一种烯丙尼定药物中间体2-(n-烯丙基-n-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种烯丙尼定药物中间体2-(N-烯丙基-N-2,6-二氯苯基)氨基咪唑啉 的合成方法。
【背景技术】
[0002] 稀丙尼定药物主要能缓解心肌缺血，亦可改善心血管功能，降低心肌耗氧量，调节 血液流变性，抑制血小板聚集及血栓形成，亦有一定降血脂作用。对高原反应有一定的缓解 作用。能明显降低冠心病患者的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，提升高密度脂蛋白，具 有改善血脂代谢、抗动脉粥样硬化的作用；能明显降低患者高粘滞状态，改善血液流变性， 加速血流，改善微循环，增加心肌血氧供应，纠正患者的"心瘀状态"，能明显提升超氧化物 歧化酶的活性，抑制脂质过氧化而保护心肌组织。对血液流变学的影响可明显降低全血粘 度、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数.并能明显抑制血小板聚集。另有实验表明可使全血 高切粘度增高、血浆粘度增加。不适用于全血粘度增高型和高血浆粘度型等高粘血症的治 疗.但有较强的提高红细胞变形能力，可用于红细胞变形能力降低型高粘血症的治疗日。对 心肌缺血的影响急性心肌缺血动物模型研究表明1.00kg、0.50g/kg在30min时使Σ sT分别 下降29.92%、26.81 % ;使N分别降低14.47%、8.82%持续180min，使梗塞面积由对照组的 15.14%分别降到8.15%、13.38%。可降低大鼠实验性心肌缺血程度和缺血范围.减少梗塞 面积.有防治冠心病的作用。对心肌组织超微结构的影响电镜下中剂量使心肌线粒体明显 肿胀，肌浆网部分扩张:超大剂量可使部分心肌肌膜产生破裂，线粒体明显增生但肿胀程度 不如中剂量组，部分嵴溶解消失甚至形成大泡.肌浆网明显扩张.部分肌原纤维排列紊乱， 有溶解现象，细胞内及间质可见水肿。可使心室重构.超大剂量时可致心肌正常结构破坏治 疗剂量可通过包括心室重构在内等多种机制增强心功能，有利于心功能衰竭的防治。2-(N-稀丙基-N-2,6-二氯苯基)氨基咪挫啉作为稀丙尼定药物中间体，其合成方法优劣对于提高 药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种烯丙尼定药物中间体2-(N_烯丙基-N_2,6-二氯苯基） 氨基咪唑啉的合成方法，包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入2-(N_2,6-二氯苯 基）氨基咪唑啉（2)0.13111〇1，硝基甲烷1101111，亚硫酸钠0.11111〇1，控制搅拌速度130 - 160rpm，缓慢加入烯丙基胺0 · 16-0 · 19mol，加完后升高溶液温度至60-65°C，回流5-6h， 降低溶液温度至l〇-15°C，过滤，减压蒸出硝基甲烷，剩余油状物加入210ml草酸，分子筛脱 色，过滤，滤液用亚硫酸氢钾调节溶液pH为9 一 10,析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，环己烷洗 涤，脱水剂脱水，在丙睛中重结晶，得晶体2-(N_稀丙基-N_2，6_二氯苯基)氨基咪挫啉（1); 其中，步骤（i)所述的草酸质量分数为20-25%，步骤（i)所述的亚硫酸氢钾质量分数为 35-40%，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钾、氯化钠中的任意一种，步骤(i)所述的环己烷质 量分数为65-70%，步骤（i)所述的脱水剂为固体氢氧化钠、无水碳酸钾中的任意一种，步 骤(i)所述的丙睛质量分数为90-95%。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种稀丙尼定药物中间体2-(N-稀丙基-N-2,6-二氯苯基)氨基咪唑啉的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入2-(N-2,6-二氯苯基） 氨基咪唑啉（2)0.13mol，硝基甲烷110ml，亚硫酸钠0· llmol，控制搅拌速度130rpm，缓慢加 入烯丙基胺〇. 16mol，加完后升高溶液温度至60°C，回流5h，降低溶液温度至10°C，过滤，减 压蒸出硝基甲烷，剩余油状物加入210ml质量分数为20%草酸，分子筛脱色，过滤，滤液用质 量分数为35%亚硫酸氢钾调节溶液pH为9,析出固体，抽滤，硫酸钾溶液洗涤，质量分数为 65%环己烷洗涤，固体氢氧化钠脱水，在质量分数为90%丙睛中重结晶，得晶体2-(N-烯丙 基-N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉23.52g，收率67%。
[0012] 实例2:
