专利名称：水杨酸莰醇酯/异莰醇酯及其衍生物的合成方法
技术领域：
本发明属于水杨酸莰醇/异莰醇酯及其衍生物的合成方法。
甾体类抗炎药物是指以甾核为基本结构的一类激素类药物。临床常用的是糖皮质激素(GCS)，如可的松、氢化可的松、地塞米松、强的松等。其基本作用机制在于糖皮质激素与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体相结合后，影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作用。糖皮质激素虽疗效肯定，但其所致激素紊乱、骨质疏松、水钠潴留、腹部肥胖、肌肉萎缩、皮肤变薄、满月脸、创伤不易愈合、情绪不稳等毒副作用严重，而且，停药后会发生皮质萎缩，反跳现象亦很严重。这些严重毒副作用致使治疗无法继续。
非甾体类抗炎药物是指一大类具有抗炎、止痛和解热作用的非类固醇类药物。1899年，第一个非甾体类抗炎药阿司匹林问世，也标志着人类用合成药物抗炎治疗的开始。随后，一批其他的非甾体类抗炎药物相继问世，本世纪50年代出现了吡唑啉酮类药物如保太松，其有强抗炎和止痛作用，但对骨髓有严重毒副作用；60年代的吲哚乙酸类药物如吲哚美辛，有强抗炎、解热和止痛作用，但是该药对肠胃、肝、肾有严重不良反应；70年以来，以布洛芬为代表的苯丙酸类药物，以双氯芬酸为代表的苯乙酸类药物，以依托芬那酯为代表的芬酯类药物，以匹罗昔康为代表的苯并噻嗪类药物相继出现，并且不良反应减少，但是，仍存在不同程度的毒副作用。目前，一些新上市的非甾体类抗炎药物如塞来克西、罗非克西，毒副作用已经显著减弱。
1971年，Vane和其同事发现(Nature，1971，231(25)232.)阿司匹林类非甾体类抗炎药物是通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase，下称COX)，阻断花生四烯酸转化为前列腺素，从而发挥抗炎、止痛和解热的作用。Vane还提出，使用非甾体类抗炎药物所见的不良反应如胃肠刺激和肾损伤等，也是由于抑止了在胃和肾中发挥正常生理功能生理性前列腺素所致。1991年，Herschman和Simmono(William Harvey Research Ltd，1997.24.)用分子克隆技术证实了第二种COX同工酶的存在，即环氧化酶-2(COX-2)。在正常情况下COX-2表达极少。当纤维母细胞、血管平滑肌或内皮细胞等暴露到内毒素、脂多糖、炎性因子或细胞因子中时，即诱导产生大量COX-2，并促使合成大量前列腺素，引起炎症反应。COX-1、COX-2的结构、分布和调节不同，但二者有60％的序列重复，大多数能抑制COX-2的非甾体类抗炎药物几乎都能抑制COX-1。研究表明，抗炎药物对COX-1的抑制力越强，引起的不良反应越大；对COX-2的抑制作用越强，则取得的疗效越好。
对阿司匹林类非甾体类抗炎药物进行合理结构改造，使之减弱对COX-1的抑制作用，而增强对COX-2的抑制作用，从而具有更好的疗效和更小的毒副作用。
本发明选择的酰卤和醇具有如下结构 其中R＝L-(-)-莰醇、D-(+)-莰醇、L-(-)-异莰醇或D-(+)-异莰醇R’＝乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、苯酰基对碘基苯酰基或对氟基苯酰基X＝氯、溴或碘反应过程分两步第一步，莰醇/异莰醇与有机锂试剂反应获得莰醇锂盐，所用的莰醇为L-(-)-莰醇、D-(+)-莰醇、L-(-)-异莰醇或D-(+)-异莰醇；所用的碱性试剂为正丁基锂、仲丁基锂、特丁基锂、甲基锂或苯基锂；溶剂有四氢呋喃、乙醚或二氧六环；莰醇/异莰醇成盐将1摩尔的莰醇/异莰醇溶于100～1000毫升四氢呋喃、二氧六环或乙醚和0.01～0.5摩尔四甲基乙二胺溶液中，控温低于30℃，搅拌下滴加1～1.5摩尔正丁基锂、仲丁基锂、特丁基锂、甲基锂或苯基锂；滴毕，反应10分钟以上，得到莰醇/异莰醇锂盐的四氢呋喃、二氧六环或乙醚溶液。该醇盐的四氢呋喃\二氧六环溶液不经分离直接用于酯化反应。
