[0130] 按照实施例I中所述的方法，2-((5-漠-4-(4-(五気环丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六 気奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）2, 2-二気乙酸（化合物20)可用4-环丙 基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六気-1-糞胺替换实施例1中的4-环丙基-1-糞胺，同时使用五気环丙 基棚酸替换实施例1中的环丙基棚酸进行制备。
[0131]质谱：418. 4(M+H〇。
[0132] 实施例13、2- ((5-漠-4- (4-(五気环丙基）奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基） 硫代）2, 2-二氣乙酸（化合物21)
[0133]
[0134] 2-((5-漠-4-(4-(五気环丙基）奈-1-基2, 4-S氮挫-3-基）硫 代）2, 2-二氣乙酸（化合物21)可用2-氯-2, 2-二氣乙酸甲醋替换实施例1中的氯乙酸 甲醋W及用五気环丙基棚酸替换实施例1中的环丙基棚酸进行制备。
[013引醒R(CDCl3,400MHz) : 5 (ppm)8. 58(lH，m) ,7. 69(1H，m) ,7. 61-7. 58(2H，m)， 7. 38-7. 36 (2H，m);质谱：446.I(M+H0。
[0136]实施例 14、2- ((5-漠-4- (4-环丙基-2-気奈-I-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基） 硫代）乙酸（化合物22)
[0137]
[0138] 中间体4-(4-环丙基奈-I-基）-5-気-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇（化合物5-A) 的合成：
[0139]
[0140] 向25血的反应瓶加入中间体4-(4-环丙基奈-1-基2, 4-S氮挫-3-硫 醇（化合物 5)巧OOmg, 1.Smmol)和CD3OD/D2O巧Ml/5mL)，将碳酸钟（420mg，3mmol)加入到 上述溶液中，在60°C下反应5小时，用乙酸乙醋萃取（150mL*3)，合并有机层，用无水硫酸 钢干燥，浓缩溶剂后得化合物5-A(400mg，收率80% )。质谱：269. 1 (M+H0。
[0141] 按照实施例1中所述的方法，2-((5-気-4-(4-环丙基-2-気 奈-1-基2, 4-S氮挫-3-基）硫代）乙酸（化合物22)可用中间体4-(4-环丙 基奈-1-基）-5-気-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇替换实施例1中的中间体4-(4-环丙基 奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇进行制备。
[014引咱NMR(CDCl3,400MHz) : 5(卵m)8. 58(1H，d，J=8Hz)，7. 71(1H，t，J=8Hz，）， 7. 63 (IH，t，J= 8Hz)，7. 40 (2H，m)，7. 24 (IH，m)，4. 20 (2H，m)，2. 46 (IH，m)，I. 20 (2H，m)， 0. 9 (2H，m);;质谱：327.I(M+H0。
[0143]实施例 15、2-((5-気-4-(4-环丙基奈-I-基）-4H-l，2,4-S氮挫-3-基）硫 代）-2, 2-二氣乙酸的合成（化合物23)
[0144]
[0145] 按照实施例1中所述的方法，2-((5-気-4-(4-环丙基奈-1-基2, 4-S 氮挫-3-基）硫代）-2,2-二氣乙酸的合成（化合物23)可用中间体4-(4-环丙基 奈-1-基）-5-気-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇替换实施例1中的中间体4-(4-环丙基 奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇W及2-氯-2, 2-二氣乙酸甲醋替换实施例1中的 氯乙酸甲醋进行制备。
[0146]Ih醒R(CDCl3,400MHz) : 5 (ppm)8. 58(lH，m)，7. 69(1H，m)，7. 61-7. 58(2H，m)， 7. 38-7. 36 (2H，m)，2. 45 (IH，dd,J=細z,J= 4Hz)，I. 20 (2H,d,J= 8Hz)，0. 9 (2H,d,J= 4Hz);质谱：363.l(M+H〇。
[0147] W下通过试验例，具体说明本发明的有益效果。
[014引试验例1本发明化合物的药代动力学
[0149]SD大鼠，雄性，体重180-220g。分别灌胃给予5mg/kg各受试化合物，化合物均W 5 %DMS0/5 %吐溫80/90 %的0. 5 %CMC-Na配制，给药体积为10血/kg。试验前禁食12h， 自由饮水。给药后化统一进食。于给药后0.25,0.5,1.0, 2. 0,4. 0,6. 0,8. 0和2地，每个 时间点3只大鼠，在W上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0. 置邸TA-2K试管 中，11000巧m离屯、5min，分离血浆，于-20°C冰箱中冷冻。用移液器吸出100yL血清到干 净的塑料离屯、管中，标明化合物的名称和时间点，加入乙腊（CHsCN)稀释，并离屯、分离。然 后用LC-MS分析药物浓度，结果见表1。血清在进行LC-MS分析前保存在-80°C。
