一种甲苯咪唑药物中间体邻氯苯胺的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种甲苯咪唑药物中间体邻氯苯胺的合成方法，该方法不需添加催化剂，通过在溴化钠溶液与氯化钕反应后、再加入2,2,2?三氟乙基甲基醚溶液和邻硝基氯苯与进行回流反应,然后加入草酸溶液，继续反应，再经过降温、过滤、多次洗涤、在氮气保护下减压蒸馏、重结晶，得晶体邻氯苯胺。整个反应时间可以控制在8小时以内，反应时间短、收率高，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
【专利说明】
一种甲苯咪唑药物中间体邻氯苯胺的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种甲苯 咪唑药物中间体邻氯苯胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] 甲苯咪唑是苯并咪唑的衍生物，该类药物对虫体的微管蛋白有很强的亲和力， 在很低浓度下就能与之结合，从而抑制微管的聚合，引起虫体表皮或肠细胞的消失，降低消 化作用和减少营养物质如葡萄糖的吸收，导致虫体的死亡。本药也可抑制线粒体内延胡索 酸还原酶，减少葡萄糖的转运，并使氧化磷酸化解偶联，从而影响ATP的产生。体内或体外试 验均证明能直接抑制线虫对葡萄糖的摄入，导致糖原耗竭，使它无法生存，具有显著的杀灭 幼虫、抑制虫卵发育的作用，但不影响人体内血糖水平。与西咪替丁合用时，可能会抑制甲 苯咪唑的肝脏代谢，引起本品血浆浓度增加(尤其在疗程较长时）。在长疗程治疗中，依据血 药浓度调整本品给药剂量。对多种动物进行的急性毒性研究显示了甲苯咪唑的耐受性良好 且安全范围广。对大鼠进行的口服重复剂量的长期毒性研究中，在毒性剂量为40mg/kg及以 上时，显示了肝脏重量的变化并伴有轻度的小叶中心肿大和肝细胞空泡形成。邻氯苯胺作 为甲苯咪唑药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具 有重要经济意义。
[0003] 罗雄军（罗雄军，严新焕，孙军庆，王文静，杨建峰.非晶态Pd_B/Al_20_3催化剂用 于邻氯硝基苯加氢合成邻氯苯胺的研究[J].高校化学工程学报，2006，03:476-480.)用化 学还原法制得了 Pd-B/A1203非晶态催化剂，并用于邻氯硝基苯液相加氢反应合成邻氯苯 胺，这种合成方法虽然收率非常高，可以达到99%，但是催化剂的制备过程中需要将原料浸 渍过夜，反应时间非常长，达到18小时以上，且脱卤率为2%，仍较有待提高。因此，为缩短反 应时间，降低脱卤率，有必要提出一种新的合成方法。
【发明内容】
[0004] 基于【背景技术】存在的技术问题，本发明提出了一种甲苯咪唑药物中间体邻氯苯胺 的合成方法。
[0005] -种甲苯咪唑药物中间体邻氯苯胺的合成方法，按照以下步骤进行：
[0006] A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入氯化钕0.29mol，溴化钠溶液 500-590ml，升高溶液温度至65-70°C，反应30-50min;
[0007] B、随后加入邻硝基氯苯（分子式2)2.6m〇l，2,2,2-三氟乙基甲基醚溶液100-150ml，回流反应90-1 lOmin;
[0008] C、加入草酸溶液130ml，继续反应3-5h;
[0009] D、降低溶液温度至15-23°C，加入碳酸氢钾溶液300-360ml，过滤，滤饼用环己酮溶 液洗涤，对甲酚溶液洗涤，滤液用苄醇溶液洗涤5-8次，合并溶液，在氮气保护下减压蒸馏， 收集90-105°C的馏分，在二甲亚砜溶液中重结晶，得晶体邻氯苯胺(分子式1)。
[0010] 优选的，所述的溴化钠溶液质量分数为20-31 %。
[0011] 优选的，所述的2，2，2-三氟乙基甲基醚溶液质量分数为35-46%。
[0012] 优选的，所述的草酸溶液质量分数为15-27%。
[0013] 优选的，所述的碳酸氢钾溶液质量分数为40-49%。
[0014]优选的，所述的环己酮溶液质量分数为50-62%。
[0015] 优选的，所述的对甲酚溶液质量分数为60-73%。
[0016] 优选的，所述的苄醇溶液质量分数为65-78%。
[0017]优选的，所述的减压蒸馏所处压力为2.1-2.3kPa。
[0018]优选的，所述的二甲亚砜溶液质量分数为75-88%。
[0019] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0021] 相比于【背景技术】公开的合成方法，本发明提供的甲苯咪唑药物中间体邻氯苯胺的 合成方法，不需要添加催化剂，反应时间短、产率高，脱卤率极低，同时本发明提供了一种新 的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
【附图说明】
[0022] 图1是溴化钠溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为溴 化钠溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0023] 图2是草酸溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为草酸 溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0024] 图3是碳酸氢钾溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为 碳酸氢钾溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0025] 图4是环丁砜溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为环 丁砜溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0026] 图5是对甲酚溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为对 甲酚溶液的质量分数;纵坐标为反应收率。