第二步，莰醇/异莰醇负离子对水杨酸衍生物的酰卤进行亲核反应，得到目标产物莰醇/异莰醇基水杨酸酯及其衍生物，所用的酰卤由乙酰基水杨酸、丙酰基水杨酸、丁酰基水杨酸、戊酰基水杨酸、己酰基水杨酸、苯酰基水杨酸、对碘基苯酰基水杨酸或对氟基苯酰基水杨酸与氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷反应得到。
将莰醇锂盐溶液搅拌下滴加到0.5～10倍摩尔量的水杨酸衍生物的酰卤的四氢呋喃、二氧六环或乙醚溶剂中，反应1～48小时，反应结束后，溶液经碱洗、酸洗、水洗，有机相浓缩，通过重结晶或柱色谱分离得到纯的目标化合物，产率30～70％。
本发明得到的化合物分子中含有莰醇/异莰醇，莰醇/异莰醇对COX-2具有靶向作用，表现出选择性抑制作用。
实施例2丙酰水杨酸D-(+)-莰醇酯的合成153克(1摩尔)D-(+)-莰醇溶于400毫升乙醚溶液中，冰浴冷却下滴加750毫升(1.2摩尔)1.6摩尔\升的仲丁基锂，反应20分钟。加入到233克(1.1摩尔)丙酰水杨酸酰氯的400毫升乙醚和20毫升(0.13摩尔)四甲基乙二胺溶液中。1小时后，分别用1000毫升1mol/L的盐酸，2000毫升饱和碳酸氢钠溶液，2000毫升食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，以乙醚、石油醚为洗脱液，硅胶柱分离，得到D-(+)-莰醇基丙酰水杨酸酯1。
实施例3丁酰水杨酸L-(-)-异莰醇酯的合成153克(1摩尔)L-(-)-异莰醇溶于600毫升乙醚溶液中，冰浴冷却下滴加800毫升(1.28摩尔)1.6摩尔\升的特丁基锂，反应40分钟。加入到271.4克(1.2摩尔)丁酰水杨酸酰氯的500毫升乙醚和50毫升(0.33摩尔)四甲基乙二胺溶液中。1.5小时后，分别用2000毫升1mol/L的盐酸，2000毫升饱和碳酸氢钠溶液，2000毫升食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，以乙醚、石油醚为洗脱液，硅胶柱分离，得到L-(-)-异莰醇基丁酰水杨酸酯。
实施例4戊酰水杨酸D-(+)-异莰醇酯的合成153克(1摩尔)D-(+)-异莰醇溶于1000毫升乙醚溶液中，冰浴冷却下滴加850毫升(1.32摩尔)1.6摩尔\升的甲基锂，反应60分钟。加入到240.2克(1摩尔)戊酰水杨酸酰氯的1000毫升乙醚和100毫升(0.6摩尔)四甲基乙二胺溶液中。12小时后，分别用2000毫升1mol/L的盐酸，2000毫升饱和碳酸氢钠溶液，2000毫升食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，以乙醚、石油醚为洗脱液，硅胶柱分离，得到D-(+)-异莰醇基戊酰水杨酸酯。
实施例5己酰水杨酸L-(-)-莰醇酯的合成153克(1摩尔)L-(-)-莰醇溶于400毫升四氢呋喃溶液中，冰浴冷却下滴加700毫升(1.12摩尔)1.6摩尔\升的苯基锂，反应30分钟。加入到254.2克(1摩尔)己酰水杨酸酰氯的200毫升四氢呋喃溶液中。2小时后，分别用2000毫升1mol/L的盐酸，2000毫升饱和碳酸氢钠溶液，2000毫升食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，以乙醚、石油醚为洗脱液，硅胶柱分离，得到L-(-)-莰醇基己酰水杨酸酯。
