专利名称：用于静脉给药的鲁贝鲁唑溶液的制作方法
在US-4,861,785中，描述了具有抗缺氧活性的苯并噁唑-和苯并噻唑胺衍生物。在WO-92/14,731中，公开了具有抗中风活性的某些苯并噻唑胺衍生物。本发明提供具有极好的物理稳定性的(S)-4〔(2-苯并噻唑基)甲基氨基〕-α-〔(3，4-二氟苯氧基)甲基〕-1-哌啶乙醇(通常称作鲁贝鲁唑(Lubeluzole)的注射制剂。
治疗可能患急性中风病人的最佳给药途径为将药物直接输入静脉中。用于静脉给药的药物制剂必须符合有关物理，化学或生物稳定性的严格要求。例如，由于活性组分粘附到静脉给药用器械的壁上，因而可引起某些问题。尤其是在该器械中物质易于粘附到输液袋和PVC管的壁上。
WO-92/14,731中公开了pH为4并且包含苯并噻唑胺衍生物，葡萄糖，盐酸，氢氧化钠，羟丙基-β-环糊精和水的注射液。包含鲁贝鲁唑的后一种溶液在粘附到静脉注射用器械壁上方面出现明显的问题。现已发现，通过将制剂的pH保持在3.6以下在方式可明显减弱静脉注射给药用器械对鲁贝鲁唑的吸附。与现有的制剂相比，通过该方法制备的用于静脉的溶液具有更高的物理稳定性。
因此，本发明涉及用于静脉给药的溶液，它包含水，鲁贝鲁唑或其可药用加成盐，等渗剂和用来将溶液的pH调至2.5-3.6范围的酸和碱性物质。
本发明也涉及在本发明溶液中使用酸和碱性物质来抑制鲁贝鲁唑或其可药用加成盐粘附在静脉给药器械的壁上。
鲁贝鲁唑是(S)-4-〔(2-苯并噻唑基)甲基氨基〕-α-〔(3，4-二氟苯氧基)甲基〕-1-哌啶乙醇的商品名。在WO-92/14,731中描述了它的制备和性质。
上述加成盐是指鲁贝鲁唑能够形成的、具有治疗活性的无毒加成盐形式。用适宜的酸处理碱形式能够获得这种有治疗活性的无毒加成盐，其中所述酸包括无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸，磷酸等等；或有机酸，如乙酸，丙酸，羟乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，枸橼酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸，和双羟萘酸等。反之，用碱处理，可将盐形式转变成游离碱形式。
所使用的术语加成盐也包括鲁贝鲁唑能够形成的溶剂化物并且所述溶剂化物也包含在本发明范围内。例如，该溶剂化物的实例为水合物，乙酸化物等。
本文所使用的术语“物理稳定性”是指一种溶液，当它通过输液装置后，少于10％(重量)的活性组分被吸附。优选小于5％(重量)的活性组分被吸附。
除非另有说明，下文所提到的组合物中各组分的量以基于制剂总体积的重量百分数表示。
在本发明一个具体实施方案中，溶液中所含鲁贝鲁唑或其可药用加成盐的浓度可以为0.05％-5％，优选0.01％-1％，更优选0.02％-0.2％，并且尤其大约为0.05％。
此外，本发明溶液通常包含1-10％的等渗剂，尤其利用葡萄糖作为等渗剂。利用葡萄糖作为等渗剂的好处是得到澄清的溶液。优选地，所使用葡萄糖的浓度为2-10％，最优选大约5％。
在本发明另一具体实施方案中，溶液中所含鲁贝鲁唑或其可药用加成盐的浓度可以为0.005％-5％，优选0.005％-0.1％，更优选0.01％-0.05％并且最佳为0.02％左右。
此外，本发明溶液通常包含0.1-2％的等渗剂，优选用氯化钠作为等渗剂。用氯化钠作为等渗剂特别适用于溶液，其中鲁贝鲁唑的浓度为0.005％-0.1％，优选0.005％-0.05％。优选地，所使用氯化钠的浓度为0.4％-1.8％，最优选大约为0.9％。
