一种奥扎格雷中间体(e)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及奥扎格雷中间体制备技术领域，特别是涉及一种奥扎格雷中间体(E)- 4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备工艺。
【背景技术】
[0002] 奥扎格雷是一种强力血栓合成酶抑制剂的抗血栓药，主要用于治疗急性血栓性脑 梗死和脑梗死伴随的运动障碍;还可用于支气管哮喘以及心绞痛的治疗等。由于这种药物 具有广阔的应用前景，为了降低患者的使用成本，较多的制药企业也在研究该药，以便达到 产品质量高、原料成本低的目的。因为其关键中间体(E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯在制 备过程中质量优劣直接影响奥扎格雷药品的质量，而已报道的该中间体的制备方法均存在 不足。例如，采用咪唑和对溴甲基肉桂酸甲酯反应经过N-烷基化生产(E)-4_(咪唑基甲基） 肉桂酸甲酯，这种方法反应中的杂质一般都在10-15%，去除杂质的过程相对复杂，很难达到 高纯度。同时，这种方法的产率一般为75%左右较低;并且反应中温度较难控制。另一种方法 是采用先制备咪唑盐，再与对溴甲基肉桂酸甲酯反应生成(E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸甲 酯，但其咪唑盐制备过程繁琐、周期长，产品杂质多、颜色深，对于制备奥扎格雷的周期及成 本造成影响。
[0003] 本发明采用的制备咪唑盐过程无需回流分水和浓缩溶剂，大大缩短了生产周期、 同时也降低了原料和生产成本。成酯后处理也无需浓缩溶剂，再次缩短了生产周期、降低生 产成本，且得到产品颜色为类白色，利于制备奥扎格雷的周期缩短及成本降低。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种奥扎格雷中间体(E)-4_(咪唑 基甲基）肉桂酸甲酯的制备工艺。
[0005] 本发明的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备工艺技术 方案为，反应式如下： 1、 咪唑钾的制备：
2、 （E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备：
[0006] -种奥扎格雷中间体(E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备工艺，包括以下步 骤： (1) 制备咪唑钾或咪唑钠 (1-1)将二甲基甲酰胺(DMH置入反应釜中，投入氢氧化钾或氢氧化钠、咪唑，搅拌； (1-2)向步骤(1-1)中的物料中加入碳酸钾或碳酸钠，在10-20°C下反应2-5小时； (1-3)将步骤(1-2)中物料通盐水降温，降至0°C以下得到备用物料； (2) 制备(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯 (2-1)将对溴甲基肉桂酸甲酯溶于DMF中，将对溴甲基肉桂酸甲酯溶液滴入步骤(1-3) 中物料中，控温在15°C以下，滴完继续搅拌反应3-4小时； (2-2)向步骤(2-1)中的物料中加入去离子水搅拌析晶，进行离心甩滤后并在60-70°C 下烘料18-24小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯。
[0007] 步骤(1-1)中，在 10-20°C搅拌0.5-1 小时。
[0008] 步骤(1-1)中，搅拌转速为30-150转/分钟。
[0009] 步骤(1-1)中，氢氧化钾或氢氧化钠、DMF及咪唑的重量比为0.5-0.9:3-5:1。
[0010] 步骤(1-2)中，碳酸钾与咪唑的重量比为2-5:1。
[0011] 步骤(2-1)中，加入的对溴甲基肉桂酸甲酯与DMF及咪唑的重量比为3-4:3-8:1。
[0012] 步骤(2-2)中，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为6:1。
[0013] 所述的一种奥扎格雷中间体(E) -4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备工艺，包括下 述步骤： (1) 咪唑钾的制备： (1-1)将DMF置入反应釜中，投入氢氧化钾、咪唑，在10-20°C搅拌0.5-1小时，氢氧化钾、 DMF及咪唑的重量比为0.82:4:1; (1-2)向步骤(1-1)中的物料中加入碳酸钾，在10-20°C下反应2-5小时，碳酸钾与咪唑 的重量比为2.26:1; (1-3)将步骤(1-2)中物料通盐水降温，1-1.5小时降至0°C以下得到备用物料； (2) 制备(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯： (2-1)将对溴甲基肉桂酸甲酯溶于DMF中，对溴甲基肉桂酸甲酯、DMF及咪唑的重量比为 3.22:3.55:1，将对溴甲基肉桂酸甲酯溶液滴入步骤(1-3)中物料中，控温在15°C以下，滴完 继续搅拌反应3-4小时； (2-2)向步骤(2-1)中的物料中加入去离子水搅拌析晶，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲 酯的重量比为6:1，进行离心甩滤后并在60-70°C下烘料18-24小时，得到(E)-4-(咪唑基甲 基）肉桂酸甲酯。
[0014] 本发明的奥扎格雷中间体(E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备工艺有益效果 为:采用本发明所述的奥扎格雷中间体的制备方法得到的(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯 具有纯度高、颜色浅的特点，纯度能达到99.2%，收率为79%左右，外观为类白色。并且该方法 操作简便，反应时间短，反应中使用的溶剂单一，反应容易控制，使生产成本降低，该方法所 得产品可直接碱性水解、直接调pH得到盐酸奥扎格雷，直接调PH得到奥扎格雷，大幅提高收 率，从而为奥扎格雷的制备降低了生产成本、缩短了生产周期。
[0015] 1.本发明制备咪唑钾及咪唑钠，反应中不需要对比文件中的回流分水条件，仅加 入碳酸钾或碳酸钠作为干燥剂搅拌充分除水即可;本方案操作简单，生产周期短、原料成本 低。
[0016] 2.本发明使用的溶剂单一，仅使用DMF比较容易购买。
[0017] 3.本发明制备的(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯颜色浅、含量高，可以直接水解 为合格的奥扎格雷，有助于提高奥扎格雷的收率及降低奥扎格雷的原料成本。
[0018]
【具体实施方式】： 为了更好地理解本发明，下面用具体实例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明 并不局限于此。
