专利名称：托吡酯的增强的立即释放制剂的制作方法
托吡酯的增强的立即释放制剂本分案申请是国际申请号为PCT/US2007/086391、国际申请日为2007年12月04 日、发明名称为“托吡酯的增强的立即释放制剂”的申请的分案申请。相关专利申请的交叉引用本申请要求2006年12月4日提交的美国临时申请No. 60/872，497的优先权，所 述公开被全文并入本文作为参考。
背景技术：
托吡酯是商品名称为TOPAMAX (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.， Raritan, NJ, U.S.A.)的氨基磺酸酯取代的单糖，其已经被批准用作抗癫痫药、用作部分发 作性癫痫(partial onset seizures)或原发性全身性强直-阵挛发作性癫痫(primary generalizedtonic-clonic seizures)患者的辅助治疗、以及用于预防偏头痛。主要 参见 Physician' s Desk Reference, 60th ed.，2538-2447 (2006)；还参见美国专利 No. 4，513，006。对于癫痫的治疗，Topamax 的推荐剂量为400mg/天，以一个剂量或多个剂量给 药(Physician' s Desk Reference, 60th ed.，2538-2447 (2006))。对于治疗成人的癫痫， 治疗是以25-50mg/天的剂量开始，并以每周的间隔为25-50mg的增量将剂量逐步增加到推 荐剂量或有效剂量。Topamax 是立即释放制剂。与Topamax 给药有关的副作用包括 但不限于瞌睡、眩晕、共济失调、语言失常和相关的语言问题、精神运动缓慢、视力异常、记 忆困难、感觉异常、复视、肾结石、肝衰竭、胰腺炎、肾小管酸中毒、急性近视和继发性闭角型 青光眼(Physician' s Desk Reference, 10th ed.，2538-2447 (2006))。托吡酯是白色结晶粉末，可溶于包含氢氧化钠或磷酸钠的碱性溶液，可溶于丙酮、 二甲亚砜和乙醇。然而，在室温下托吡酯在水中的溶解度只有约9. 8mg/ml。已经研究了将托吡酯用作抗肥胖药、降血压药、和情绪稳定剂，包括用作抗躁狂 剂、抗抑郁药，和用于治疗创伤后精神紧张性障碍、偏头痛(Rev Neurol. 2006 Aug 16-31 ； 43(4) :193-6)、集束性头痛和神经性疼痛。参见例如美国专利6，191，117、6，201，010、 5，753，693,5, 998，380,6, 319，903,5, 935，933、和 5，760，007。然而，托吡酯达到峰血浆水 平所需要的时间(即，约二小时)对于其有效用于治疗某些病况(例如神经性疼痛或偏头 痛)来说可能是过于缓慢了。此外，化合物的相对低水溶性使其难以提供这样的剂型，所述 剂型可能是有效治疗许多病况所需的并且可以减少与药物的峰血浆水平有关的副作用。因 此，需要新的高度可溶的和生物可利用形式的托吡酯，以便提高化合物的安全性和有效性。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供用于对哺乳动物受试者口服给药的托吡酯的新的 增强的立即释放制剂，其中至少80%的活性化合物在不超过30分钟的时间段内溶出。所述 制剂包括作为活性成分的托吡酯和至少一种选自复合剂、增强剂及其组合的试剂。在本发明的一个实施方案中，所述制剂包括托吡酯和至少一种复合剂。在本发明的另一个实施方案中，所述制剂包括托吡酯和至少一种增强剂，所述增强剂选自溶解度增强剂、溶出增强剂、吸收增强剂、渗透增强剂、表面活性剂、稳定剂、酶抑 制剂、P-糖蛋白抑制剂、多药耐药性蛋白抑制剂及其组合。在又一个实施方案中，本发明提供增强的立即释放制剂，其包括作为活性成分的 托吡酯、至少一种复合剂和至少一种增强剂。