专利名称：(2s,3s)-3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及(2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法。
背景技术：
本发明所涉及的(2S，3S)-3-氨基-N-环丙基_2_羟基己酰胺盐酸盐是制备抗病毒类药物等医药产品的重要中间体，例如该化合物可用来合成抗丙肝药物特拉匹韦(Telaprevir)0专利W02005058821A中报道的合成方法如下
权利要求
1.(2S, 3S) -3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤 在氧化剂和催化剂存在下，将反式-2-己烯酸进行环氧化反应，得到如式(II)所示的消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸
2.根据权利要求I所述的(2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤I)中，以化合物反式-2-己烯酸为起始原料，溶于质量为反式-2-己烯酸质量3-10倍的水中，加入催化剂，用碱液调节PH值5-6，室温下在1-2小时内滴加双氧水，滴完后控温在50-60°C之间，反应5-6小时，反应结束后，浓用盐酸调节PH至1-2，用质量为反式-2-己烯酸质量5-10倍的二氯甲烷萃取，合并有机相和二氯甲烷萃取相，浓缩至干，即得到如式(II)所示的消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸，所述的催化剂为钨酸钠、西吡氯铵、12-磷钨酸中的一种，所述的反式-2-己烯酸、催化剂、双氧水投料摩尔比为I:0. I 0. 2: 2. 0 2. 5。
3.根据权利要求2所述的(2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的碱液为氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸钠溶液、磷酸钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液中的一种。
4.根据权利要求I所述的(2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤2)中，将步骤I)中得到的消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸，溶于质量为3-丙基环氧乙烷-2-甲酸5-10倍的拆分溶剂中，加入拆分剂，在-2(T80°C进行拆分，反应结束后，过滤，游离，得到如式(HI)所示的(2R，3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸，所述的拆分剂为S-I-苯乙胺、N-苄基-S-I-苯乙胺、S-1，2，3，4-四氢萘胺、马钱子碱或S-I-萘乙胺，所述的拆分剂与消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的投料摩尔比为0.5 1: I。
5.根据权利要求4所述的(2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的拆分溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或几种混合物。
6.根据权利要求I所述的(2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤3)中，将步骤2)中得到的(2R，3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸溶于含氨气溶液中，升至50-100°C搅拌反应4-8小时至无原料，浓缩至干，乙醇重结晶，干燥，得到如式(IV)所不的(2S, 3S) -3-氨基-2-轻基-己酸。
7.根据权利要求6所述的(2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的含氨气溶液为含氨气水溶液、含氨气甲醇溶液、含氨气乙醇溶液、含氨气异丙醇溶液中的一种或几种混合物，所述的含氨气溶液中氨气与(2R，3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的投料摩尔比为4 20:1。
8.根据权利要求I所述的(2S,3S) -3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤4)中，将步骤3)中得到的(2S, 3S) -3-氨基-2-羟基-己酸溶于甲醇中，冷却至0-5°C，滴加入氯化亚砜，滴完后室温反应20-25小时，然后减压浓缩得到如式(V)所示的(2S，3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐，所述的甲醇、氯化亚砜、(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-己酸投料摩尔比为8-20: 1-1. 5:1。
9.根据权利要求I所述的(2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤5)中，将步骤4)中得到的(2S，3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐溶于质量为(2S，3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐质量3-10倍的反应溶剂中，室温下在1-2小时内滴加环丙胺，滴完后继续反应5-30小时至无原料，过滤，得到如式(I )所示的(2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐粗品，重结晶得到高纯度的(2S, 3S) -3-氨基-N-环丙基-2-轻基己酸胺盐酸盐，所述的(2S, 3S) -3-氨基_2_轻基己酸甲酯盐酸盐与环丙胺投料摩尔比为I: 2 5，所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯中的任意一种。
10.根据权利要求9所述的(2S,3S) -3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中的任意一种，其投料量为(2S, 3S) -3-氨基-N-环丙基-2-轻基己酰胺粗品质量的5-20倍。
全文摘要
(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，属于药物中间体制备技术领域。它由反式-2-己烯酸为起始原料，经环氧化、拆分、开环、酯化和胺化等5步反应得到手性产物(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐，其中第一步环氧化反应以水作为反应溶剂。通过采用上述技术，本发明操作方便，反应条件温和，使用的原料价廉易得，毒性低；产品纯度高，纯度达99.4%以上；产品e.e.值高，e.e.值达99.5%以上，且对设备要求低，适合规模化工业生产。
文档编号C07B53/00GK102702015SQ20121020483
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月20日 优先权日2012年6月20日
发明者林邦平, 王忠美, 黄明孙 申请人:浙江新华制药有限公司