[0150] 表1、本发明化合物的药代动力学结果
[0152] 从表1中数据可知，与Iesinurad相比，本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度 高、消除半衰期长，可W提高临床使用的药效，降低给药频次。
[0153] 综上所述，本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，可W提高 临床使用的药效，降低给药频次；本发明化合物或其晶形、药学上可接受的盐，是一种选择 性尿酸再吸收抑制剂，可W通过促进尿酸从体内排泄并减少血清尿酸来治疗痛风，为临床 用药提供了新的选择。
【主权项】
1. 如式I所示的化合物或其晶型、以及药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：。分别独立选自卤素、H、氖、未氖代或部分氖代或者全氖代的C「C4烷基或C3-C6 环烷基； R；tR8分别独立选自H、氖、未氖代或部分氖代或者全氖代的C 烷基或(：3-(：6环烷基。2. 根据权利要求1所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其 特征在于：1?1、1? 9、1?1。分别独立选自卤素、11、氖、未氖代或部分氖代或者全氖代的(：1-(： 4烷基； R2、R3、R5-Rs分别独立选自H、氖、未氖代或部分氖代或者全氖代的C 烷基； R4为未氖代或部分氖代或者全氖代的c3-〇；环烷基。3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合 物，其特征在于：所述(；-(：4烷基选自甲基或乙基。4. 根据权利要求1或2所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合 物，其特征在于：所述C3-C6环烷基选自环丙基。5. 根据权利要求1或2所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合 物，其特征在于：所述卤素为F、C1或Br;优选为F或Br。6. 根据权利要求1~5任意一项所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或 溶剂合物，其特征在于：所述的化合物如式II所示：&选自卤素、Η或氘；R2、R3、R6、R7、Rj别独立选自Η或氘；Ri。选自卤素或H;Rn、R12、R13、R14、R15分别独立选自H或氘。7. 根据权利要求1~5任意一项所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或 溶剂合物，其特征在于：所述的化合物如式III所示：R2、R3、R6、R7、Rj别独立选自Η或氘；Ri。选自Η或氘；Rn、R12、R13、R14、R15分别独立选 自H或氘。8.根据权利要求1或6或7所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂 合物，其特征在于：所述化合物选自如下结构式之一：9. 权利要求1~8任意一项所述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合 物在制备选择性尿酸再吸收抑制剂类药物中的用途。10. 权利要求1~8任意一项所述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂 合物在制备降低血清尿酸的药物中的用途。11. 权利要求1~8任意一项所述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂 合物在制备治疗痛风的药物中的用途。12. -种药物组合物，其特征在于：它含有有效剂量的权利要求1~8任意一项所述的 化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
【专利摘要】本发明公开了如式I所示的化合物或晶形、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：R1,R9,R10分别独立选自卤素、H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R2-R8分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基。本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，可以提高临床使用的药效，降低给药频次；本发明化合物或其晶形、药学上可接受的盐，是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，可以通过促进尿酸从体内排泄并减少血清尿酸来治疗痛风，为临床用药提供了新的选择。
【IPC分类】C07D249/12, A61P19/06, A61K31/4196
【公开号】CN105294585
【申请号】CN201510359603
【发明人】樊磊, 陈锞, 李兴海, 陈元伟
【申请人】成都海创药业有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年6月25日
【公告号】WO2016000568A1