本发明的另一个目的是提供包含托吡酯的增强的立即释放制剂的剂型。在一 个实施方案中，所述剂型是口服剂型，选自片剂、丸剂、胶囊、胶囊型片剂(caplet)、锭剂 (troche)、药囊(sachet)、扁囊剂(cachet)、小袋(pouch)、粉剂、小珠(bead)、溶液、胶剂 (gum)、散剂(sprinkles)和口服崩解剂型。本发明的另一个目的是提供通过对哺乳动物受试者给予增强的立即释放托吡酯 制剂来治疗所述受试者的病理学病况的方法。在一个实施方案中，所述病况为急性病况。在 另一个实施方案中，所述病况是偏头痛。
图ι表示Topamax 、托吡酯IR小珠、和增强的托吡酯立即释放小珠的溶出特征。图2表示立即释放制剂的平均(η = 16)药代动力学特征。图3表示含环糊精的增强的托吡酯制剂的溶出特征。图4表示未复合的增强的托吡酯制剂的溶出特征。
具体实施例方式对于本申请的目的，术语“托吡酯”包括托吡酯或其任何药学可接受的盐或衍生 物，术语“环糊精”包括环糊精衍生物。“立即释放制剂”是指在小于或等于约1小时内释放大于或等于约80%药物的制 剂。对于本申请的目的，“增强剂”定义为改善制剂的效力和治疗能力的任何非药学活 性成分。本文中使用的术语“增强的立即释放制剂”(EIR)是指在效力和治疗能力方面得到 改进的立即释放制剂。除非另作说明，如本文中使用的，药物的“释放速率”或“释放速度”是指每单位时 间从剂型释放的药物的量，即，每小时释放的药物毫克数(mg/hr)或每小时释放的总药物 剂量的百分比。剂型的药物释放速率典型地测量为体外的药物释放速率，即，在适当的条件 下和在适合的液体中测量的每单位时间从剂型释放的药物量。剂型内的指定百分比的药物 从所述剂型释放的时间称为“Tx”值，其中“X”是已经释放的药物百分比。此处所称的释放速率是通过将待试验的剂型置于适当的溶出浴中的介质中来测 定的。然后将在预定间隔收集的介质的等分试样注射到装备有适当检测器的色谱系统中， 以便量化在试验间隔过程中释放的药物的量。“C”表示受试者的血浆、或血清中的药物浓度，通常表示为每单位体积的质量，典 型地为每毫升的纳克数。为了方便起见，这个浓度在此处可称为“药物血浆浓度”、“血浆药 物浓度”或“血浆浓度”，其意在包括在任何适当的体液或组织中测量的药物浓度。在给药
4之后任何时间的血浆药物浓度称为Cwra，如CM、W或C4/W等。在给药期间的最大血浆药物浓度称为Cmax，而Cmin是指在给药间隔结束时的最小的 血浆药物浓度；和Cps是指在给药间隔过程中的平均浓度。本领域技术人员应该理解，在个体受试者中得到的血浆药物浓度会由于患者间在 影响药物吸收、分布、代谢和排泄的许多参数方面的可变性而有所不同。因此，除非另有陈 述，在描述药物血浆浓度时，所述的数值是基于试验的受试者组得到的数值的计算平均值。术语“生物利用度”是指活性物质(药物或代谢物)进入系统循环从而接近作用 位置的程度，有时是指活性物质进入系统循环从而接近作用位置的比例。副作用在本文中定义为药物的继发的并且通常是不利的作用。如本文中使用的术语“小珠”包括任何粒子、球体、小珠、颗粒、小球、微粒或可以被 并入到口服剂型中的任何结构单元，而对其性质、药物分布模式、和大小没有任何限制。本文中使用的术语“胶囊”是指用于包含至少一种药学活性成分的药学非活性的 壳体。本发明提供用于对哺乳动物受试者口服给药的托吡酯的增强的立即释放制剂，其 中至少80%的活性化合物在不超过30分钟的时间段内溶出。优选地，至少50%的活性化 合物在不超过10分钟的时间段内释放，至少25%的活性化合物在口服给药后在不超过5分 钟的时间段内溶出。在本发明最优选的实施方案中，至少30%的活性化合物在不超过5分 钟的时间段内释放。所述制剂包括作为活性成分的托吡酯和至少一种选自复合剂、增强剂 及其组合的试剂。