专利名称：一种ae－活性酯的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种AE-活性酯的化学合成方法。采用双(三氯甲基)碳酸酯将副产物三苯基氧磷、2-硫化苯并噻唑转化为原料，实现了副产物的循环使用。
背景技术：
AE-活性酯主要用于生产头孢类抗生素。在本发明作出之前，现有技术AE-活性酯的化学合成方法是由原料合成而得。由于该方法产生大量的副产物三苯基氧磷和2-硫化苯并噻唑，却没有合适的回收方法，仅作为废渣焚烧，所以生产成本高昂，且从环保角度来看，污染问题严重，环境问题突出。
发明内容为了克服现有技术中AE-活性酯的合成成本高昂、污染环境、副产物未得到有效利用的不足，本发明提供了一种工艺合理、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低的AE-活性酯的化学合成方法。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是一种AE-活性酯(V)的化学合成方法，其特征在于所述的方法如下以氨噻肟乙酸(I)、二苯并噻唑硫醚(II)、三苯基磷(III)为原料在催化剂存在下、在有机溶剂中充分反应后，反应液过滤，滤饼经洗涤干燥得到所述的AE-活性酯，滤液再加入双(三氯甲基)碳酸酯(IV)，反应得到二苯并噻唑硫醚与三苯基磷，所述苯并噻唑硫醚与三苯基磷回收后，可再次作为原料合成AE-活性酯，从而达到循环使用的效果；所述的催化剂为下列之一①三乙胺；②吡啶；③3-甲基吡啶；④N-甲基吡咯；⑤N-甲基四氢吡咯；所述的有机溶剂为下列之一①四氢呋喃；②苯；③甲苯；④二甲苯；⑤氯苯；⑥二氯苯；⑦二氯甲烷；⑧三氯甲烷；⑨四氯化碳；⑩二氯乙烷。
所述氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚、三苯基磷、双(三氯甲基)碳酸酯、催化剂物质的量之比为1∶1.2～1.5∶1.2～1.5∶0.34～0.8∶0.05～1，有机溶剂用量为氨噻肟乙酸质量的3～20倍。
反应式如下 所述反应温度均为0～80℃，反应总时间3～16h。
所述催化剂优选为吡啶。
所述催化剂也可为三乙胺。
所述有机溶剂优选为二氯甲烷。
具体的，所述的方法如下往含有氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚和催化剂的有机溶剂中，常温搅拌下缓慢滴加溶有三苯基磷的有机溶剂，滴加完毕后，在20～60℃下反应3～8h，反应结束后反应液冰浴冷却，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥得到所述的AE-活性酯，滤液搅拌下缓慢滴加溶有双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂，滴加完毕后，于20～60℃下反应3～8h，反应结束后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得二苯并噻唑硫醚，滤液浓缩，甲醇重结晶，得三苯基磷。
优选的，所述的方法如下往含有氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚和吡啶的二氯甲烷中，常温搅拌下缓慢滴加三苯基磷的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，在20～25℃下反应3h，反应结束后反应液冰浴冷却，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥得到所述的AE-活性酯；所得滤液搅拌下缓慢滴加双(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，于20～25℃下反应3h，反应结束后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得二苯并噻唑硫醚，滤液浓缩，甲醇重结晶，得三苯基磷；氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚、三苯基磷、双(三氯甲基)碳酸酯、吡啶物质的量之比为1∶1.2∶1.2∶0.35∶0.5。
或者，所述的方法如下往含有氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚和吡啶的二氯甲烷中，常温搅拌下缓慢滴加三苯基磷的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，在25～30℃下反应4h，反应结束后反应液冰浴冷却，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥得到所述的AE-活性酯；所得滤液搅拌下缓慢滴加双(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，于25～30℃下反应4h，反应结束后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得二苯并噻唑硫醚，滤液浓缩，甲醇重结晶，得三苯基磷；氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚、三苯基磷、双(三氯甲基)碳酸酯、吡啶物质的量之比为1∶1.2∶1.2∶0.5∶1.0。
