马波沙星稀土螯合物及其合成方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一类马波沙星稀土螯合物及其合成方法和应用。所述马波沙星稀土螯合物的结构式如下式(Ⅰ)所示：其中，Ln(Ⅲ)表示某种选自元素周期表中的三价稀土金属离子。所述的马波沙星稀土螯合物可采用常压溶液法进行合成。 申请人:通过考察发现，马波沙星稀土螯合物对多种菌种的抑菌活性与马波沙星相当，而其毒性则明显低于马波沙星，其中大部分稀土螯合物毒性符合欧共体急性口服毒性不分级标准和中华人民共和国食品安全性评价2级标准，其中测得镧螯合物的LD50值为11.123g/kg，镥螯合物为1级（无毒化合物），而马波沙星的LD50值为1.294g/kg为3级(低毒)。
【专利说明】马波沙星稀土螯合物及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及金属螯合物，具体涉及以马波沙星为配体的稀土螯合物及其合成方法和应用。
【背景技术】
[0002]喹诺酮类药物，即4-喹诺酮的衍生物，是一类重要的合成抗菌药物。按照母环结构，喹诺酮类药物可以分为萘啶酸类、吡哌酸类、喹啉酸类及氟嗪酸类。自1962年萘啶酸问世以来，近些年来喹诺酮类药物的发展十分迅速，目前已经发展到第四代药物。喹诺酮类药物具有抗菌谱广、疗效高、不良反应少、生物利用度高、半衰期长等优点；但随着其临床上的广泛应用，耐药性问题已经变得比较突出，如果解决喹诺酮类药物的耐药性问题，是一个亟待解决的问题。
[0003]近年来，通过研究喹诺酮类药物的抗菌作用机理，发现金属离子对该类药物在抗菌活性上有重要影响，而许多金属离子易于与喹诺酮分子结构上的3-羧基和4-羰基配位形成金属螯合物，产生协同效应而使其具有更强的抗菌活性。
[0004]马波沙星是第三代氟喹诺酮类动物专用抗菌药物，通过抑制细菌的DNA旋转酶而抑制细菌生长，对革兰氏阴性菌/阳性菌和支原体具有抗菌作用。已有的研究报道显示，马波沙星对多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、多数肠杆菌、多杀性巴斯德氏菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、昏睡嗜血杆菌及支原体等均有显著的生长抑制活性。马波沙星通过口服和注射给药均能吸收良好，但其属于低毒性药物，从用药安全上来说，人们更希望能获得抗菌活性显著且毒性比马波沙星更低(即实际无毒或无毒)的马波沙星替代品。
【发明内容】
[0005]本发明要解决的技术问题是提供一种抗菌活性与马波沙星相当，但毒性较马波沙星更低的以马波沙星为配体的稀土螯合物及其合成方法和应用。
[0006]本发明以马波沙星为有机活性配体，与多种稀土金属离子进行合成反应，得到一系列抗菌活性与马波沙星相当，但毒性较马波沙星更低的马波沙星稀土螯合物。
[0007]马波沙星(即9-氟-2，3- 二氢-3-甲基-10- (4_甲基_1_哌嗪基)_7_氧代-7H-吡啶-[3，2，1-1j] (4，I, 2)苯并恶二嗪-6-羧酸，英文名-Marbof1xacin)，其分子式为C17H19FN4O4，分子量为362.35g/mol，其化学结构式如下:
[0008]
【权利要求】
1.以马波沙星为配体的稀土螯合物，其结构式如下式(I)所示:
2.根据权利要求1所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物，其特征在于=Ln(III)表示 LadII)、Nd (III )> Er(III), Tb(III), Eu (III)、Gd (III), Y(III), Tm (III), Dy(III),Yb(III)^Lu(III)或 Ho(III)。
3.权利要求1所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物的合成方法，包括以下步骤: 1)按化学计量比称取马波沙星和稀土金属盐，再称取与马波沙星等物质的量的三乙胺，溶于极性溶剂中； 2)所得溶液于20~70°C条件下反应； 3)所得反应液过滤，沉淀物经洗涤、干燥，即得到相应的稀土螯合物。
4.权利要求1所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物的合成方法，包括以下步骤: 1)按化学计量比称取马波沙星和稀土金属盐，再称取与马波沙星等物质的量的三乙胺，溶于极性溶剂中； 2)所得溶液于20~70°C条件下反应； 3)所得反应液浓缩除去大部分溶剂，加入过量的乙醇或水，析出沉淀，取出沉淀物经洗涤、干燥，得到相应的稀土螯合物。
5.根据权利要求3或4所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物的合成方法，其特征在于:所述的稀土金属盐为稀土金属盐酸盐或稀土金属硝酸盐。
6.根据权利要求5所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物的合成方法，其特征在于:所述的稀土金属盐酸盐为 LaCl3 ^eH2CKNdCl3 ^eH2CKEuCl3 ^eH2CKGdCl3 MH2CKTbCl3 *61120、DyCl3.6H20、HoCl3.6H20、ErCl3.6H20、TmCl3.6H20、YbCl3.6H20、LuCl3.6H20 或 YCl3.6H20。
7.根据权利要求5所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物的合成方法，其特征在于:所述的稀土金属硝酸盐为 La (NO3) 3 ? 6H20、Lu (NO3) 3 ? xH20、Eu (NO3) 3 ? 6H20、Nd (NO3) 3 ? 6H20、Gd (NO3) 3 ? 6H20、Ho (NO3) 3 ? 6H20、Er (NO3) 3 ? 5H20、Y (NO3) 3 ? 6H20、Yb (NO3) 3 ? 5H20、Tm (NO3) 3 ? 6H20、Tb (NO3) 3 ? 6H20 或 Dy (NO3) 3 ? 6H20。
8.根据权利要求3或4所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物的合成方法，其特征在于:所述的极性溶剂为水，或者是水和乙醇或甲醇的组合，其中水占总溶剂量的20%体积以上。
9.权利要求1所 述的以马波沙星为配体的稀土螯合物在制备动物专用抗菌药物中的应用。
10.以权利要求1所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物为有效成份制备的动物专用抗菌药物。
【文档编号】A61K31/5395GK103804393SQ201410042616
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年1月28日 优先权日:2014年1月28日
【发明者】刘延成, 梁宏, 陈振锋, 解艳杰, 邓胜平 申请人:广西师范大学