在本发明的一个实施方案中，所述制剂包括托吡酯和至少一种复合剂 (complexing agent) 0所述复合剂可以选自苯甲酸酯类、羟基苯甲酸酯类、胺类、酰胺或多 胺类，例如聚乙烯吡咯烷酮类、盐酸吡哆醇、尼克酰胺、多胺类，例如聚乙烯胺和聚烯丙基 胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯吡啶、和多聚赖氨酸，低聚糖和聚糖例如环糊精及其衍生物，氨基多 糖例如脱乙酰壳多糖，聚阴离子例如NAFI0N 、氧冠醚和硫冠醚、聚氧化烯、或聚硅氧烷。 但不限于此。在示例性的实施方案中，本发明包括托吡酯与环糊精的高度可溶性复合物 (complex)，所述环糊精选自羟丙基-β-环糊精、β-环糊精、Y-环糊精、和α-环糊精、或 其衍生物。环糊精已经被用于改善药物的溶解度，是因为它们具有强烈的与药物相互作用 并且形成包合复合物(inclusion complex)的倾向(US 4727064)。在新的增强的立即释放制剂中的环糊精与托吡酯的比例优选为小于20 1，更优 选为小于5 1。这个实施方案优选的复合剂是羟丙基_ β -环糊精(HPB⑶)。HPB⑶具有“闭合”的 圆形分子结构。在环糊精的腔内部的相邻的葡萄糖单体和氢原子之间形成键的配糖的氧赋 予所述腔以电子密度和疏水性特征。有机化合物与腔壁相互作用以形成包合复合物。羟基 和羟丙基存在于分子的外部，并且与水相互作用以便为由HPBCD制成的复合物提供增加的 水溶性。包括托吡酯在内的药学活性剂与环糊精的高度可溶性复合物的制备方法在现有 技术中描述，并且典型地包括在水和/或有机溶剂的存在下将药物和环糊精一起混合或捏 合，或者将过量的药物加入到环糊精的溶液中(例如US专利4727064和5707975、和USPTO公布No. 20060105045)。因此，可以通过在水和任选的有机溶剂的存在下将托吡酯和环糊精 混合来制备托吡酯和环糊精的高度可溶性复合物。优选高的环糊精的浓度，以便促进托吡 酯_增强剂复合物的形成。在复合剂是羟丙基_ β _环糊精的情况中，将托吡酯和HPBCD混 合，使得在复合步骤过程中HPBCD的浓度大于2 %，优选大于20 %，更优选大于至少约40 %， 而托吡酯的量由HPBCD与托吡酯的期望比例来决定。对于托吡酯的部分复合，所述重量比 优选为小于20 1，更优选小于5 1。对于托吡酯的完全复合，所述比例需要更高。复合 物溶液的搅拌时间为约1小时-约48小时，优选为约5小时-约24小时。可选的制备方法包括增量添加托吡酯和环糊精到饱和的托吡酯分散体中。将羟 丙基-β -环糊精粉末的最初量加入到饱和的托吡酯分散体中。HPB⑶的加入引起分散体 的粘度减小。一旦分散体变为显著地粘性更低，加入更多的托吡酯，随后泼洒更多的羟丙 基-β -环糊精。重复药物和羟丙基_ β _环糊精的添加步骤并将溶液/分散体混合12-18 小时。溶液可以在这个工艺过程中的任一点通过本发明所述的方法干燥，从而生产具有预 定比例的复合/未复合的托吡酯的制剂。需要指出的是，由于所述工艺的性质，不溶解的 托吡酯为非常细小的粒子形式，取决于所述工艺的阶段，所述粒子的大小为小于50微米、 小于10微米、甚至小于5微米。不溶性粒子的这种减小的尺寸提供了更大的表面面积，并 且由此不仅提供由形成复合物引起的溶出和溶解度增强、还有增强的溶出。如果期望托吡 酯的完全复合，则通过适当的分离方法例如过滤和离心从未溶解的托吡酯分离饱和的托吡 酯-HPBCD复合物溶液，并且随后的干燥提供完全复合的托吡酯。然而，对于本发明的目的， 优选HPB⑶/托吡酯的重量比为3 2的制剂。在本发明的另一个实施方案中，所述新的制剂包括托吡酯和至少一种增强剂，所 述增强剂选自溶解度增强剂、溶出增强剂、吸收增强剂、渗透增强剂、表面活性剂、稳定剂、 酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、多药耐药性蛋白抑制剂及其组合。