本发明所述的AE-活性酯的化学合成方法的有益效果主要体现在(1)工艺路线先进，工艺条件合理，所用的原料廉价易得，操作简单安全；(2)由于将副产物转化为反应原料，可再次投入使用转化为AE-活性酯，大为提高了反应收率，降低了生产成本，而且基本无三废，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此实施例1投料摩尔比为氨噻肟乙酸二苯并噻唑硫醚三苯基磷双(三氯甲基)碳酸酯吡啶＝1∶1.2∶1.2∶0.35∶0.5。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500ml四口烧瓶中，加入20g(0.0995mol)氨噻肟乙酸，按比例加入二苯并噻唑硫醚，吡啶和100ml二氯甲烷，开启搅拌，在常温、剧烈搅拌下慢慢滴加三苯基磷的80ml二氯甲烷溶液，加毕，在20～25℃的温度下搅拌反应3h(t1)，冰浴冷却，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥，得AE-活性酯29.1g(0.08314mol，理论值为0.0995mol)，收率为83.6％，含量为98.6％(LC)；滤液剧烈搅拌下慢慢滴加双(三氯甲基)碳酸酯的50ml二氯甲烷溶液，加毕，在20～25℃下继续反应3小时(t2)，反应结束后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得二苯并噻唑硫醚16.6g(0.05mol，理论值为回收所得量与未参加反应的量之和，此处应为0.0995×1.2-0.0995+0.0995/2＝0.07mol)，收率为71.43％，含量为98.1％(LC)，滤液浓缩，甲醇重结晶，得三苯基膦22.9g(0.0874mol，理论值为0.1194mol)，收率约73.2％，含量为98.3％(LC)。
实施例2投料摩尔比为氨噻肟乙酸∶二苯并噻唑硫醚∶三苯基磷∶双(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶1.2∶1.2∶0.5∶1.0。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500ml四口烧瓶中，加入20g氨噻肟乙酸，按比例加入二苯并噻唑硫醚(部分回收，部分新增)，吡啶和80ml二氯甲烷，开启搅拌，在常温、剧烈搅拌下慢慢滴加三苯基磷(部分回收，部分新增)的70ml二氯甲烷溶液，加毕，升温，并在25-30℃的温度下搅拌反应4h(t1)，冰浴冷却，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥，得AE-活性酯29.8g(0.085mol)，收率为85.4％，含量为98.7％(LC)；滤液剧烈搅拌下慢慢滴加双(三氯甲基)碳酸酯的60ml二氯甲烷溶液，加毕，在25～30℃下继续反应4小时(t2)，反应结束后，过滤，用甲醇洗涤滤饼，得二苯并噻唑硫醚17.1g(0.0515mol)，收率为73.6％，含量为98.0％(LC)，滤液旋转浓缩，甲醇重结晶，得三苯基膦23.6g(0.09mol)，收率约75.4％，含量为98.2％(LC)。
实施例3投料摩尔比为氨噻肟乙酸∶二苯并噻唑硫醚∶三苯基磷∶双(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶1.2∶1.2∶1.5∶1.0。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500ml四口烧瓶中，加入20g氨噻肟乙酸，按比例加入二苯并噻唑硫醚(部分回收，部分新增)，吡啶和100ml二氯甲烷，开启搅拌，在常温、剧烈搅拌下慢慢滴加三苯基磷(部分回收，部分新增)的80ml二氯甲烷溶液，加毕，升温，并在40～45℃的温度下搅拌反应4h(t1)，冰浴冷却，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥，得AE-活性酯28.7g(0.082mol)，收率为82.4％，含量为98.1％(LC)；滤液剧烈搅拌下慢慢滴加双(三氯甲基)碳酸酯的100ml二氯甲烷溶液，加毕，在40～45℃下继续反应4小时(t2)，反应结束后，过滤，用甲醇洗涤滤饼，得二苯并噻唑硫醚16.3g(0.049mol)，收率为70.14％，含量为98.0％(LC)，滤液旋转浓缩，甲醇重结晶，得三苯基膦21.9g(0.083mol)，收率约70.1％，含量为98.2％(LC)。
实施例4催化剂改为三乙胺，其它操作同实施例2，得AE-活性酯27.3g(0.078mol)，收率为78.4％，含量为98.2％(LC)；得二苯并噻唑硫醚15.6g(0.047mol)，收率为67.1％，含量为98.1％(LC)；得三苯基膦22.0g(0.084mol)，收率约70.4％，含量为98.0％(LC)。
实施例5催化剂改为N-甲基四氢吡咯，其它操作同实施例2，得AE-活性酯27.4g(0.0783mol)，收率为78.7％，含量为98.3％(LC)；得二苯并噻唑硫醚15.7g(0.0473mol)，收率为67.6％，含量为98.2％(LC)；得三苯基膦22.5g(0.0859mol)，收率约71.9％，含量为98.0％(LC)。
实施例6催化剂改为N-甲基吡咯，投料摩尔比为氨噻肟乙酸∶二苯并噻唑硫醚∶三苯基磷∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N-甲基吡咯＝1∶1.2∶1.2∶0.5∶0.2。，其它操作同实施例2，得AE-活性酯23.8g(0.068mol)，收率为68.3％，含量为98.1％(LC)；得二苯并噻唑硫醚13.7g(0.0413mol)，收率为59.0％，含量为98.2％(LC)；得三苯基膦20.3g(0.0775mol)，收率约64.9％，含量为98.2％(LC)。
