专利名称：一种奥扎格雷的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥扎格雷的制备方法。
背景技术：
血栓病是人类和动物在存活期间，血管内形成异常的血凝块造成的疾病。血栓的形成包括许多有关因素，如血管壁、血小板、 凝血和溶血、血流和血液粘稠度等。血栓病是由许多不同疾病、不同原因引起的一组并发症。由于各种基础疾病的差异、血栓栓塞部位的不同，血栓病的临床表现也各不相同。I、动脉血栓形成见于(I)冠状动脉硬化性心脏病当冠状动脉分支或主干形成血栓引起心肌缺血时，可出现心绞痛或心肌梗死；(2)脑动脉血栓形成可导致一过性脑缺血发作、脑梗死引起偏瘫、意识障碍或视网膜中心动脉闭塞引起双目失明；(4)周围动脉闭塞性疾病如肠系膜动脉血栓形成及四肢动脉血栓形成，引起肢端疼痛及肢体缺血性坏死等。2、静脉血栓形成见于(I)血栓性静脉炎；(2)深静脉血栓形成和肺栓塞。3、微循环血栓形成见于(I)血栓性血小板减少性紫癫；(2)溶血性尿毒症综合征；(3)体外循环血栓形成；(4)其他如暴发性紫癫和弥散性血管内凝血。奥扎格雷为血栓烷(TX)合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2 (TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞，内皮细胞用以合成PGI2,从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。奥扎格雷具有抑制血小板的聚集和扩张血管作用。在临床上，以奥扎格雷为原料制备的奥扎格雷钠主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。药物原料的纯度与杂质与药物的质量、安全性、稳定性密切相关，药物的纯度与杂质控制对于保证药物的效能，降低药物的不良反应起着很关键的作用。因此，提高奥扎格雷的纯度、降低杂质的含量，是很多医药科研工作者研究的重点。
发明内容
基于上述原因，申请人在研究奥扎格雷制备工艺过程中，意外的发现，以盐酸奥扎格雷为原料，经过碱化后，通过控制水和碱的量，控制析晶溶液的PH值等一系列参数，制备得到奥扎格雷，本发明制备方法得到的奥扎格雷纯度可以达到99. 8%以上，有关物质小于0. 1%，符合日本药典关于奥扎格雷的质量要求，也符合ICH关于仿制药的要求。米用该方法得到奥扎格雷，在强光、高温、高湿条件下，奥扎格雷含量几乎没有变化，有关物质增加没有变化，说明本发明制备方法得到的奥扎格雷稳定性更好，有利于运输和储存，可以作为注射制剂原料使用。本发明通过下述技术方案实现的。一种奥扎格雷的制备方法，取盐酸奥扎格雷一水合物，加水，加热，溶解完全，加入碱溶液，搅拌，测定溶液PH值，降温，静置，滤过，滤饼水洗，干燥，得到奥扎格雷。上述制备方法中加水重量优选的为盐酸奥扎格雷一水合物重量的5-7倍。上述制备方法中，加热的温度优选为35°C -40°C。
上述制备方法中，加入碱的量优选为碱与盐酸奥扎格雷一水合物的摩尔比为I : I，碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾。上述制备方法中，其中搅拌时控制搅拌速度优选为300-800转/分钟。进一步优选为300-600转/分钟。上述制备方法中，其中测定溶液的pH值优选为4. 5-5. 5。进一步优选为5. O。上述溶液的PH值对于产品收率、纯度等有着很大的影响，因此当溶液pH值大于5. 5时，可以使用无机酸进行调节。
上述制备方法中，静置的温度优选为0°C _5°C，静置的时间优选为2-6小时。上述制备方法，其中干燥温度优选为50°C-70°C。进一步优选为60°C上述制备方法，其中制备方法得到的奥扎格雷为原料制备的奥扎格雷钠。上述制备方法中盐酸奥扎格雷一水合物可以从市场购买所得，也可以按照现有技术制备所得。现有技术中所述的“盐酸奥扎格雷”应为“盐酸奥扎格雷一水合物”。上述制备方法可以作为合成的奥扎格雷粗品的纯化工艺。比如采用不同合成方法得到奥扎格雷粗品，制备成盐酸奥扎格雷后，再通过上述所述工艺方法，制备得到奥扎格
田o本发明具有下述有益的技术效果(I)上述制备方法产品收率可以达到85%以上；(2)本发明制备方法得到的奥扎格雷的纯度达到99. 9%以上，有关物质小于0. I % ；(3)本发明制备方法得到的奥扎格雷具有非常好的稳定性，经过高温、高湿、高强光条件下，奥扎格雷纯度及有关物质变化不大；(4)本发明制备方法得到的奥扎格雷符合日本药典关于奥扎格雷的原料的质量标准；(5)本发明制备方法得到的奥扎格雷为原料制备成奥扎格雷钠，符合日本药典关于奥扎格雷钠原料的质量标准；(6)本发明制备方法得到的奥扎格雷为原料制备成奥扎格雷钠，制备注射制剂，质量更加优秀。一、工艺方法研究本发明下述试验是在多次试验的基础上，根据本发明所要保护的技术方案，进行的结论性试验。工艺方法一取28. 2g盐酸奥扎格雷一水合物，加水150ml，加热至38°C，溶解完全，加入10%氢氧化钠水溶液40ml，搅拌速度400转/分钟，测定溶液pH值为6. 0，降温至3°C，静置3小时，滤过，滤饼水洗(水洗液检测无氯离子)，55°C干燥，得到奥扎格雷17. 07g。工艺方法二 取28. 2g盐酸奥扎格雷一水合物，加水150ml，加热至38°C，溶解完全，加入10%氢氧化钠水溶液40ml，搅拌速度400转/分钟，测定溶液pH值为5. 5，降温至3°C，静置3小时，滤过，滤饼水洗(水洗液检测无氯离子)，55°C干燥，得到奥扎格雷19. 56g0工艺方法三取28. 2g盐酸奥扎格雷一水合物，加水150ml，加热至38°C，溶解完全，加入10%氢氧化钠水溶液40ml，搅拌速度400转/分钟，测定溶液pH值为5. 0，降温至:TC，静置3小时，滤过，滤饼水洗(水洗液检测无氯离子)，55°C干燥，得到奥扎格雷20. 80go工艺方法四取28. 2g盐酸奥扎格雷一水合物，加水150ml，加热至38°C，溶解完全，加入10%氢氧化钠水溶液40ml，搅拌速度400转/分钟，测定溶液pH值为4. 8，降温至3°C，静置3小时，滤过，滤饼水洗(水洗液检测无氯离子)，55°C干燥，得到奥扎格雷20. 03go工艺方法五取28. 2g盐酸奥扎格雷一水 合物，加水150ml，加热至38°C，溶解完全，加入10%氢氧化钠水溶液40ml，搅拌速度400转/分钟，测定溶液pH值为4. 5，降温至3°C，静置3小时，滤过，滤饼水洗(水洗液检测无氯离子)，55°C干燥，得到奥扎格雷