此外，本发明溶液包含用于将溶液的pH保持在2.5-3.6，优选3.0-3.4，最优选大约3.2的酸和碱性物质。优选地，通过加入适量的盐酸和氢氧化钠来调节溶液的pH。也可以通过缓冲剂系统来调节pH，其中，所述缓冲剂系统包括适量酸如磷酸，酒石酸或枸橼酸，和碱，尤其是氢氧化钠的混合物。
为了增加本发明制剂中鲁贝鲁唑或其可药用加成盐的溶解性，可加入增溶剂。通常，可加入环糊精(CD)或其衍生物。
适宜的环糊精衍生物为α-，β-，γ-环糊精或醚及其醚混合物，其中环糊精葡糖酐单位的一个或多个羟基被下列基团取代，所述基团包括C1-6烷基，尤其为甲基，乙基或异丙基；羟基C1-6烷基，尤其为羟乙基，羟丙基或羟丁基；羧基C1-6烷基，尤其为羧甲基或羧乙基；C1-6烷基-羰基，尤其为乙酰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，尤其为羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C1-6烷基酰氧基C1-6烷基，尤其为2-乙酰氧基丙基。常见的配位剂和/或助溶剂为β-CD，2，6-二甲基-β-CD，2-羟乙基-β-CD，2-羟乙基-γ-CD，2-羟丙基-γ-CD，和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其为2-羟丙基-β-CD。
术语混合醚是指环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基被不同的基团，如羟丙基和羟乙基醚化。
利用平均摩尔取代(M.S.)来测定每摩尔葡糖酐中烷氧基单元的平均摩尔数。可通过各种分析技术，如核磁共振(NMR)，质谱(MS)和红外光谱(IR)来测定M.S.值。依赖于所使用的技术，一种环糊精衍生物可得到略不同的M.S.值。在本发明组合物所使用的环糊精羟基烷基衍生物中，通过质谱测定的M.S.为0.125-10，尤其为0.3-3或0.3-1.5。优选地，M.S.的范围大约为0.3-0.8，尤其大约为0.35-0.5并且最优选大约为0.4。优选地，通过NMR或IR测定的M.S.值为0.3-1，尤其为0.55-0.75。
平均取代度(D.S.)是指每个葡糖酐单元所取代羟基的平均数。可通过各种分析技术，如核磁共振(NMR)，质谱(MS)和红外光谱(IR)来测定D.S.值。依赖于所使用的技术，一种环糊精衍生物可得到略不同的D.S.值。在本发明组合物所使用的环糊精衍生物中，通过MS测定的D.S.为0.125-3，尤其为0.2-2或0.2-1.5。优选地，D.S.范围大约为0.2-0.7，尤其大约为0.35-0.5并且最优选大约为0.4。优选地，通过NMR或IR测定的D.S.值的范围为0.3-1，尤其为0.55-0.75。尤其本发明组合物使用的β-和γ-环糊精羟烷基衍生物为部分取代的环糊精衍生物，其中，在葡糖酐不同部位羟基上烷基化的平均取代度如下3位大约为0％-20％，2位大约为2％-70％并且6位大约为5％-90％。优选地，来取代β-或γ-环糊精的量少于总环糊精量的5％并且尤其少于1.5％，尤其，另一重要的环糊精衍生物为随机甲基化的β-环糊精。
本发明所使用的最优选环糊精为那些部分取代的β-环糊精醚或混合醚，它们含有羟丙基，羟乙基，尤其是2-羟丙基和/或2-(1-羟丙基)取代基。
本发明所使用的最优选环糊精为羟丙基β-环糊精衍生物，其M.S.为0.35-0.50并且包含少于1.5％未取代β-环糊精。优选地，通过NMR或IR测定的M.S.值为0.55-0.75。