实施例7催化剂改为3-甲基吡啶，其它操作同实施例2，得AE-活性酯27.9g(0.0797mol)，收率为80.1％，含量为98.2％(LC)；得二苯并噻唑硫醚16.5g(0.0497mol)，收率为80.0％，含量为98.3％(LC)；得三苯基膦23.6g(0.09mol)，收率约75.4％，含量为98.1％(LC)。
实施例8反应时间t1改为5h、反应时间t2改为5h，其它同实施例1，得AE-活性酯29.2g(0.0834mol)，收率为83.8％，含量为98.6％(LC)；得二苯并噻唑硫醚16.8g(0.0506mol)，收率为72.3％，含量为98.2％(LC)；三苯基膦23.1g(0.088mol)，收率约73.8％，含量为98.3％(LC)。
实施例9反应时间t1改为8h、反应时间t 2改为8h，其它同实施例1，得AE-活性酯30.1g(0.086mol)，收率为86.4％，含量为98.7％(LC)；得二苯并噻唑硫醚17.3g(0.052mol)，收率为74.4％，含量为98.3％(LC)；三苯基膦24.1g(0.092mol)，收率约77.0％，含量为98.3％(LC)。
实施例10反应溶剂改为三氯甲烷，反应温度改为50～55℃，其余同其它同实施例2，得AE-活性酯27.6g(0.0789mol)，收率为79.3％，含量为98.0％(LC)；得二苯并噻唑硫醚15.2g(0.0458mol)，收率为65.4％，含量为98.1％(LC)；三苯基膦22.1g(0.0844mol)，收率约70.6％，含量为98.1％(LC)。
实施例11反应溶剂改为甲苯，反应温度改为55～60℃，其余同其它同实施例2，得AE-活性酯25.3g(0.723mol)，收率为72.7％，含量为98.0％(LC)；得二苯并噻唑硫醚14.8g(0.0446mol)，收率为63.7％，含量为98.2％(LC)；三苯基膦21.8g(0.0832mol)，收率约69.6％，含量为98.1％(LC)。
实施例12反应溶剂改为苯，反应温度改为75～80℃，其余同其它同实施例2，得AE-活性酯19.2g(0.055mol)，收率为55.1％，含量为98.0％(LC)；得二苯并噻唑硫醚11.8g(0.0355mol)，收率为50.8％，含量为98.1％(LC)；三苯基膦18.3g(0.070mol)，收率约58.5％，含量为98.1％(LC)。
实施例13反应溶剂改为四氢呋喃，反应温度改为0～5℃，其余同其它同实施例2，得AE-活性酯17.8g(0.0509mol)，收率为51.2％，含量为97.8％(LC)；得二苯并噻唑硫醚10.2g(0.0307mol)，收率为43.9％，含量为98.0％(LC)；三苯基膦16.7g(0.0637mol)，收率约53.4％，含量为98.1％(LC)。
实施例14反应溶剂改为二甲苯，反应温度改为65～70℃，其余同其它同实施例2，得AE-活性酯19.7g(0.0563mol)，收率为56.6％，含量为98.1％(LC)；得二苯并噻唑硫醚15.5g(0.0469mol)，收率为66.7％，含量为98.0％(LC)；三苯基膦19.6g(0.0748mol)，收率约62.6％，含量为98.2％(LC)。
实施例15反应溶剂改为氯苯，其余同其它同实施例2，得AE-活性酯25.7g(0.0734mol)，收率为73.8％，含量为98.2％(LC)；得二苯并噻唑硫醚14.9g(0.0449mol)，收率为64.1％，含量为98.0％(LC)；三苯基膦23.6g(0.090mol)，收率约75.4％，含量为98.1％(LC)。
实施例16反应溶剂改为二氯苯，其余同其它同实施例2，得AE-活性酯25.9g(0.074mol)，收率为74.4％，含量为98.2％(LC)；得二苯并噻唑硫醚14.7g(0.443mol)，收率为63.3％，含量为98.1％(LC)；三苯基膦23.5g(0.0897mol)，收率约75.1％，含量为98.1％(LC)。
实施例17反应溶剂改为四氯化碳，反应温度改为5～10℃，其余同其它同实施例2，得AE-活性酯21.8g(0.623mol)，收率为62.6％，含量为98.2％(LC)；得二苯并噻唑硫醚12.7g(0.0383mol)，收率为54.7％，含量为98.3％(LC)；三苯基膦21.3g(0.0813mol)，收率约68.1％，含量为98.1％(LC)。
实施例18反应溶剂改为二氯乙烷，反应温度改为15～20℃，其余同其它同实施例2，得AE-活性酯25.7g(0.0734mol)，收率为73.8％，含量为98.3％(LC)；得二苯并噻唑硫醚14.1g(0.0425mol)，收率为60.7％，含量为98.1％(LC)；三苯基膦23.4g(0.089mol)，收率约74.8％，含量为98.2％(LC)。
本发明与现有的化学合成方法比较，具有原料廉价易得，操作简单安全，反应周期短，反应收率高，产品质量好，无环境污染等优点，是一个较适于工业化生产的方法。
权利要求