[0019] 实施例1: 1、 制备咪唑钾： 将63公斤DMF置入500L反应釜中，投入12.7公斤氢氧化钾、15.5公斤咪唑，在10-20°c搅 拌1小时得到混合溶液;在15°C下反应3小时;降至0°C以下得到备用物料； 2、 制备(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯： 将50公斤对溴甲基肉桂酸甲酯溶于55公斤DMF中，将对溴甲基肉桂酸甲酯溶液控温在 15°C以下滴入，滴完继续搅拌反应4小时;加入300公斤去离子水搅拌析晶，甩滤后在60~70 °C下烘料23小时，得到（E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯37.3kg。收率为78.5 %，纯度为 99.24%，外观为类白色片状固体。
[0020] 实施例2: 1、咪唑钾的制备： 将125公斤DMF置入1000L反应釜中，投入25.4公斤氢氧化钾、31公斤咪唑，在14°(3搅拌1 小时;加入60公斤碳酸钠，在14°C下反应5小时;通盐水降温，降至0°C以下得到备用物料。 [0021 ] 2、制备(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯： 将100公斤对溴甲基肉桂酸甲酯溶于110公斤DMF中，将对溴甲基肉桂酸甲酯溶液控温 在15°C以下滴入，滴完继续搅拌反应5小时；加入600公斤去离子水搅拌析晶，甩滤后在60~ 70°C下烘料24小时，得到（E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯75.5kg。收率为79.5%，纯度为 99.2%，外观为类白色片状固体。
【主权项】
1. 一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备工艺，其特征在于，包 括以下步骤： (1) 制备咪唑钾或咪唑钠 (1-1)将DMF置入反应爸中，投入氢氧化钾或氢氧化钠、咪唑，搅拌； (1-2)向步骤(1-1)中的物料中加入碳酸钾或碳酸钠，在10-20°C下反应2-5小时； (1-3)将步骤(1-2)中物料通盐水降温，降至0°C以下得到备用物料； (2) 制备(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯 (2-1)将对溴甲基肉桂酸甲酯溶于DMF中，将对溴甲基肉桂酸甲酯溶液滴入步骤（1-3) 中物料中，控温在15°C以下，滴完继续搅拌反应3-4小时； (2-2)向步骤(2-1)中的物料中加入去离子水搅拌析晶，进行离心甩滤后并在60-70°C下烘料18-24小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯。2. 根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备 工艺，其特征在于，步骤(1-1)中，在10-20°C搅拌0.5-1小时。3. 根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备 工艺，其特征在于，步骤(1-1)中，搅拌转速为30-150转/分钟。4. 根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备 工艺，其特征在于，步骤（1-1)中，氢氧化钾或氢氧化钠、DMF及咪唑的重量比为0.5-0.9:3-5:1〇5. 根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备 工艺，其特征在于，步骤(1-2)中，碳酸钾与咪唑的重量比为2-5:1。6. 根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备 工艺，其特征在于，步骤(2-1)中，加入的对溴甲基肉桂酸甲酯与DMF及咪唑的重量比为3-4: 3-8：1〇7. 根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备 工艺，其特征在于，步骤(2-2)中，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为6:1。8. 根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备 工艺，其特征在于， 包括下述步骤： (1) 咪唑钾的制备： (1-1)将DMF置入反应釜中，投入氢氧化钾、咪唑，在10-20°C搅拌0.5-1小时，氢氧化钾、DMF及咪唑的重量比为0.82:4:1; (1-2)向步骤（1-1)中的物料中加入碳酸钾，在10-20°C下反应2-5小时，碳酸钾与咪唑 的重量比为2.26:1; (1-3)将步骤(1-2)中物料通盐水降温，1-1.5小时降至0°C以下得到备用物料； (2) 制备(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯： (2-1)将对溴甲基肉桂酸甲酯溶于DMF中，对溴甲基肉桂酸甲酯、DMF及咪唑的重量比为 3.22:3.55:1，将对溴甲基肉桂酸甲酯溶液滴入步骤(1-3)中物料中，控温在15°C以下，滴完 继续搅拌反应3-4小时； (2-2)向步骤(2-1)中的物料中加入去离子水搅拌析晶，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲 酯的重量比为6:1，进行离心甩滤后并在60-70°C下烘料18-24小时，得到(E)-4-(咪唑基甲 基）肉桂酸甲酯。
【专利摘要】本发明公开了一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺。包括以下步骤：(1)制备咪唑盐:将DMF置入反应釜中，投入氢氧化钾、咪唑搅拌反应后再加入碳酸钾搅拌数小时去除反应体系生成的水，得到咪唑盐的DMF溶液；(2)制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯：将对溴甲基肉桂酸甲酯溶于DMF，滴加到上述咪唑盐的DMF溶液中；加入去离子水搅拌析晶，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯。本发明得到的(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯外观明显得到改观为类白色固体，有利于提高奥扎格雷的质量；而且生产周期大幅缩短并降低原料成本。
【IPC分类】C07D233/56
【公开号】CN105481771
【申请号】CN201511002014
【发明人】王永广, 赵忠贵, 于伟强, 马见英, 林军
【申请人】济南诚汇双达化工有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月29日