【具体实施方式】 [0027] 实施例1:
[0028] -种甲苯咪唑药物中间体邻氯苯胺的合成方法，按照以下步骤进行：
[0029] A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入氯化钕0.29mol，质量分数为 31 %溴化钠溶液590ml，升高溶液温度至70°C，反应50min;
[0030] B、随后加入邻硝基氯苯2.6mol，质量分数为46 %的2，2，2-三氟乙基甲基醚溶液 150ml，回流反应90min;
[0031] C、加入质量分数为27 %的草酸溶液130ml，继续反应5h;
[0032] D、降低溶液温度至23 °C，加入质量分数为49 %碳酸氢钾溶液360ml，过滤，滤饼用 质量分数为62%环己酮溶液洗涤，质量分数为73%的对甲酚溶液洗涤，滤液用质量分数为 78 %苄醇溶液洗涤8次，合并溶液，在氮气保护下2.3kPa减压蒸馏，收集90-105 °C的馏分，在 质量分数为88 %二甲亚砜溶液中重结晶，得晶体邻氯苯胺309.51g，收率93 %，脱卤率 0.5%〇
[0033] 实施例2:
[0034] -种甲苯咪唑药物中间体邻氯苯胺的合成方法，按照以下步骤进行：
[0035] A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入氯化钕0.29mol，质量分数为 20%的溴化钠溶液500ml，升高溶液温度至65°C，反应30min，
[0036] B、随后加入邻硝基氯苯2.6mol，质量分数为35 %的2，2，2-三氟乙基甲基醚溶液 100ml，回流反应llOmin，
[0037] C、加入质量分数为15%的草酸溶液130ml，继续反应3h，
[0038] D、降低溶液温度至15°C，加入质量分数为40%的碳酸氢钾溶液300ml，过滤，滤饼 用质量分数为50 %的环己酮溶液洗涤，质量分数为60%的对甲酚溶液洗涤，滤液用质量分 数为65%的苄醇溶液洗涤5次，合并溶液，在氮气保护下2.1kPa减压蒸馏，收集90-105°C的 馏分，在质量分数为75 %的二甲亚砜溶液中重结晶，得晶体邻氯苯胺302.87g，收率91 %，脱 卤率0.5%。
[0039] 实施例3:
[0040] -种甲苯咪唑药物中间体邻氯苯胺的合成方法，按照以下步骤进行：
[0041 ] A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入氯化钕0.29mol，质量分数为 25 %溴化钠溶液530ml，升高溶液温度至67°C，反应40min，
[0042] B、随后加入邻硝基氯苯2.6mol，质量分数为38%2,2,2_三氟乙基甲基醚溶液 130ml，回流反应lOOmin,
[0043] C、加入质量分数为18 %草酸溶液130ml，继续反应4h，
[0044] D、降低溶液温度至18°C，加入质量分数为45%碳酸氢钾溶液330ml，过滤，滤饼用 质量分数为55 %环己酮溶液洗涤，质量分数为68 %对甲酚溶液洗涤，滤液用质量分数为 69 %苄醇溶液洗涤7次，合并溶液，在氮气保护下2.2kPa减压蒸馏，收集90-105 °C的馏分，在 质量分数为7 9 %二甲亚砜溶液中重结晶，得晶体邻氯苯胺3 0 0.2 5 g，收率9 0 %，脱卤率 0.5%〇
[0045] 在优化的条件下，实施例1-3的反应时间均不超过10小时，且收率均高于90%，脱 卤率0.5%，故本发明所提供的合成方法比【背景技术】中的合成方法，反应时间大大缩短，收 率相差不大，脱卤率有所降低。
[0046] 下面将实施例4-11与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率 的影响。
[0047] 实施例4:
[0048]将实施例1中的溴化钠溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例1相同，得到反应收率如下：
[0049]表一:溴化钠溶液的质量分数对反应收率的影响
[0051] 由实施例4可知，溴化钠溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应 收率成正态分布(图1)，峰值出现在质量分数为20-31 %。
[0052] 实施例5:
[0053]将实施例1中的2，2,2_三氟乙基甲基醚溶液的质量分数进行调节，其余制备条件 与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
[0054]表二:2，2，2-三氟乙基甲基醚溶液的质量分数对反应收率的影响
[0056]由实施例5可知，2，2，2-三氟乙基甲基醚溶液的质量分数对反应收率的影响不大， 但其对回流反应时间影响较大，回流反应时间的最小值出现在2,2,2_三氟乙基甲基醚溶液 的质量分数为35-46%时。
[0057] 实施例6:
[0058] 将实施例1中的草酸溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施 例1相同，得到反应收率如下：
[0059]表三:草酸溶液的质量分数对反应收率的影响
[0061] 由实施例6可知，草酸溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率和脱卤率，其 与反应收率成正态分布（图2)，反应收率的峰值出现在质量分数为15-27%，此时的脱齒率 也最低。
[0062] 实施例7:
[0063] 将实施例1中的碳酸氢钾溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与 实施例1相同，得到反应收率如下：
[0064] 表四：碳酸氢钾溶液的质量分数对反应收率的影响
[0066] 由实施例7可知，碳酸氢钾溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反 应收率成正态分布(图3)，峰值出现在质量分数为40-49%。
[0067] 实施例8:
[0068] 将实施例1中的环己酮溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例8相同，得到反应收率如下：
[0069] 表五:环丁砜溶液的质量分数对反应收率的影响
[0071] 由实施例8可知，环丁砜溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应 收率成正态分布(图4)，峰值出现在质量分数为50-62%。
[0072] 实施例9:
[0073] 将实施例1中的对甲酚溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例1相同，得到反应收率如下：
[0074] 表六:对甲酚溶液的质量分数对反应收率的影响
[0076]由实施例9可知，对甲酚溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应 收率成正态分布(图5)，峰值出现在质量分数为60-73%。
[0077] 实施例10:
[0078] 将实施例1中的苄醇溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施 例1相同，得到反应收率如下：
[0079] 表六:苄醇溶液的质量分数对反应收率的影响
[0081] 由实施例10可知，苄醇溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，峰值出现 在质量分数为65-78 %。
[0082] 实施例11:
[0083] 将实施例1中的二甲亚砜溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与 实施例1相同，得到反应收率如下：
[0084] 表六:二甲亚砜溶液的质量分数对反应收率的影响
[0086] 由实施例11可知，二甲亚砜溶液的质量分数对反应收率的影响不大，但其对重结 晶的时间影响较大，重结晶时间的最小值出现在二甲亚砜溶液的质量分数为75-88 %时。
[0087] 下面将实施例12与实施例1进行对比，研究反应中减压蒸馏的压力对收率的影响。
[0088] 实施例12:
[0089]将实施例1中的减压蒸馏所处压力进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1 相同，得到反应收率如下：
[0090]表七:减压蒸馏所处压力对反应收率的影响
[0092] 由实施例12可知，减压蒸馏所处压力过高会影响反应收率，考虑节约成本，将减压 蒸馏的压力设置在2 ? 1-2 ? 3kPa。
[0093] 以上实施例所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局 限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术 方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种甲苯咪唑药物中间体邻氯苯胺的合成方法，按照以下步骤进行： A、 在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入氯化钕0.29mol，溴化钠溶液500-590ml，升高溶液温度至65-70°C，反应30-50min; B、 随后加入邻硝基氯苯2.6mol，2，2，2-三氟乙基甲基醚溶液100-150ml，回流反应90-llOmin； C、 加入草酸溶液130ml，继续反应3-5h; D、 降低溶液温度至15-23°C，加入碳酸氢钾溶液300-360ml，过滤，滤饼用环己酮溶液洗 涤，对甲酚溶液洗涤，滤液用苄醇溶液洗涤5-8次，合并溶液，在氮气保护下减压蒸馏，收集 90-105Γ的馏分，在二甲亚砜溶液中重结晶，得晶体邻氯苯胺。2. 如权利要求1所述的双氯西林药物中间体2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征在 于，所述的溴化钠溶液质量分数为20-31 %。3. 如权利要求1所述的双氯西林药物中间体2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征在 于，所述的2，2，2-三氟乙基甲基醚溶液质量分数为35-46%。4. 如权利要求1所述的双氯西林药物中间体2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征在 于，所述的草酸溶液质量分数为15-27%。5. 如权利要求1所述的双氯西林药物中间体2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征在 于，所述的碳酸氢钾溶液质量分数为40-49%。6. 如权利要求1所述的双氯西林药物中间体2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征在 于，所述的环己酮溶液质量分数为50-62%。7. 如权利要求1所述的双氯西林药物中间体2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征在 于，所述的对甲酚溶液质量分数为60-73%。8. 如权利要求1所述的双氯西林药物中间体2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征在 于，所述的苄醇溶液质量分数为65-78%。9. 如权利要求1所述的双氯西林药物中间体2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征在 于，所述的减压蒸馏所处压力为2 · 1-2 · 3kPa。10. 如权利要求1所述的双氯西林药物中间体2-氨基-6-氯苯甲酸的合成方法，其特征 在于，所述的二甲亚砜溶液质量分数为75-88%。
【文档编号】C07C209/36GK105968017SQ201610292028
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月5日
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司