1.一种AE-活性酯的化学合成方法，其特征在于所述的方法如下以氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚、三苯基磷为原料在催化剂存在下、有机溶剂中充分反应后，反应液过滤，滤饼经洗涤干燥得到所述的AE-活性酯，滤液再加入双(三氯甲基)碳酸酯，反应得到二苯并噻唑硫醚与三苯基磷，所述苯并噻唑硫醚与三苯基磷回收后循环使用；所述的催化剂为下列之一①三乙胺；②吡啶；③3-甲基吡啶；④N-甲基吡咯；⑤N-甲基四氢吡咯；所述的有机溶剂为下列之一①四氢呋喃；②苯；③甲苯；④二甲苯；⑤氯苯；⑥二氯苯；⑦二氯甲烷；⑧三氯甲烷；⑨四氯化碳；⑩二氯乙烷。所述氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚、三苯基磷、双(三氯甲基)碳酸酯、催化剂物质的量之比为1∶1.2～1.5∶1.2～1.5∶0.34～0.8∶0.05～1，有机溶剂用量为氨噻肟乙酸质量的3～20倍。
2.如权利要求1所述的AE-活性酯的化学合成方法，其特征在于反应温度均为0～80℃，反应总时间3～16h。
3.如权利要求1或2所述的AE-活性酯的化学合成方法，其特征在于所述催化剂为吡啶。
4.如权利要求1或2所述的AE-活性酯的化学合成方法，其特征在于所述催化剂为三乙胺。
5.如权利要求1或2所述的AE-活性酯的化学合成方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷。
6.如权利要求1或2所述的AE-活性酯的化学合成方法，其特征在于所述的方法如下往含有氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚和催化剂的有机溶剂中，常温搅拌下缓慢滴加溶有三苯基磷的有机溶剂，滴加完毕后，在20～60℃下反应3～8h，反应结束后反应液冰浴冷却，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥得到所述的AE-活性酯，滤液搅拌下缓慢滴加溶有双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂，滴加完毕后，于20～60℃下反应3～8h，反应结束后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得二苯并噻唑硫醚，滤液浓缩，甲醇重结晶，得三苯基磷。
7.如权利要求3所述的AE-活性酯的化学合成方法，其特征在于所述的方法如下往含有氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚和吡啶的二氯甲烷中，常温搅拌下缓慢滴加三苯基磷的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，在20～25℃下反应3h，反应结束后反应液冰浴冷却，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥得到所述的AE-活性酯；所得滤液搅拌下缓慢滴加双(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，于20～25℃下反应3h，反应结束后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得二苯并噻唑硫醚，滤液浓缩，甲醇重结晶，得三苯基磷；氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚、三苯基磷、双(三氯甲基)碳酸酯、吡啶物质的量之比为1∶1.2∶1.2∶0.35∶0.5。
8.如权利要求3所述的AE-活性酯的化学合成方法，其特征在于所述的方法如下往含有氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚和吡啶的二氯甲烷中，常温搅拌下缓慢滴加三苯基磷的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，在25～30℃下反应4h，反应结束后反应液冰浴冷却，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥得到所述的AE-活性酯；所得滤液搅拌下缓慢滴加双(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，于25～30℃下反应4h，反应结束后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得二苯并噻唑硫醚，滤液浓缩，甲醇重结晶，得三苯基磷；氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚、三苯基磷、双(三氯甲基)碳酸酯、吡啶物质的量之比为1∶1.2∶1.2∶0.5∶1.0。
全文摘要
本发明提供了一种AE－活性酯的化学合成方法，以氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚、三苯基磷为原料在催化剂存在下、在有机溶剂中充分反应后，反应液过滤，滤饼经洗涤干燥得到所述的AE－活性酯，滤液再加入双(三氯甲基)碳酸酯，反应得到二苯并噻唑硫醚与三苯基磷，所述苯并噻唑硫醚与三苯基磷回收后可循环使用。本发明所述的AE－活性酯的化学合成方法的有益效果主要体现在工艺路线先进，工艺条件合理，所用的原料廉价易得，操作简单安全；由于将副产物转化为反应原料，可再次投入使用转化为AE－活性酯，大为提高了反应收率，降低了生产成本，而且基本无三废，具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07D277/82GK1709880SQ20051005042
公开日2005年12月21日 申请日期2005年6月23日 优先权日2005年6月23日
发明者苏为科, 谢媛媛, 吴登泽 申请人:浙江工业大学