一种奥扎格雷的化学合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种奥扎格雷的化学合成方法，其步骤为：对甲基苯甲醛与1,3-二溴-5,5-二甲基海因（DBDMH）在有机溶剂中于引发剂作用下，在40-90℃下进行自由基反应得到4-溴甲基苯甲醛，然后4-溴甲基苯甲醛与咪唑在偶极非质子溶剂中，在促进剂的作用下于室温反应得到4-（1-咪唑甲基）苯甲醛，4-（1-咪唑甲基）苯甲醛与醋酸酐在低共熔溶剂中反应得到奥扎格雷。本发明方法与传统合成方法相比，原料价廉易得，反应步骤简短，无需柱层析分离，制备成本低，三废排放少。本发明方法适合于工业化生产奥扎格雷。
【专利说明】一种奥扎格雷的化学合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化工领域，具体涉及化学合成奥扎格雷的方法。
【背景技术】
[0002]奥扎格雷，化学名称是(E)-4-(l-咪唑甲基)肉桂酸，是日本小野药品工业株式会社于1989年以商品名Cataclot投放市场的血栓素合成酶抑制剂，其作用机制是抑制前列腺素(PGH2)生成血栓素(TXA2)，临床主要用于治疗脑血栓及伴随的运动障碍。目前，奥扎格雷的合成有两种方法:方法之一是用4-甲基肉桂酸烷基酯为原料，经自由基溴代得到4-溴甲基肉桂酸烷基酯，然后在强碱作用下与N-乙酰基咪唑或咪唑反应得到(E)-4-(l-咪唑甲基)肉桂酸烷基酯，随后水解酯基并酸化得到奥扎格雷[T.Kamijo, R.Yamamoto, et al.，Chem.Pharm.Bull.，1983，31，1213.; K.lizuka, K.Akahane，D.Momose, Highly selective inhibitors of thromboxans, J.Med.Chem.，1981，24，1139-1148.薛叙明，吕春绪，奥扎格雷合成工艺，化工进展，2009，28 (11)，2024-2027 ;王道林，刘伟禄，徐娇，宋娟，奥扎格雷钠的合成，中国医药工业杂志，2007，38 (5)，325-326]。这种合成方使用了价格较高的N-乙酰基咪唑以及因4-溴甲基肉桂酸烷基酯与咪唑反应收率低，从而导致该制备方法成本高。另一种奥扎格雷的合成方法是以对甲基苯甲醛为原料，经自由基溴代反应得到对溴甲基苯甲醛，然后与咪唑反应得到4- (1-咪唑甲基)苯甲醛，然后再与丙二酸进行克脑文格反应得到奥扎格雷[Chenglong Yu, Baohai Zhao, YihongZhao, and Jimao Lin, A New Route for the Synthesis of Ozagrel Hydrochloride,Organic Preparations and Procedures International，2010, 42，183-185],该方法反应步骤少，但自由基溴代反应中使用价格较高的N-溴代丁二酰亚胺或者是剧毒的溴素，并且溴代产物需要柱层析分离纯化，不适合于工业化生产。
【发明内容】
[0003]鉴于现有的化学合成奥扎格雷的两种方法存在的以上各种问题，本发明人在前期研究的基础上，发展了一种可大`量合成奥扎格雷的新方法，成功地克服了现有奥扎格雷合成技术中存在的不足。
[0004]本发明的目的是提供一种操作简便、成本低、适合于规模化合成奥扎格雷的方法。
[0005]本发明化学合成奥扎格雷的方法，其步骤如下:
1)对甲基苯甲醛与1,3-二溴-5，5-二甲基海因(DBDMH)在有机溶剂中于引发剂作用下，在40-90°C下进行自由基反应得到4-溴甲基苯甲醛；
2)将步骤I)得到的4-溴甲基苯甲醛与咪唑在偶极非质子溶剂中，在促进剂的作用下于室温反应得到4- (1-咪唑甲基)苯甲醛；
3)将步骤2)得到的4-(1-咪唑甲基)苯甲醛与醋酸酐在低共熔溶剂中于20-50°C反应得到奥扎格雷。
[0006]本发明步骤I)自由基溴代反应所用的有机溶剂是四氯化碳或氯化苯等氯代烃或氯代芳烃类溶剂，所用的引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈或日光。
[0007]本发明步骤2)中所用的偶极非质子溶剂可以是丙酮或N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜等，所用的促进剂为氯化铯。
[0008]本发明步骤3)中所用的低共熔溶剂为甜菜碱盐酸盐-尿素低共熔溶剂。
[0009]本发明的化学合成奥扎格雷的化学反应式如下，其中结构式I为奥扎格雷，结构式2为4-甲基苯甲醛，结构式3为4-溴甲基苯甲醛，结构式4为4- (1-咪唑甲基)苯甲醛。
【权利要求】
1.一种化学合成奥扎格雷的方法，其步骤如下: 1)对甲基苯甲醛与1,3-二溴-5，5-二甲基海因(DBDMH)在有机溶剂中于引发剂作用下，在40-90°C下进行自由基反应得到4-溴甲基苯甲醛； 2)将步骤I)得到的4-溴甲基苯甲醛与咪唑在偶极非质子溶剂中，在促进剂的作用下于室温反应得到4- (1-咪唑甲基)苯甲醛； 3)将步骤2)得到的4-(1-咪唑甲基)苯甲醛在低共熔溶剂中与醋酸酐于20-50°C反应得到奥扎格雷。
2.根据权利要求1所述的化学合成奥扎格雷的方法，其特征是所使用的溴化试剂是1，3-二溴-5，5-二甲基海因(DBDMH)。
3.根据权利要求1所述的化学合成奥扎格雷的方法，其特征是所用的引发剂包括偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰和日光。
4.根据权利要求1所述的化学合成奥扎格雷的方法，其特征是所用的促进剂是氯化铯。
5.根据权利要求1所述的化学合成奥扎格雷的方法，其特征是所用的偶极非质子溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺及二甲基亚砜。
6.根据权利要求1所述的化学合成奥扎格雷的方法，其特征是所用的低共熔溶剂为甜菜碱盐酸盐-尿素低共熔溶剂。`
【文档编号】C07D233/56GK103613546SQ201310663973
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年12月11日 优先权日:2013年12月11日
【发明者】李玉文, 马翠丽 申请人:青岛农业大学