专利名称：5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1h-吡咯-3-甲酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-IH-吡咯-3-甲酰胺的制备方法以及用于该方法的有用的中间体化合物。
背景技术：
W02007110344描述并要求保护一种杂五环化合物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物和它们作为治疗剂的应用，特别是用于治疗癌症和细胞增殖障碍。这种化合物具有蛋白激酶抑制活性，尤其是具有Cdc7或 Cdc7/Cdks抑制活性。更具体地，根据本发明制备的化合物可用于治疗多种癌症和细胞增殖障碍。所述化合物也可以有效作为其它蛋白激酶的抑制剂，因而可有效治疗与其它蛋白激酶有关的疾病。这类化合物及其类似物可根据已知化学方法制备，所述方法主要包括羧酸衍生物与活化形式的氨或胺之间的缩合反应，得到希望的酰胺。这样的羧酸衍生物又根据包括下述步骤的方法来制备使卤代酮与β_酮酯发生偶联、汉奇反应和水解。关于参考文献，该方法描述在上面提及的专利申请W02007110344中。在这方面，我们现在已经令人惊讶地发现，通过允许以更高的收率得到希望的产物的方法，可以有利地制备所述杂五环化合物。
发明内容
因此，本发明的第一个主题是，式(I)的5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-IH-吡
咯-3-甲酰胺的制备方法
权利要求
1.式⑴的5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-IH-吡咯-3-甲酰胺的制备方法
2.式(IV’)的中间体化合物
3.权利要求I所述的式(IV)化合物的制备方法，所述方法包括首先在酸性条件下，然后在亲核条件下，使如权利要求I中定义的式(II)的ニ烷基缩醛与如权利要求I中定义的式(III)的￠-酮酯或其盐偶联。
4.权利要求I或3所述的方法，其特征在于，在强酸性条件下，使用三氟醋酸作为溶剤，在室温至回流温度的温度下，进行所述偶联；然后在亲核条件下，在酒精水溶液例如こ醇/氢氧化钠中处理反应混合物。
5.权利要求1、3或4所述的方法，其特征在于，所述￠-酮酯是咪唑盐。
6.式(V)的中间体化合物
7.权利要求6所述的式(V)化合物的制备方法，所述方法包括在路易斯酸存在下，用こ酰卤或こ酸酐处理如权利要求I中定义的式(IV)化合物。
8.权利要求I或7所述的方法，其特征在于，在路易斯酸例如三氯化铝或四氯化钛的存在下，在-5°C至室温的运行温度，或在有机溶剂例如ニ氯甲烷中，用こ酰氯进行こ酰化。
9.式(VI)的中间体烯胺酮
10.权利要求9所述的式(VI)化合物的制备方法，所述方法包括如权利要求I定义的a)至c)的步骤。
11.权利要求9所述的式(VI)化合物的制备方法，所述方法包括使如权利要求6定义的式(V)化合物与N，N-ニ甲基甲酰胺的ニ烷基缩醛反应。
12.根据权利要求1、10或11所述的方法，其特征在于，使用ニ烷基缩醛，例如N，N-ニ甲基甲酰胺的ニ甲基或ニ异丙基缩醛，在室温至回流温度的温度下，在有机溶剂例如ニ噁烧中，进行所述反应。
13.权利要求1、3-5、7-8或10-12中任一项所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是 5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2-苯基-IH-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2-邻甲苯基-IH-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (4-氟-2-甲基-苯基)-IH-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2，3- ニ甲基-苯基)-IH-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3- ニ氟-苯基)-IH-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2,4- ニ氟-苯基)-IH-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，5- ニ氟-苯基)-IH-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2-氯-苯基)-IH-吡咯-3-甲酰胺；5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2-氯-4-氟-苯基)-IH-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2,4- ニ氯-苯基)-IH-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2-氟-4-甲基-苯基)-IH-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3- ニ氯-苯基)-IH-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-IH-吡咯-3-甲酰胺；或 5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2-氟-4-氯-苯基)-IH-吡咯-3-甲酰胺。
14.根据权利要求1、3、5、7-8或10-12中任一项所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是 5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2,4- ニ氯-苯基)-IH-吡咯-3-甲酰胺。
全文摘要
本发明涉及5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备方法及该方法的有用的中间体化合物。该方法能够以高收率和纯度获得希望产物。该合成从缩醛与β-酮酯盐的偶联开始；将所得化合物乙酰化，然后与N，N-二甲基甲酰胺的二烷基缩醛反应，得到中间体，将该中间体环化成5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-羧酸酯；然后水解该羧酸酯，最后使所得羧酸与氨的适当形式缩合，得到希望的羧酰胺。根据本发明方法制备的化合物具有蛋白激酶抑制活性，特别是具有Cdc7或Cdc7/Cdks抑制活性。本发明化合物用于治疗多种癌症、细胞增殖障碍和与蛋白激酶有关的疾病。
文档编号C07D403/04GK102666527SQ201080049620
公开日2012年9月12日 申请日期2010年10月27日 优先权日2009年11月4日
发明者M·丹纳罗, M·雷 申请人:内尔维阿诺医学科学有限公司