[0013] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入2-(N_2,6-二氯苯基） 氨基咪唑啉（2)0.13mol，硝基甲烷110ml，亚硫酸钠0· llmol，控制搅拌速度150rpm，缓慢加 入烯丙基胺〇. 17mol，加完后升高溶液温度至62°C，回流5h，降低溶液温度至12°C，过滤，减 压蒸出硝基甲烷，剩余油状物加入210ml质量分数为23%草酸，分子筛脱色，过滤，滤液用质 量分数为37%亚硫酸氢钾调节溶液pH为9,析出固体，抽滤，硫酸钾溶液洗涤，质量分数为 67%环己烷洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为92%丙睛中重结晶，得晶体2-(N-烯丙基- N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉24，92g，收率71 %。
[0014]实例3:
[0015]在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入2-(N_2,6-二氯苯基） 氨基咪唑啉（2)0.13mol，硝基甲烷110ml，亚硫酸钠0· llmol，控制搅拌速度160rpm，缓慢加 入烯丙基胺〇. 19mol，加完后升高溶液温度至65°C，回流6h，降低溶液温度至15°C，过滤，减 压蒸出硝基甲烷，剩余油状物加入210ml质量分数为25%草酸，分子筛脱色，过滤，滤液用质 量分数为40 %亚硫酸氢钾调节溶液pH为10，析出固体，抽滤，硫酸钾溶液洗涤，质量分数为 70%环己烷洗涤，固体氢氧化钠脱水，在质量分数95%丙睛中重结晶，得晶体2-(N-烯丙基-N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉26.68g，收率76%。
【主权项】
1. 一种稀丙尼定药物中间体2-(N-稀丙基-N-2,6-二氯苯基)氨基咪挫啉的合成方法， 其特征在于，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加 入2-(N-2,6-二氯苯基)氨基咪唑啉（2)0.13mol，硝基甲烷110ml，亚硫酸钠 O.llmol，控制搅 拌速度130-160rpm，缓慢加入烯丙基胺0.16-0.19mol，加完后升高溶液温度至60-65°C， 回流5-6h，降低溶液温度至10-15°C，过滤，减压蒸出硝基甲烷，剩余油状物加入210ml草 酸，分子筛脱色，过滤，滤液用亚硫酸氢钾调节溶液pH为9一 10,析出固体，抽滤，盐溶液洗 涤，环己烧洗涤，脱水剂脱水，在丙睛中重结晶，得晶体2-(N_稀丙基-N-2，6-二氯苯基)氨基 咪唑啉（1);其中，步骤（i)所述的草酸质量分数为20-25%，步骤（i)所述的亚硫酸氢钾质 量分数为35-40%，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钾、氯化钠中的任意一种。2. 根据权利要求1所述.一种烯丙尼定药物中间体2-(N-烯丙基-N-2,6-二氯苯基)氨基 咪唑啉的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的环己烷质量分数为65-70%。3. 根据权利要求1所述.一种烯丙尼定药物中间体2-(N-烯丙基-N-2,6-二氯苯基)氨基 咪唑啉的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为固体氢氧化钠、无水碳酸钾中的 任意一种。4. 根据权利要求1所述.一种烯丙尼定药物中间体2-(N-烯丙基-N-2,6-二氯苯基)氨基 咪挫啉的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的丙睛质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种烯丙尼定药物中间体2-(N-烯丙基-N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉的合成方法,包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入2-(N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉0.13mol,硝基甲烷110ml,亚硫酸钠0.11mol,控制搅拌速度130—160rpm,缓慢加入烯丙基胺0.16—0.19mol,加完后升高溶液温度至60--65℃，回流5—6h,降低溶液温度至10--15℃，过滤，减压蒸出硝基甲烷，剩余油状物加入210ml草酸，分子筛脱色，过滤，滤液用亚硫酸氢钾调节溶液pH为9—10，析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，环己烷洗涤，脱水剂脱水，在丙睛中重结晶，得晶体2-(N-烯丙基-N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D233/50
【公开号】CN105503733
【申请号】CN201510989520
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月24日