一种阿伐那非中间体的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及一种阿伐那非中间体的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5_乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶是制备阿伐那非的关 键中间体，其传统制备方法是：以4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯为原料，先经氯代反应 生成4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯，再与（3-氯-4-甲氧基)苯甲胺发生胺基取代反应，得 到产物4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶，反应式为：
[0003]
[0004]该方法中的氯代反应是整个制备过程的关键环节，其以具有强腐蚀性的三氯氧磷 作为氯代试剂，为了提高氯代反应的收率，三氯氧磷的加入量通常很高(5当量），这就导致 反应结束后反应液中三氯氧磷的残留量较大，为后处理带来很大麻烦。例如，后处理过程放 热剧烈，并会释放出大量的盐酸气体，产生大量的含磷酸废水，污染程度大，危险系数高等。 而且，即使增大三氯氧磷的加入量，氯代反应的收率依然不尽如人意，产品总收率依然偏 低。
【发明内容】
[0005]本发明的目的就是提供一种阿伐那非中间体的制备方法，以解决现有制备方法污 染大、收率低的问题。
[0006]本发明的目的是这样实现的，一种阿伐那非中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0007]a.将4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯和碳酸钾溶解于DMF中得混合溶液，在搅 拌状态下向混合溶液中加入甲基磺酰氯，加毕，继续搅拌至反应结束，向反应液中加入水和 乙酸乙酯，萃取分液，有机相经减压浓缩，制得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙 酯；
[0008]b.将所得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯溶解于DMF中，加入(3-氯- 4-甲氧基）苯甲胺盐酸盐得到混合液，在搅拌状态下向混合液中加入三乙胺，加毕，继续搅 拌至反应结束，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机相经减压浓缩、重结晶，制得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5_乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。
[0009] 反应式如下：
[0010]
[0011] 所述步骤a中4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与甲基磺酰氯的摩尔比是1:1.1 ~3,优选的摩尔比是1:1.1。
[0012] 所述步骤a中4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与碳酸钾的摩尔比为1:1~3。 [00 13] 所述步骤b中4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与（3-氯-4-甲氧基）苯 甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1~2。
[0014] 所述步骤b中4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与三乙胺的摩尔比为1: 1~3〇
[0015]本发明提供了一种制备阿伐那非中间体4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基 羰基-2-甲硫基嘧啶的新方法。本方法是以4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯为原料，先使 其与甲基磺酰氯发生成磺酸酯反应，该反应过程中甲基磺酰氯的用量少，反应液的后处理 过程安全，操作简单，对环境的污染程度大大降低，由此避免了成本高、污染大的氯代试剂 (三氯氧磷)的大量使用，降低了生产成本，最重要的是，成磺酸酯反应的收率远大于传统方 法中的氯代反应的收率，这是传统制备方法无法企及的。而且，本方法中的胺基取代反应所 需反应时间明显缩短，由此可大大提尚4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)_5_乙氧基羰基-2-甲 硫基嘧啶的制备效率，且其收率与传统方法中的胺基取代反应收率相比更高一些。因此，本 发明方法大幅度提高了阿伐那非中间体的收率，并大大缩短了总反应时间，为阿伐那非中 间体的制备提供了一条高效、绿色环保的新途径。
【具体实施方式】
[0016]下面结合具体实施例进一步阐述本发明，在以下各实施例中，未详细描述的各种 过程和方法是本领域中公知的常规方法，所用试剂为市售分析纯或化学纯。
[0017] 实施例！
[0018] 称取2g的4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入lOmLDMF，将反应 瓶置于-10°c低温浴槽中，称取0.94g碳酸钾加到反应瓶中；称取1.18g甲基磺酰氯，将其溶 于DMF中，搅拌状态下将该溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕，将反应温度升至0°C，0°C下 搅拌4小时，反应完毕，向反应液中缓慢加入水，加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相加无水硫 酸钠干燥，减压浓缩，得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯2.05g，收率:85 %，纯 度：99%(HPLC，面积归一）</HNMR(d6-DMS0):Sl.41(t，J= 6.0Hz，3H)，2.62(s，3H)，3.54(s， 3H)，4.41(q，J= 6.0Hz，2H)，9.06(s，lH)。
[0019] 称取1.90g的4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入 lOmLDMF，称取1.64g的（3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐，加到反应瓶中，将反应瓶置于0°C低 温浴槽中，称取1.39g三乙胺，搅拌状态下缓慢滴入反应瓶中，加毕，室温搅拌2小时，反应完 毕，向反应瓶中加入15mL水和30mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减 压浓缩，粗品用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基- 2-甲硫基嘧啶2·06g，收率:86 %，纯度:99 %(HPLC，面积归一）。咕NMR(d6-DMSO):δ1·30(t，J= 6.0Hz，3H)，2.44(s，3H)，3.82(s，3H)，4.29(q，J= 6.0Hz，2H)，7.10(d，J=12.0Hz，lH)， 7.30(d，J= 6.0Hz，lH)，7.43(s，lH)，8.55(s，lH)，8.79(t，J= 6.0Hz，lH)。
[0020] 实施例2
[0021] 称取2g的4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入lOmLDMF，将反应 瓶置于-10°c低温浴槽中，称取0.94g碳酸钾加到反应瓶中；称取1.60g甲基磺酰氯，将其溶 于DMF中，搅拌状态下将该溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕，将反应温度升至0°C，0°C下 搅拌4小时，反应完毕，向反应液中缓慢加入水，加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相加无水硫 酸钠干燥，减压浓缩，得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯2.05g，收率:85 %，纯 度:99%(HPLC，面积归一）。
[0022] 称取1.90g的4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入lOmLDMF，称取1.33g的（3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐，加到反应瓶中，将反应瓶置于0°C低 温浴槽中，称取1.39g三乙胺，搅拌状态下缓慢滴入反应瓶中，加毕，室温搅拌2小时，反应完 毕，向反应瓶中加入15mL水和30mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减 压浓缩，粗品用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基- 2-甲硫基嘧啶2.06g，收率:86%，纯度:99%(HPLC，面积归一）。
[0023] 实施例3
[0024] 称取2g的4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入lOmLDMF，将反应 瓶置于-10°c低温浴槽中，称取0.94g碳酸钾加到反应瓶中；称取3.21g甲基磺酰氯，将其溶 于DMF中，搅拌状态下将该溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕，将反应温度升至0°C，0°C下 搅拌4小时，反应完毕，向反应液中缓慢加入水，加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相加无水硫 酸钠干燥，减压浓缩，得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯2.05g，收率:85 %，纯 度:99%(HPLC，面积