一种特拉匹韦中间体的制备方法
【专利摘要】一种特拉匹韦中间体的制备方法，包括以下步骤：（1）（3aR,6aS）-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊烷并吡咯的合成；（2）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-硫酸钠的合成；（3）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-氰的合成；（4）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成；（5）（3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成；（6）（1s，3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成；（7）（1s,3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸乙酯盐的合成。本发明工艺合理，试剂便宜易得，成本低廉；操作简便，反应容易控制。
【专利说明】—种特拉匹韦中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种特拉匹韦中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]特拉匹韦(Telaprevir，结构式如下所示)具有三个手性中心，化学名为(IS, 3aR，6aS) -2- ((S) -2- ((S) _2—2_ (pyrazine-2-carboxamido) acetamido) _3，3-dime thy Ibutanoyl) -N-((S) -1-(eyelopropylamino)-1，2-dioxohexan-3-yl)-octahydrocyclopenta [c]pyrrole-l-carboxamide (特拉匹韦)。特拉匹韦(telaprevir，VX-950)是由美国 Vertex 制药公司开发的用于治疗丙型肝炎的新药，于2011年5月23日获美国FDA批准上市，其商品名为Incivek。该药为口服片剂，是一种可逆性蛋白酶抑制剂，与聚乙二醇α-干扰素和利巴韦林联合使用，可有效地抑制HVC病毒的复制，用于慢性丙型肝炎。有良好的临床应用前景。[0003]其结构式:
【权利要求】
1.一种特拉匹韦中间体的制备方法，其特征在于:该方法采用(3aR，6aS)八氢环戊烷并吡咯和次氯酸钠为起始原料，二者反应得到(3aR，6aS)-2-氯八氢环戊烷并吡咯，(3aR, 6aS)-2-氯八氢环戊烷并吡咯在强碱氢氧化钠下脱去氯化氢，得到(3aR, 6aS)-1, 3a, 4，5，6，6a_ 六氢环戊烷并吡咯；(3aR, 6aS)-1, 3a, 4，5，6，6a_ 六氢环戊烷并吡咯用亚硫酸氢钠发生加成反应，生成(3aR，6aS)-八氢环戊烷并吡咯_1_硫酸钠；(3aR, 6aS)-八氢环戊烷并吡咯_1_硫酸钠同氰化钠反应生成(3aR，6aS)_八氢环戊烷并吡咯-1-腈；(3aR，6aS)-八氢环戊烷并吡咯_1_腈再在酸性条件下水解生成(3aR，6aS)-八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸；(3aR，6aS)八氢环戊烷并吡咯_1_羧酸再同Boc酸酐反应得到(3aR, 6aS)-2-Boc八氢环戍烧并批咯_1_羧酸；(3aR, 6aS)-2_Boc八氢环戍烧并批咯_1_羧酸再用R-苯乙胺进行拆分得到(Is, 3aR, 6aS) -2-B0C八氢环戊烷并吡咯_1_羧酸；最后用氯化亚砜在乙醇中进行酯化反应，得到特拉匹韦中间体(ls，3aR, 6aS)八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸乙酯盐。
2.根据权利要求1所述的特拉匹韦中间体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤: (1)(3aR, 6aS) -1, 3a, 4，5，6，6a-六氢环戊烷并吡咯的合成 向次氯酸钠中加入MTBE，搅拌均匀后，按(3aR，6aS)八氢环戊烷并吡咯与次氯酸钠的摩尔比为1.0-1.1:1.5的比例加入(3aR, 6aS)八氢环戊烧并吡咯进行反应，反应温度为.10-20°C，反应时间为1.5-3.0小时，得反应液； 向反应液中加入质量浓度为20-30%Na0H水溶液，催化剂四丁基溴化铵，于32_38°C搅拌反应12-13小时，静止分层，再用MTBE萃取2-4次，合并有机层； 所述质量浓度为2 O - 3 O %NaOH水溶液中的氢氧化钠的摩尔量为所得反应液中(3aR, 6aS) _2_氯八氢环戊烷并吡咯的5_6倍； (2)(3aR, 6aS)-八氢环戊烷并吡咯_1_硫酸钠的合成 