专利名称：一种制备特拉匹韦及其中间体的方法及所述中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的制备特拉匹韦及其中间体的方法及所述特拉匹韦中间体。
背景技术：
特拉匹韦是一种可逆性蛋白酶抑制剂，可有效抑制HVC病毒的复制，用于丙型肝
炎的治疗，其结构如下所示
权利要求
1.一种制备特拉匹韦的方法，该方法包括以下步骤 1)以一种树脂作为载体，按照Fmoc固相合成方法顺序地偶联以下5种物质得到肽树脂
2.权利要求I的方法，还包括纯化特拉匹韦的步骤，纯化优选通过重结晶方法而进行。
3.权利要求I的方法，其中所述偶联在固相反应柱中进行；且其中各步骤均在室温和常压下进行。
4.权利要求I的方法，其中所述树脂载体为2-CTC树脂或王树脂，树脂替代度为O.2-1. lmmol/g,优选为 O. 5-1. Ommol/g。
5.权利要求4的方法，其中所述树脂载体为2-CTC树脂时，裂解试剂为20%的TFE/DCM；所述树脂载体为王树脂时，裂解试剂为TFA、PhSMe、PhOMe、EDT和H2O的混合物，它们的体积比顺序地为 80-90 :0-2 :0-3 :0-5 :0_5。
6.权利要求I的方法，其中步骤I)中的每种物质进行偶联反应的时间为2-6小时，优选3-5小时；优选地，偶联之前，将步骤I)中的每种物质中的羧基进行活化，活化在冰水浴中进行；活化剂优选为DIPEA或DIP⑶I。
7.权利要求I的方法，其中所述偶联在偶联剂的存在下进行，所述偶联剂为DIPCDI、A、或其结合，或者为DIPEA、A、B或其结合，其中A为HOBt或者为选自HOAt，B为PyB0P、PyA0P、HATU、HBTU 和 TBTU 中的一种。
8.权利要求I的方法，其中步骤6)中特拉匹韦粗品的重结晶通过用良性溶剂溶解特拉匹韦粗品，然后加入不良溶剂析出特拉匹韦的晶体而实现，其中所述良性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯，或其任意结合，优选为甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯的单一溶剂，不良溶剂为正己烷、水、醚，或其任意结合，优选为正己烷、水或醚的单一溶剂。
9.一种制备下式的特拉匹韦中间体的方法，
10.一种特拉匹韦中间体，其结构如下
全文摘要
本发明涉及一种新的制备特拉匹韦的方法，其包括以下步骤1)以一种树脂作为载体，按照Fmoc固相合成方法顺序地偶联以下5种物质得到肽树脂-氨基酸Fmoc-P-OH-Fmoc-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸，-Fmoc-L-叔亮氨酸，-Fmoc-2-环己基甘氨酸，和-2-甲酸吡嗪；2)裂解肽树脂，得到脱保护肽；3)脱保护肽在液相条件下与环丙胺反应，得到特拉匹韦；其中Fmoc为9-芴甲氧羰基，与氨基相连或与羧基所连的碳原子上的氨原子相连。本发明制备特拉匹韦的方法操作简单、成本低且收率高。
文档编号C07K1/06GK102875649SQ201210364829
公开日2013年1月16日 申请日期2012年9月26日 优先权日2012年9月26日
发明者潘俊峰, 陆永章, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司