为了将不良反应的危险率降低到最小，优选地，静脉制剂包含尽可能少的组分。因此，优选不含助溶剂(例如，环糊精)的制剂。现已发现，对于不含助溶剂的制剂来说，本发明制剂中鲁贝鲁唑的溶解度大约在9.2mg/ml(pH2.5)和2mg/ml(pH3.6)之间。pH为3.2并且不含助溶剂的制剂最多含大约3mg/ml溶解鲁贝鲁唑。此外，优选地，本发明溶液不含防腐剂。为了确保生物稳定性，通常将溶液装在单位剂量容器，例如单位剂量袋或瓶，安瓿等中。也可以将本发明溶液制备成预先装在注射器中的制剂，尤其预先装在与输液装置一起使用的注射器中。
通常，本发明溶液用于治疗急性中风的病人。通常认为，每日有效量为0.1-100mg，优选1-50mg活性组分。显然，根据治疗对象的反应和/或根据医生对本发明化合物的评估，可以减少或增加每日有效量。因此，上述每日有效量仅仅作为指导并不限定本发明的范围或应用。通常可按本领域公知的输液方法将本发明溶液与生理盐水溶液一起给药。
一方面，本发明特别涉及包含下列组分的溶液(a)0.005-5％鲁贝鲁唑或其可药用加成盐；(b)1-10％等渗剂；(c)将pH调至2.5-3.6的酸和/或碱性物质；和(d)适量水，加至100％。
优选地，该方面的本发明涉及包含下列组分的溶液(a)0.01-1％鲁贝鲁唑或其可药用加成盐；(b)2-10％葡萄糖；(c)将pH调至3.0-3.4的盐酸和氢氧化钠；和(d)适量水，加至100％。
另一方面，本发明特别涉及包含下列组分的溶液(a)0.005-5％鲁贝鲁唑或其可药用加成盐；(b)0.1-2％等渗剂；(c)将pH调至2.5-3.6的酸和/或碱性物质；和
(d)适量水，加至100％。
优选地，该方面的本发明涉及包含下列组分的溶液(a)0.005-0.1％鲁贝鲁唑或其可药用加成盐；(b)0.4-1.8％氯化钠；(c)将pH调至3.0-3.4的盐酸和氢氧化钠；和(d)适量水，加至100％。
上述制剂可进一步包含或不包含环糊精或其衍生物。
最优选地，本发明涉及包含下列组分的溶液(a)0.05％鲁贝鲁唑或其可药用加成盐；(b)5％葡萄糖；(c)将pH调至大约3.2的盐酸和氢氧化钠；和(d)适量水，加至100％。和包含下列组分的溶液(a)0.02％鲁贝鲁唑或其可药用加成盐；(b)0.9％氯化钠；(c)将pH调至大约3.2的盐酸和氢氧化钠；和(d)适量水，加至100％。
此外，本发明涉及上述溶液的制备。该制备包括将活性组分与水，等渗剂和酸性和碱性物质充分混合。尤其，该制备包括下列步骤(a)将活性组分，等渗剂和酸与适量的水混合；(b)加入足以达到所需pH量的碱；和(c)加入水至所需最终体积。
可以也可以不利用本领域公知的技术将溶液灭菌。
上述过程可以在惰性环境，例如在氮气或不含氧的氩气下进行。最好使用微粒化的鲁贝鲁唑或其可药用加成盐，尤其是平均粒度小于100μm，优选小于75μm，并且尤其平均粒度不大于15μm的物质。可通过本领域已知的微粒化技术，例如，通过在适宜的磨上研磨和通过用适宜的筛筛选来制备微粒化形式。
由于该产物可在紧急状态下对在救护车，急诊室或监护室的中风病人给药，因此认为，用于急诊治疗中风并且包含产物和可随意使用、独立操作的装置的输液袋是最有效的包装本发明产物的形式。作为加力注射器，尤其是预先填装好药物注射器的独立操作装置可包括气体驱动的和真空驱动的操作装置，优选后者，因为其流动控制更可靠。
