2-氨基嘧啶为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物共晶，特别是涉及一种以2-氨基嘧啶为前驱体的5-氟尿嘧啶 药物共晶及其制备方法和应用，属于药物共晶技术领域。
【背景技术】
[0002] 1978年，荣获诺贝尔化学奖的法国科学家J.M.Lehn首次提出了 "超分子化学"的概 念。超分子化学是研究两个或两个以上由分子间作用力聚集在一起而形成的更为复杂、组 织有序的具有特定结构和功能的体系的科学。超分子化学以分子间非共价键的弱相互作用 结合而成的多分子体系为研究对象，是化学学科研究领域的一个重要扩展，使化学由专门 研究共价键和由此形成的多原子聚集体拓展到研究共价键与非共价弱相互作用(包括静电 作用、氢键、疏水缔合、芳环堆积作用、范德华力、短程排斥力等)共存时的复杂体系。晶体工 程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的 共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。超分子化学和超分子自组装与晶 体工程学存在着固有的联系，超分子化学的发展，也必将为晶体工程学注入新的活力。大部 分药物分子或离子都包含外部分子识别位置，同时含有能够形成氢键或方向性的非共价键 的能力。而晶体工程学提供的这种定向的设计和合成为改善药物性质提供了契机。因此，晶 体工程学在药学领域的应用成为必然。以晶体形式存在的药物活性成份（active pharmaceutical ingredients,API)，传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物(包括水合 物）。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是 最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微 观信息的主要来源。药物共晶的严格定义是API与其他生理上可接受的酸、碱、非离子化合 物(co-crystal formers，CCFs)，通过氢键、范德华力、π-J!堆积作用、齒键等非共价键作用 下结合而成的晶体，其中API与共晶形成物的纯态在室温下均为固体。
[0003] 溶剂挥发法，溶剂热法，升华法，熔化法，泥浆法，研磨法等多种方法都适用于药物 共晶的制备。
[0004] 药物共晶的合成与制备等同于超分子的合成模式，也就是晶体调用自我现有的分 子组装，而不必打破或形成非共价键的一种新型结构。这些新颖的药物共晶可以很大的改 善药物在溶解度，分散率，稳定性和生物药效率等方面的性质。总之，药物共晶将有利于提 供范围广泛的新型固相，它们具有不同于现有基于固态形式的药物分子的性质，包括熔点， 溶解度，溶解速率，化学稳定性，热力学稳定性和生物利用率等方面的性质。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种新型结构的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法，并进 行了单晶结构分析、红外、粉末XRD等相关表征及水溶液中溶解度和油/水分配系数的测定。
[0006] 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0007]本发明选用5-氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为2-氨基嘧啶。
[0009] 5-氟尿嘧啶作为本发明的药物API，化学名为5-氟-2,4(1H，3H)_嘧啶二酮，英文名 为5-Fluorouracil，分子式为C4H3FN2O2，其结构式如式a所不。由于5-氟尿啼啶是第一个根 据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及 其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。5-氟尿嘧啶对RNA的合成也有一 定抑制作用。5-氟尿嘧啶的原料药为白色或类白色的结晶或结晶性粉末。
[00?0] 2-氨基啼啶作为本发明的药物前驱体之一，英文名为pyrimidin-2-amine，分子式 为C4H5N3,其结构式如d所示。它的外观为米色或淡黄色结晶，用于医药中间体，还可用来当 做实验室制备凝胶的原材料。
[0011] 本发明得到5-氟尿嘧啶-2-氨基嘧啶药物共晶的晶体结构简单概括如下：
[0012] 三个5-氟尿嘧啶分子和一个2-氨基嘧啶分子通过Ν-Η· · ·Ν/0氢键结合在一起 形成5-氟尿嘧啶药物共晶的晶体学不对称单元。2-氨基嘧啶中氨基上的两个Η原子通过Ν-Η· ··0氢键与邻近的两个5-氟尿啼啶中六元环上C = 0基团相连，5-氟尿啼啶分子中的ΝΗ 基团分别与相邻5_氟尿啼啶分子中六元环上C = 0基团通过N-H· ··0氢键相连，与相邻2-氨基嘧啶分子中嘧啶环上的N通过Ν-Η· · ·Ν氢键相连，氢键的作用构筑了共晶化合物的 二维片层结构，在层与层之间，5-氟尿嘧啶分子中的06与相邻层中2-氨基嘧啶的六元环之 间存在着孤对电子· · 堆积作用，06到六元环质心间的距离为3.26180)Α，孤对电 子··· π堆积作用使得该化合物的二维层状结构拓展为三维超分子网络。其中，2-氨基嘧 啶中氨基上的Η原子作为氢键给体与5-氟尿嘧啶分子六元环上C = 0基团的0原子作为氢键 受体形成氢键;5-氟尿嘧啶分子中六元环上NH基团的Η原子作为氢键给体与5-氟尿嘧啶分 子六元环上C = 0基团的0原子作为氢键受体形成氢键;5-氟尿嘧啶分子中六元环上ΝΗ基团 的Η原子作为氢键给体与2-氨基嘧啶分子中六元环上N原子作为氢键受体形成氢键。5-氟尿 啼啶药物共晶为二斜晶系，其轴长a = 5.18.2~.5:.,9:18_2.Α.， 匕=1〇.5繼6~1〇..8〇661,(：=17.〇38~17.3381轴角〇 = 97.517~97.817。，0=9〇.751~ 91.051°，γ =105.444~105.744°。
[0013] XRD谱特征峰值出现在16.21。~16.61。，17.25。~17.65。，19.05。~19.45。， 19.89°~20.29°，25.47°~25.87°，26.52°~26.92°，27.15°~27.55°，28.32°~28.72°， 34.94°~35.34°。其共晶红外谱图在3476~3456和3362~3342cm-1处的吸收峰可指认为Ν-Η 的振动吸收，3082~3062CHT1附近的吸收峰为共晶的0-H产生的，说明化合物形成了氢键。 1691~1671CHT1处强的吸收峰为C = 0的振动吸收峰，1475~1455CHT1处为芳香骨架振动吸 收峰，1261~1241CHT1处的吸收峰可指认为C-F的振动吸收。
[0014] 5-氟尿嘧啶药物共晶热重曲线（空气氛围测试条件）5_氟尿嘧啶共晶在109°C~ 131°C开始失重，在175°C处失重21 %，到175°C~306°C失重21 %~97%，然后在306°C~600 °C完全分解。5-氟尿嘧啶药物共晶的溶解度和油/水分配系数的测定结果表明：在室温的水 溶液中，共晶化合物在1 8 0 m i η时，溶解趋于平衡，达到饱和状态，此时的溶解度为 0.01303mol/L(6.32g/L)，略低于5-氟尿嘧啶的溶解度（10.00g/L)，其油/水分配系数为 0.0089。
[0015] 本发明的5-氟尿嘧啶-2-氨基嘧啶药物共晶的制备方法是溶剂室温挥发法和研磨 法，具体实验过程如下：
[0016] 方法1:溶剂挥发法
[0017] (1)将5-氟尿嘧啶原料药与2-氨基嘧啶按摩尔比2:1~3:1分别置于不同的透明玻 璃容器中，分别加入溶剂，并分别在搅拌器上搅拌30分钟。
[0018] (2)将上述两种溶液按1:2~2:1体积比混合，置于搅拌器上搅拌1~2小时。
[0019] (3)将上述混合溶液过滤到50mL带盖的透明玻璃瓶中，于室温下放置，通过溶剂慢 挥发法7~30天后生成无色棒状共晶，即得到本发明所述的5-氟尿嘧啶-2-