专利名称：一种奥扎格雷乙酯或奥扎格雷甲酯的合成方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥扎格雷甲酯或奥扎格雷乙酯的合成方法。
背景技术：
奥扎格雷为血栓烷(TX)合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷 A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞，内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2 与前列腺素PGI2的平衡异常。奥扎格雷具有抑制血小板的聚集和扩张血管作用。在临床上，以奥扎格雷为原料制备的奥扎格雷钠主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。奥扎格雷的合成工艺路线有几种，但常用的是将对甲基肉桂酸脂类溴化得到对溴甲基肉桂酸脂类，对溴甲基肉桂酸脂与咪唑反应得到奥扎格雷酯类，水解后得到奥扎格雷， 该方法比较成熟，适合工业化生产，但该合成方法存在收率较低等缺陷，因此，研究一种收率较高的合成方法，将能够减少生产成本，降低患者的负担。
发明内容
基于上述原因，申请人在研究奥扎格雷合成工艺过程中，意外的发现，反应时溶剂系统、催化剂系统对合成反应收率有着很大的影响，研究确定了一种新的奥扎格雷甲酯或奥扎格雷乙酯的合成方法，该制备方法更加适合工业化生产，对环境影响更小，总得率可以达到70%以上本发明通过下述技术方案实现的。一种奥扎格雷甲酯的制备方法，将对甲基肉桂酸甲酯与N-溴代丁二酰亚胺反应得到对溴甲基肉桂酸甲酯；对溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑反应得到奥扎格雷甲酯。—种奥扎格雷乙酯的制备方法，将对甲基肉桂酸乙酯与N-溴代丁二酰亚胺反应得到对溴甲基肉桂酸乙酯；对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑反应得到奥扎格雷乙酯。上述所述的对溴甲基肉桂酸甲酯的制备方法为取对甲基肉桂酸甲酯、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈和乙腈，加热回流反应， 过滤，滤液浓缩，得油状物，用95%乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯。上述所述的对溴甲基肉桂酸乙酯的制备方法为取对甲基肉桂酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈和乙腈，加热回流反应， 过滤，滤液浓缩，得油状物，用95%乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯。上述所述奥扎格雷甲酯的制备方法为取对溴甲基肉桂酸甲酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgS04干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1 1 乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷甲酯。
上述所述奥扎格雷乙酯的制备方法为取对溴甲基肉桂酸乙酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgS04干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1 1 乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯。一、中间体奥扎格雷乙酯的合成工艺研究下述试验研究是在多次试验基础上，针对本发明保护的技术方案进行的结论性论证试验。1、对溴甲基肉桂酸乙酯合成方法研究方法一取对甲基肉桂酸乙酯190g、N_溴代丁二酰亚胺(NBS) 214g、偶氮二异丁腈 9. 5g、乙酸乙酯2000ml，混合完全，加热回流反应6h，降温静置过夜，过滤，滤液减压浓缩， 得油状物，加入95 %乙醇500ml，静置，过滤，滤饼干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯204g，熔点 43-45 "C。收率 75. 8%。方法二 取对甲基肉桂酸乙酯190g、N-溴代丁二酰亚胺(NBQ214g、偶氮二异丁腈9. 5g、乙腈500ml，混合完全，加热回流反应证，过滤，滤液减压浓缩，得油状物，加入95% 乙醇500ml，静置，过滤，滤饼干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯237g，熔点43-45°C。收率 88. 1%。 2、奥扎格雷乙酯合成工艺研究方法一取对溴甲基肉桂酸乙酯134g，68g咪唑、106g无水碳酸钠和530ml无水乙醚，混合完全，搅拌升温，回流他，得到黄色浑浊液，静置过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，加入正己烷300ml，结晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥得到奥扎格雷乙酯57. 6g，熔点88_90°C。收率 45. 0%。方法二 取对溴甲基肉桂酸乙酯134g，68g咪唑、106g无水碳酸钠、138g无水碳酸钾和530ml无水乙醚，混合完全，搅拌升温，回流他，得到黄色浑浊液，静置过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，加入正己烷300ml，结晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥得到奥扎格雷乙酯52. Ig, 熔点 88-90°C。收率 40. 7%。方法三取134g对溴甲基肉桂酸乙酯，68g咪唑，207g无水碳酸钾，1.66g碘化钾和SOOmL丙酮，混合完全，混合物加热回流16h，反应完毕后，过滤，将滤液减压浓缩，剩余物溶解于乙酸乙酯(1500mL)中，用水洗涤(500mL*3)，有机相用MgS04干燥，浓缩后得到固体用乙酸乙酯-石油醚(1 1)重结晶，浓缩干燥得到奥扎格雷乙酯119. 7g，熔点88-90°C。 收率93. 5%0试验结论上述试验表明，对溴甲基肉桂酸乙酯合成反应过程中，溶剂系统对得率有影响，选择乙腈为反应溶剂得率提高至85%以上；奥扎格雷乙酯合成反应过程中，溶剂系统和催化剂系统是影响得率的直接因素，选择丙酮作为反应溶剂，选择无水碳酸钾和碘化钾作为催化系统，奥扎格雷乙酯收率显著提高；在上述结论性试验基础上，申请人确定奥扎格雷乙酯的合成工艺为取对甲基肉桂酸乙酯、NBS、偶氮二异丁腈、和乙腈，加热回流反应，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95%乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯。取对溴甲基肉桂酸乙酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流14-18小时， 过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgS04干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1 1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯。二、中间体奥扎格雷甲酯的研究1、对溴甲基肉桂酸甲酯合成方法研究方法一取对甲基肉桂酸甲酯176g、N_溴代丁二酰亚胺(NBS) 214g、偶氮二异丁腈 9. 5g、乙酸乙酯2000ml，混合完全，加热回流反应6h，降温静置过夜，过滤，滤液减压浓缩， 得油状物，加入95%乙醇500ml，静置，过滤，滤饼干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯191. 3g， 熔点 60-62°C。收率 75. 0%。方法二 取对甲基肉桂酸甲酯176g、N-溴代丁二酰亚胺(NBQ214g、偶氮二异丁腈9. 5g、乙腈500ml，混合完全，加热回流反应证，过滤，滤液减压浓缩，得油状物，加入95% 乙醇500ml，静置，过滤，滤饼干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯220. 4g，熔点60_62°C。收率 86. 4%。2、奥扎格雷甲酯合成工艺研究方法一取对溴甲基肉桂酸甲酯183. 6g，52g咪唑、56. Ig氢氧化钾和200mlDMF，混合完全，搅拌升温，回流他，得到黄色浑浊液，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯石油醚体积比为1 1的溶剂200ml，干燥得到奥扎格雷甲酯68.2g，熔点116-118°c。收率39. 1%。方法二 取对溴甲基肉桂酸甲酯183. 6g，52g咪唑、76. 3g无水碳酸钠、100. 7g无水碳酸钾和380ml无水乙醚，混合完全，搅拌升温，回流他，得到浑浊液，静置过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，加入正己烷220ml，结晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥得到奥扎格雷甲酯76. 7g， 熔点 116-118°C。收率 44. 0%。方法三取183. 6g对溴甲基肉桂酸甲酯，52g咪唑，149g无水碳酸钾，1. 20g碘化钾和580mL丙酮，混合完全，混合物加热回流15h，反应完毕后，过滤，将滤液减压浓缩， 剩余物溶解于乙酸乙酯(IlOOmL)中，用水洗涤(360mL*3)，有机相用MgS04干燥，浓缩后得到固体用乙酸乙酯-石油醚(1 1)重结晶，浓缩干燥得到奥扎格雷甲酯161. 7g，熔点 116-118°C。收率 92. 8%。试验结论上述试验表明，对溴甲基肉桂酸甲酯合成反应过程中，溶剂系统对得率有影响，选择乙腈为反应溶剂得率提高至85%以上；奥扎格雷甲酯合成反应过程中，溶剂系统和催化剂系统是影响得率的直接因素，选择丙酮作为反应溶剂，选择无水碳酸钾和碘化钾作为催化系统，奥扎格雷甲酯收率显著提高；在上述结论性试验基础上，申请人确定奥扎格雷甲酯的合成工艺为取对甲基肉桂酸甲酯、NBS、偶氮二异丁腈、和乙腈，加热回流反应，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95%乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯。取对溴甲基肉桂酸甲酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流14-18小时， 过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgS04 干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1 1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷甲酯。
具体实施例方式实施例1取380g的对甲基肉桂酸乙酯、708gNBS、6. 56g偶氮二异丁腈、和IOOOml乙腈，加热回流反应证，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95%乙醇800ml重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯461. 3g，熔点43-450C。收率85. 5%。取461. 3g的对溴甲基肉桂酸乙酯，122g咪唑，373g无水碳酸钾，3. Og碘化钾和 1450ml丙酮混合完全，混合物加热回流15小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯2600ml中，用水洗涤3次，每次900ml，有机相用MgS04干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1 1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯410. 2g，熔点88-900C 0收率93. 5%。实施例2取1900g的对甲基肉桂酸乙酯、3M0gNBS、32. 8g偶氮二异丁腈、和5L乙腈，加热回流反应他，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95%乙醇5L重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯 2290g，熔点 43-45°C。收率 85. 1%。取2290g的对溴甲基肉桂酸乙酯，609. 3g咪唑，1855g无水碳酸钾，14. 9g碘化钾和 7. 2L丙酮混合完全，混合物加热回流16小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯13. 5L中，用水洗涤3次，每次4L，有机相用MgS04干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1 1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯2023. 9g，熔点88-900C。收率92. 9 %。。实施例3取!352g的对甲基肉桂酸甲酯、708gNBS、6. 56g偶氮二异丁腈、和IOOOml乙腈，加热回流反应证，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95%乙醇800ml重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯440. 