下列实施例用于在各方面说明本发明范围。实施例1F1组分 量鲁贝鲁唑0.5mg无水葡萄糖 50mg浓盐酸 0.332μl氢氧化钠 适量加至pH＝3.2注射用水 适量加至1ml制备(a)将0.5ml鲁贝鲁唑，50mg无水葡萄糖和0.332μl浓盐酸与0.8ml水混合；(b)加入氢氧化钠直至pH＝3.2±0.1；和(c)加水至1ml。F2组分量鲁贝鲁唑 1mg无水葡萄糖50mg浓盐酸0.489μl氢氧化钠 适量加至pH＝3.2注射用水 适量加至1mlF3组分量鲁贝鲁唑 0.5mg无水葡萄糖50mg浓盐酸0.332μl氢氧化钠 适量加至pH＝3.1注射用水 适量加至1mlF4组分量鲁贝鲁唑 0.2mg氯化钠9mg浓盐酸 0.192μl氢氧化钠适量加至pH＝3.2注射用水适量加至1mlF5组分量鲁贝鲁唑 0.25mg无水葡萄糖50mg浓盐酸0.25μl氢氧化钠 适量加至pH＝3.2注射用水 适量加至1ml实施例2物理稳定性通过输液装置，以10ml/小时的速度抽吸上述溶液48小时。在不同的时间间隔收集馏分并测定鲁贝鲁唑的浓度。在试验的任一时刻所测得的鲁贝鲁唑吸收百分数(重量)少于4％。因此，所述溶液与上述物理稳定性制剂的要求是一致的。
权利要求
1.一种用于静脉给药的溶液，它包含水，鲁贝鲁唑或其可药用加成盐，等渗剂，和将溶液的pH调至2.5-3.6的酸性和碱性物质。
2.根据权利要求1的溶液，其中等渗剂为葡萄糖。
3.根据权利要求1的溶液，它包含将溶液的pH调至3.0-3.4的酸性和碱性物质。
4.根据权利要求1的溶液，它包含(a)0.005-5％鲁贝鲁唑或其可药用加成盐；(b)1-10％等渗剂；(c)将pH调至2.5-3.6的酸性和/或碱性物质；和(d)适量水，加至100％。
5.根据权利要求4的溶液，它包含(a)0.01-1％鲁贝鲁唑或其可药用加成盐；(b)2-10％葡萄糖；(c)将pH调至3.0-3.4的盐酸和氢氧化钠；和(d)适量水，加至100％。
6.根据权利要求5的溶液，它大致包含(a)0.05％鲁贝鲁唑或其可药用加成盐；(b)5％葡萄糖；(c)将pH调至大约3.2的盐酸和氢氧化钠；和(d)适量水，加至100％。
7.根据权利要求1的溶液，其中等渗剂为氯化钠。
8.根据权利要求1的溶液，它包含(a)0.005-5％鲁贝鲁唑或其可药用加成盐；(b)0.1-2％等渗剂；(c)将pH调至2.5-3.6的酸性和/或碱性物质；和(d)适量水，加至100％。
9.根据权利要求8的溶液，它包含(a)0.005-0.1％鲁贝鲁唑或其可药用加成盐；(b)0.4-1.8％氯化钠；(c)将pH调至3.0-3.4的盐酸和氢氧化钠；和(d)适量水，加至100％。
10.根据权利要求9的溶液，它大致包含(a)0.02％鲁贝鲁唑或其可药用加成盐；(b)0.9％氯化钠；(c)将pH调至3.2的盐酸和氢氧化钠；和(d)适量水，加至100％。
11.制备权利要求1-10中任一权项所述溶液的方法，其特征是，将适量的鲁贝鲁唑或其可药用加成盐与适量的水，等渗剂和酸性和碱性物质充分混合。
12.预先装填药物的注射器，它包含权利要求1-10中任一权项所述溶液。
13.根据权利要求12的预先装填药物的注射器，它适于与输液装置一起使用。
14.用于急诊治疗中风的输液袋，它包含权利要求1-10中任一权项所述溶液，和可随意使用的、独立操作的装置。
15.根据权利要求14的输液袋，其中独立操作的装置为气体驱动或真空驱动的。
16.根据权利要求14的输液袋，其中在权利要求12或13的预先装填药物的注射器中制备溶液。
17.酸性和碱性物质在权利要求1-10中任一权项所述溶液中用于抑制鲁贝鲁唑或其可药用加成盐粘附在静脉给药装置的壁上的应用。
全文摘要
静脉给药用溶液，它包含鲁贝鲁唑或其可药用加成盐，等渗剂，水和将pH调至2.5-3.6的酸和碱性物质；制备该溶液的方法。
文档编号A61K9/00GK1166787SQ95196419
公开日1997年12月3日 申请日期1995年11月16日 优先权日1994年11月24日
发明者M·K·J·弗朗西斯, J·彼特斯, C·G·G·M·海恩斯 申请人:詹森药业有限公司