实施例6(对碘基)苯甲酰水杨酸D-(+)-莰醇酯的合成153克(1摩尔)D-(+)-莰醇溶于600毫升四氢呋喃溶液中，冰浴冷却下滴加750毫升(1.2摩尔)1.6摩尔\升的丁基锂，反应40分钟。加入到386.5克(1摩尔)的(对碘基)苯甲酰水杨酸酰氯的500毫升四氢呋喃溶液中。5小时后，分别用2000毫升1mol/L的盐酸，2000毫升饱和碳酸氢钠溶液，2000毫升食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂。以乙醚、石油醚为洗脱液，硅胶柱分离，得到(对碘基)苯甲酰水杨酸D-(+)-莰醇酯。
实施例7(对氟基)苯甲酰水杨酸D-(+)-莰醇酯的合成153克(1摩尔)D-(+)-莰醇溶于1000毫升二氧六环溶液中，冰浴冷却下滴加850毫升(1.32摩尔)1.6摩尔\升的丁基锂，反应60分钟。加入到334.2克(1.2摩尔)的(对氟基)苯甲酰水杨酸酰氯的800毫升二氧六环溶液中。10小时后，分别用2000毫升1mol/L的盐酸，2000毫升饱和碳酸氢钠溶液，2000毫升食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，以乙醚、石油醚为洗脱液，硅胶柱分离，得到(对氟基)苯甲酰水杨酸D-(+)-莰醇酯。
权利要求
1.一种水杨酸莰醇酯/异莰醇酯及其衍生物的合成方法，其特征在于选择的酰卤和醇具有如下结构 其中R＝L-(-)-莰醇、D-(+)-莰醇、L-(-)-异莰醇或D-(+)-异莰醇R’＝乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、苯酰基对碘基苯酰基或对氟基苯酰基X＝氯、溴或碘反应过程分两步第一步，莰醇/异莰醇与有机锂试剂反应获得莰醇锂盐，所用的莰醇为L-(-)-莰醇、D-(+)-莰醇、L-(-)-异莰醇或D-(+)-异莰醇；所用的碱性试剂为正丁基锂、仲丁基锂、特丁基锂、甲基锂或苯基锂；溶剂有四氢呋喃、乙醚或二氧六环；莰醇/异莰醇成盐将1摩尔的莰醇/异莰醇溶于100～1000毫升四氢呋喃、二氧六环或乙醚和0.01～0.5摩尔四甲基乙二胺溶液中，控温低于30℃，搅拌下滴加1～1.5摩尔有机锂试剂，滴毕，反应10分钟以上，得到莰醇/异莰醇锂盐的四氢呋喃、二氧六环或乙醚溶液；第二步，莰醇/异莰醇负离子对水杨酸衍生物的酰卤进行亲核反应，得到目标产物莰醇/异莰醇基水杨酸酯及其衍生物，所用的酰卤由相应的酸与氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷反应得到；将莰醇锂盐溶液搅拌下滴加到0.5～10倍摩尔量的水杨酸衍生物的酰卤的四氢呋喃、二氧六环或乙醚溶剂中，反应1～48小时，反应结束后，溶液经碱洗、酸洗、水洗，有机相浓缩，通过重结晶或柱色谱分离得到纯的目标化合物，产率30～70％。
2.如权利要求1所述的水杨酸莰醇酯/异莰醇酯及其衍生物的合成方法，其特征在于所述有机锂试剂为正丁基锂、仲丁基锂、特丁基锂、甲基锂或苯基锂。
3.如权利要求1所述的水杨酸莰醇酯/异莰醇酯及其衍生物的合成方法，其特征在于所述酰卤相应的酸为乙酰基水杨酸、丙酰基水杨酸、丁酰基水杨酸、戊酰基水杨酸、己酰基水杨酸、苯酰基水杨酸、对碘基苯酰基水杨酸或对氟基苯酰基水杨酸。
全文摘要
本发明属于水杨酸莰醇/异莰醇酯及其衍生物的合成方法。对阿司匹林类非甾体类抗炎药物进行合理结构改造，使之减弱对COX－1的抑制作用，而增强对COX－2的抑制作用，从而具有更好的疗效和更小的毒副作用。反应过程分两步第一步，莰醇/异莰醇与有机锂试剂反应获得莰醇锂盐，第二步，莰醇/异莰醇负离子对水杨酸衍生物的酰卤进行亲核反应，得到的化合物分子中含有莰醇/异莰醇，莰醇/异莰醇对COX－2具有靶向作用，表现出选择性抑制作用。
文档编号C07C67/00GK1410414SQ0214886
公开日2003年4月16日 申请日期2002年11月22日 优先权日2002年11月22日
发明者高连勋, 高照波, 邱雪鹏 申请人:中国科学院长春应用化学研究所