4g，熔点60-62 0C ο收率86. 3%0取440. 4g的对溴甲基肉桂酸甲酯，122. 8g咪唑，375. 6g无水碳酸钾，3. Og碘化钾和1460ml丙酮混合完全，混合物加热回流16小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯2620ml中，用水洗涤3次，每次910ml，有机相用MgS04干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1 1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩， 干燥，得到奥扎格雷甲酯388g，熔点116-118°C0收率92.9%。实施例4取1760g的对甲基肉桂酸甲酯、3M0gNBS、32. 8g偶氮二异丁腈、和5L乙腈，加热回流反应他，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95%乙醇5L重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯 2204. 3g，熔点 60-62 "C。收率 86. 4%。取2200g的对溴甲基肉桂酸甲酯，618. 4g咪唑，1883g无水碳酸钾，15. Ig碘化钾和 7. 3L丙酮混合完全，混合物加热回流16小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯13. 7L中，用水洗涤3次，每次4L，有机相用MgS04干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1 1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷甲酯1944. 2g，熔点116-118°C。收率93. 2%。实施例5取528g的对甲基肉桂酸甲酯、1062gNBS、9.8g偶氮二异丁腈、和1.5L乙腈，加热回流反应他，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95%乙醇1. 5L重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯 656. 7g，熔点 60-62 "C。收率 85. 8%。取656g的对溴甲基肉桂酸甲酯，184. 3g咪唑，561 g无水碳酸钾，4. 5g碘化钾和2. 2L丙酮混合完全，混合物加热回流16小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯4L中，用水洗涤3次，每次1. 2L，有机相用MgS04干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1 1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷甲酯575. 3g，熔点116-118°C。收率92. 5%。
制备实施例包括但不限于上述。
权利要求
1.一种奥扎格雷甲酯的制备方法，其特征在于将对甲基肉桂酸甲酯与N-溴代丁二酰亚胺反应得到对溴甲基肉桂酸甲酯；对溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑反应得到奥扎格雷甲酯。
2.一种奥扎格雷乙酯的制备方法，其特征在于将对甲基肉桂酸乙酯与N-溴代丁二酰亚胺反应得到对溴甲基肉桂酸乙酯；对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑反应得到奥扎格雷乙酯。
3.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷甲酯的制备方法，其中对溴甲基肉桂酸甲酯的制备方法为取对甲基肉桂酸甲酯、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈和乙腈，加热回流反应，过滤， 滤液浓缩，得油状物，用95%乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯。
4.根据权利要求2所述的一种奥扎格雷乙酯的制备方法，其中对溴甲基肉桂酸乙酯的制备方法为取对甲基肉桂酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈和乙腈，加热回流反应，过滤， 滤液浓缩，得油状物，用95%乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷甲酯的制备方法，其中奥扎格雷甲酯的制备方法为取对溴甲基肉桂酸甲酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流 14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgS04干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1 1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷甲酯。
6.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷乙酯的制备方法，其中奥扎格雷乙酯的制备方法为取对溴甲基肉桂酸乙酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流 14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgS04干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1 1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种奥扎格雷中间体的制备方法，即奥扎格雷甲酯或奥扎格雷乙酯的制备方法；该方法将对甲基肉桂酸甲酯与NBS反应得到对溴甲基肉桂酸甲酯；对溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑反应得到奥扎格雷甲酯；该方法将对甲基肉桂酸乙酯与NBS反应得到对溴甲基肉桂酸乙酯；对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑反应得到奥扎格雷乙酯；本发明制备方法具有得率高、对环境污染小的优点，更加适合工业化生产。
文档编号C07D233/56GK102417482SQ20111045577
公开日2012年4月18日 申请日期2011年12月31日 优先权日2011年12月31日
发明者周战, 尚磊, 曹捷, 高帆 申请人:西藏易明西雅生物医药科技有限公司