19.58g0工艺方法六取28. 2g盐酸奥扎格雷一水合物，加水150ml，加热至38°C，溶解完全，加入10%氢氧化钠水溶液40ml，搅拌速度400转/分钟，测定溶液pH值为6. 0，降温至3°C，静置3小时，滤过，滤饼水洗(水洗液检测无氯离子)，55°C干燥，得到奥扎格雷17. 98g0试验方法计算上述不同方法的摩尔得率，取上述不同试验方法得到的奥扎格雷，测定含量和有关物质。(I)含量测定方法照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录)测定色谱条件色谱柱C18 (5 u m, 4. 6mmX 250mm);流动相甲醇-磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾6. 8g，加0. lmol/L氢氧化钠溶液291ml用水稀释至IOOOml再加25%四丁基氢氧化铵溶液2ml混匀)体积比为(38 62);检测波长272nm ;流速1. Oml/min。理论板数按奥扎格雷峰计算应不低于3000，主峰与其它相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。对照品制备精密称取奥扎格雷对照品20mg，置IOOml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，得到对照品溶液。供试品制备精密称取样品适量，加流动相稀释成每Iml中约含奥扎格雷50 ii g的供试品溶液。测定方法精密量取对照品液及供试品液各20 U I注入高效液相色谱仪，记录色谱图，测定峰面积。用外标法计算奥扎格雷的含量。(2)奥扎格雷有关物质检测方法照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录)测定色谱条件色谱柱C18 (5 V- m, 4. 6mmX 150mm);流动相甲醇-磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾6. 8g，加0. lmol/L氢氧化钠溶液291ml用水稀释至IOOOml再加25%四丁基氢氧化铵溶液2ml混匀)体积比为(38 62);流速1. Oml/min。精密称取样品适量，置于IOOmL量瓶中，用流动相溶解并定量稀释制成奥扎格雷的供试品溶液，浓度为50mg/L ;精密量取供试液适量，加流动相稀释成奥扎格雷对照液，浓度为0. 5mg/L。取对照溶液20 ii L注入色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰高为记录仪满量程的10%-20%;再取供试液20 UL注入色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。试验结果见表I。
表I不同工艺方法得到奥扎格雷比较结果
权利要求
1.一种奥扎格雷的制备方法，其特征在于取盐酸奥扎格雷一水合物，加水，加热，溶解完全，加入碱溶液，搅拌，测定溶液PH值，降温，静置，滤过，滤饼水洗，干燥，得到奥扎格雷。
2.根据权利I所述的一种奥扎格雷的制备方法，其中加水重量为盐酸奥扎格雷一水合物重量的5-7倍。
3.根据权利要求I所述的一种奥扎格雷的制备方法，其中加热的温度为35°C_40°C。
4.根据权利要求I所述的一种奥扎格雷的制备方法，其中加入碱的量为碱与盐酸奥扎格雷一水合物的摩尔比为I : I，碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求I所述的一种奥扎格雷的制备方法，其中搅拌时控制搅拌速度为.300-800转/分钟。
6.根据权利要求I所述的一种奥扎格雷的制备方法，其中测定溶液的pH值为.4.50-5. 50。
7.根据权利要求I所述的一种奥扎格雷的制备方法，其中静置的温度为0°C-50C，静置的时间为2-6小时。
8.根据权利要求I所述的一种奥扎格雷的制备方法，其中干燥温度为50°C_70°C。
9.根据权利要求I所述的一种奥扎格雷的制备方法，其中制备方法得到的奥扎格雷为原料制备的奥扎格雷钠。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种奥扎格雷的制备方法，该方法以盐酸奥扎格雷一水合物为原料，用碱液脱盐后，控制溶液的pH值，一定温度析晶，得到奥扎格雷；本发明制备方法得到的奥扎格雷经过高温、强光、高湿条件试验研究后，结果表明，本发明制备方法得到的奥扎格雷性质稳定，有利于运输和储存，可以作为药用级原料使用。
文档编号C07D233/56GK102633723SQ20121008664
公开日2012年8月15日 申请日期2012年3月29日 优先权日2012年3月29日
发明者周战, 尚磊, 曹捷, 高帆 申请人:西藏易明西雅生物医药科技有限公司