这些化合物的代表性的 但非限制性的实例尤其是维生素E TPGS、氨基酸例如谷氨酸和甘氨酸、山梨糖醇、甘露糖、 直链淀粉、麦芽糖、甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、木糖醇(xylitose)、糊精例如麦芽糖糊精、 聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油(甘油-聚乙二醇氧基硬脂酸酯，glycerol-polyethylene glycoloxystearate)、Gelucire 50/13 (PEG-32硬脂酸棕榈酸甘油酯)、十二烷基硫酸钠、 吐温80 (聚氧化乙烯单油酸山梨醇酐酯)、苯甲醇、斯潘20 (单月桂酸山梨醇酐酯)、泊洛沙 姆(pOlOXamer)407、聚乙二醇例如PEG3350 ；聚乙烯吡咯烷酮例如PVP K25、聚乙烯醇、多元 醇、油酸、capmul GMO(甘油基单油酸酯)、苯甲酸钠、鲸蜡醇、蔗糖硬脂酸酯、交聚维酮、淀粉 羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、HPMC、取代的羟丙基纤 维素、微晶纤维素、碳酸氢钠、柠檬酸钙、多库酯钠、和薄荷醇。可以将增强剂组合以实现多 重的增强作用，例如溶解度增强与渗透性增强和P-糖蛋白抑制相结合，或者用以提供协同 作用来实现更大和更有效的增强。例如，可以将聚二醇化的甘油酯(不同等级的Gelucire) 与十二烷基硫酸钠组合用以实现托吡酯的更高的溶解度增强以及更快的溶出。在又一个实施方案中，本发明提供增强的立即释放制剂，其包括作为活性成分的 托吡酯、至少一种复合剂和至少一种增强剂。制剂中的托吡酯的复合程度可以从0. 直到 100%而显著不同。由复合剂和增强剂引起托吡酯溶解度增强的对比数据表示在表1中。表1.托吡酯溶解度增强
权利要求
1.用于对哺乳动物受试者口服给药的托吡酯的多颗粒制剂，其包括(a)含有托吡酯的增强的立即释放(EIR)的成分，其包括复合剂、增强剂或它们的组 合；和(b)含有托吡酯的延长释放(XR)的成分，其中，所述制剂包括一组或多组含有托吡酯的多颗粒。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述多颗粒是在胶囊中。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述多颗粒是小珠。
4.根据权利要求3所述的制剂，其中所述制剂具有一组EIR小珠和两组XR小珠。
5.根据权利要求4所述的制剂，其中所述小珠在胶囊中。
6.根据权利要求1所述的制剂，其中所述提高剂是多库酯钠。
7.根据权利要求1所述的制剂，其中所述XR成分包含延迟释放聚合物的包衣。
8.根据权利要求1所述的制剂，其中所述XR成分是含有延迟释放聚合物的基质。
9.一种治疗癫痫的方法，其包括对有此需要的哺乳动物受试者给予有效量的权利要求 1的制剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述给予的托吡酯的量是15mg 400mg。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述制剂每天1次或者每天两次给予。
全文摘要
本发明提供托吡酯的增强的立即释放制剂，其中80％的活性成分在不超过30分钟的时间段内释放。这些制剂可以有利地用于治疗急性神经学病况例如偏头痛。
文档编号A61P25/04GK102114002SQ20111004177
公开日2011年7月6日 申请日期2007年12月4日 优先权日2006年12月4日
发明者P·P·巴特, 梁理侃, 王 华 申请人:苏佩努斯制药公司