其盐和缓释托吡酯的联合产品，其是一种微丸制剂，该制剂中包括辛弗林速释微丸和托吡酯缓释微丸，其中的托吡酯缓释微丸是由以下三部分组成的：a.空白丸芯；b.药物层，该药物层中不含有粘合剂；c.缓释包衣层。其中，活性药物层位于空白丸芯的表面，缓释包衣层包裹在活性药物层的外表面。与现有技术相比，这种托吡酯缓释微丸在药物层中不含粘合剂，具有缓释效果佳、处方简单、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好等优点。本发明联合产品中，空白丸芯是指无生理活性的丸芯，可以包括但不限于糖丸、微晶纤维素丸、淀粉丸、或二氧化硅丸等，优选是糖丸。空白丸芯的粒径可以是150μm～1500μm，优选300μm～1000μm，更优选400μm～850μm，最优选610μm～750μm。该空白丸芯可以从市售的渠道购得，还可以采用挤出滚圆法、流化床法等本领域常规的方式制得。本发明联合产品所包含的托吡酯缓释微丸中的活性药物层不含粘合剂，其中所述的粘合剂包括淀粉浆、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP，如PVPK30)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、高取代度的羟丙基纤维素(H-HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶等。在不含粘合剂对空白微丸进行托吡酯载药时，载药时间短，小丸粘连度低，而且，由于避免了托吡酯与粘合剂直接接触，大大增加了托吡酯药物的稳定性。本发明联合产品所包含的托吡酯缓释微丸中的缓释包衣层包含缓释包衣材料，包括但不限于乙基纤维素、EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D等或它们的混合物，优选乙基纤维素和EudragitNE30D、最优选乙基纤维素。包衣层还可以进一步包括增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、芳香剂、甜味剂等。其中，所述增塑剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸酯和癸二酸二丁酯等或它们的混合物，优选三醋酸甘油酯；致孔剂包括但不限于聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、盐类、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素等或它们的混合物，优选聚维酮(PVPK30)；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等或它们的混合物，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；着色剂包括但不限于铁黄、铁红、胭脂红、柠檬黄、日落黄、靛蓝等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；或甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等或它们的混合物。本发明联合产品所包含的托吡酯缓释微丸中缓释包衣增重(缓释材料与包衣底物的用量百分比，w/w)范围可以根据实验确定，一般来讲，缓释包衣增重范围为2％～30％，优选是3％～20％，更优选为4％～15％，最优选5％～10％。本发明的联合产品所包含的托吡酯缓释微丸中，活性成份占总组合物重量的10％～50％，优选15％～45％，更优选20％～40％。单位制剂中活性成分的含量可以是0.1mg～500mg，优选1mg～300mg，更优选10mg～250mg，最优选10mg～50mg，最佳是23mg。更进一步地，申请人在经过大量的实验后发现，针对以上的托吡酯载药小丸，采用含有乙基纤维素和PVPK30组合的缓释包衣层，相对于其他的缓释材料的包衣层，具有意想不到的良好效果。即，采用乙基纤维素和致孔剂PVPK30作为缓释包衣层材料所制备的托吡酯微丸更好的释药稳定性，能够保证多批样品的释药一致性，而且不需要经过包衣后热处理即能产生预期的缓控释效果。不仅简化了包衣工艺，还去除了包衣后热处理工艺对药物释放的影响因素。其中，乙基纤维素和PVPK30的用量比为1：0.20～1：0.45，优选1：0.25～1：0.40，特别优选的是1：0.3～1：0.35。在本发明的一个优选的实施方式中，托吡酯缓释微丸的药物层含有托吡酯，缓释包衣层采用乙基纤维素为缓释包衣材料，PVPK30为致孔剂，乙基纤维素和PVPK30的用量比为1：0.20～1：0.45。在本发明的另一个优选的实施方式中，托吡酯缓释微丸的药物层含有托吡酯，缓释包衣层采用乙基纤维素为缓释包衣材料，PVPK30为致孔剂，乙基纤维素和PVPK30的用量比为1：0.20～1：0.45，缓释包衣增重范围为5％～15％。在本发明的另一个优选的实施方式中，空白丸芯为糖丸，托吡酯缓释微丸的药物层中包含托吡酯，缓释包衣层中乙基纤维素为缓释包衣材料，PVPK30为致孔剂，乙基纤维素和PVPK30的用量比为1：0.25～1：0.40，缓释包衣增重范围为5％～15％。在本发明的又一个优选的实施方式中，空白丸芯为粒径为610μm～750μm的糖丸，托吡酯缓释微丸药物层中包含托吡酯，缓释包衣层中乙基纤维素为缓释包衣材料，PVPK30为致孔剂，乙基纤维素和PVPK30的用量比为1：0.25～1：0.4，缓释包衣增重范围为5％～10％。在本发明的又一个优选的实施方式中，空白丸芯为粒径为610μm～750μm的糖丸，托吡酯缓释微丸药物层采用托吡酯作为活性药物，缓释包衣层中乙基纤维素为缓释包衣材料，PVPK30为致孔剂，乙基纤维素和PVPK30的用量比为1：0.25～1：0.4，缓释包衣增重范围为5％～8％。在本发明的一个特别实施例中，空白丸芯为粒径为610μm～750μm的糖丸，托吡酯缓释微丸药物层为托吡酯，缓释包衣层中乙基纤维素为缓释包衣材料，PVPK30为致孔剂，乙基纤维素和PVPK30的用量比为1：0.3～1：0.35，缓释包衣增重范围为6％～8％。在本发明以及所述的具体实施方式中，托吡酯缓释微丸药物层含有托吡酯，还可以进一步包含其他药学可接受辅料，例如可以是表面活性剂、崩解剂、芳香剂、甜味剂、抗粘剂、遮光剂等。其中，所述的表面活性剂包括阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂及非离子表面活性剂，包括但不限于十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠、十八醇硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、二辛基琥珀酸酯磺酸钠、二已...