在反应瓶中，先加入水，然后加入NaHSO3,再加入步骤(1)所得MTBE层，于10_25°C反应.1.5-2.5小时，静止分层，水层用MTBE除杂待用； 所加入NaHSO3的摩尔量为步骤(1)所得MTBE层中(3aR，6aS) -1, 3a, 4，5，6，6a-六氢环戊烷并吡咯的1.1-1.2倍； (3)(3aR, 6aS)-八氢环戊烷并吡咯_1_氰的合成 将步骤(2)所得水层加入反应瓶中，搅拌后，加NaCN，在pH为8.5-9.5的条件下控制温度8-12V，反应2.5-3.5小时，然后加二氯甲烷搅拌萃取分层，二氯甲烷层待用； 所述NaCN与步骤(2)所得水层中(3aR，6aS)_八氢环戊烷并吡咯_1_硫酸钠的摩尔比为 1.0-1.1:1.0 ； (4)(3aR, 6aS)-八氢环戊烷并吡咯_1_羧酸的合成 将步骤(3)所得二氯甲烷层加到反应瓶中，加入浓度为3.0-4.0M盐酸，搅拌0.8-1.2小时，静止分层，分出二氯甲烷层，然后升温到42-48°C，反应1.5-2.5小时，然后再升温到.97-103°C反应1.5-2.5小时，得反应液； 所述盐酸中氯化氢与步骤(3)所得二氯甲烷层中(3aR，6aS)_八氢环戊烷并吡咯-1-氰的摩尔比为3.5-4.0:1.0 ； (5)(3aR, 6aS) -2-Boc八氢环戊烷并吡咯_1_羧酸的合成将步骤(4)所得反应液加到烧瓶中，调节pH到7-9，加二氯甲烷，加入Boc20溶液，于10-20°C搅拌反应，反应完后，水层用二氯甲烷洗，水层用盐酸调节pH至中性，再用二氯甲烷提取水层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得浓缩物； 所述Boc20溶液中Boc20与步骤(4 )所得反应液中(3aR, 6aS )-八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的摩尔比为1.0-1.1:1.0 ； (6)(Is, 3aR, 6aS) -2-Boc八氢环戊烷并吡咯_1_羧酸的合成 将步骤(5)所得浓缩物溶于乙酸乙酯中，室温加入R-苯乙胺，室温搅拌11-13小时，析出大量白色固体，抽滤并用乙酸乙酯洗涤，烘干，得烘干物； 所述R-苯乙胺与(3aR，6aS) -2-Boc八氢环戊烷并吡咯_1_羧酸的摩尔比.0.55-0.56:1 ； 再将所得烘干物加到MTBE中，搅拌下加入质量含量4-6%的NaHSO4水溶液加入，搅拌至固体全部溶解，分液，有机相分离后水洗，干燥，浓缩，得白色固体； 所述质量含量4-6%的NaHSO4水溶液中硫酸氢钠的摩尔量为所得烘干物摩尔量的.1.4-1.6 倍； (7)(Is, 3aR, 6aS) -2-Boc八氢环戊烷并吡咯_1_羧酸乙酯盐的合成 将步骤(6)所得白色固体加入到无水乙醇中，室温搅拌下滴加氯化亚砜，升温回流.1.5-2.5小时,反应完后浓缩反应液,加乙酸乙酯搅拌析出晶体过滤得产品； 所述氯化亚砜的摩尔量为步骤(6)所得白色固体(ls，3aR, 6aS) -2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸摩尔量的2.9-3.5倍。
3.根据权利要求2所述的特拉匹韦中间体的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，所述次氯酸钠以次氯酸钠溶液的方式加入，次氯酸钠溶液的质量浓度为8-12%。
4.根据权利要求2或3所述的特拉匹韦中间体的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，所述催化剂四丁基溴化铵用量为所得反应液中(3aR，6aS) _2_氯八氢环戊烷并吡咯摩尔量的 1.5-2.5%ο
5.根据权利要求2或3所述的特拉匹韦中间体的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，所述水为溶剂，用量为Imol的(3&1?，6&3)-1，3&，4，5，6，6&-六氢环戊烷并吡咯加水.800_900mLo
6.根据权利要求2或3所述的特拉匹韦中间体的制备方法，其特征在于:步骤(6)中，所述乙酸乙酯为溶剂，用量为Imol的(3aR，6aS)-八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸加乙酸乙酯.5-10L。
7.根据权利要求2或3所述的特拉匹韦中间体的制备方法，其特征在于:步骤(7)中，每Ikg的(Is, 3aR, 6aS) -2-Boc八氢环戊烷并吡咯_1_羧酸加无水乙醇8-12L。
【文档编号】C07D209/52GK103664739SQ201310663579
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月10日 优先权日:2013年12月10日
【发明者】蔡春林 申请人:湖南科源生物制品有限公司