一种奥比沙星的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种奥比沙星的合成方法，特别是由司帕沙星经重氮化和氟代反应制 备奥比沙星的方法。 (二）
【背景技术】
[0002] 奥比沙星为第三代氟喹诺酮类动物专用抗菌药物。国外将该药用作治疗猪和牛 等家畜的肺炎与腹泻病的特效药，但不用于治疗禽病。奥比沙星的生物利用度高达89~ 100%，高于恩诺沙星和单诺沙星，临床应用的药物动力学参数显著优于恩诺沙星和单诺 沙星，特别是峰药浓度与药时效面积远较后两者大，而消除半衰期与休药期却短于后两者， 并且用药后吸收及组织穿透性好，无体内积蓄，无残留。因而，奥比沙星是一个具有特殊效 果的动物专用抗菌药。化学名称为1-环丙基-5, 6, 8三氟-7-[顺式-3, 5-二甲基-1-哌 嗪基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。结构式为：
【主权项】
1. 一种奥比沙星的合成方法，其特征在于所述方法为：（1)以司帕沙星为原料，在盐酸 和亚硝酸钠的作用下进行重氮化反应，获得重氮盐溶液；(2)向步骤（1)制备的重氮盐溶液 中滴加四氟硼酸，-l〇°C进行氟代反应，反应结束后，将反应液过滤，取滤饼用乙醚洗涤后干 燥，干燥后的产物加热至无气体产生，获得奥比沙星粗品，将奥比沙星粗品纯化，获得奥比 沙星。
2. 如权利要求1所述奥比沙星的合成方法，其特征在于步骤（1)所述盐酸以质量浓度 30%盐酸水溶液的形式加入，所述盐酸水溶液体积用量以司帕沙星物质的量计为262. 5mL/ mol，所述亚硝酸钠以12mol/L亚硝酸钠水溶液的形式加入，所述亚硝酸钠水溶液的体积用 量以硝酸钠物质的量计，所述亚硝酸钠与司帕沙星物质的量之比为1. 5:1。
3. 如权利要求1所述奥比沙星的合成方法，其特征在于步骤（1)所述重氮化反应条件 为0~5°C条件下搅拌反应完全。
4. 如权利要求1所述奥比沙星的合成方法，其特征在于所述四氟硼酸的用量以硼酸物 质的量计，硼酸与司帕沙星物质的量之比为1. 5 :1。
5. 如权利要求1所述奥比沙星的合成方法，其特征在于步骤（2)所述四氟硼酸由硼酸 和质量浓度25%的氢氟酸混合制成。
6. 如权利要求1所述奥比沙星的合成方法，其特征在于步骤（2)所述四氟硼酸的制备 方法为：将硼酸和质量浓度25%的氢氟酸混合，25°C下搅拌至完全溶解，制得四氟硼酸；所 述25%的氢氟酸体积用量以硼酸质量计为3. 2mL/g。
7. 如权利要求1所述奥比沙星的合成方法，其特征在于步骤（2)所述奥比沙星粗品 纯化的方法为：将奥比沙星粗品用无水乙醇加热溶解、活性炭脱色、过滤、滤液结晶、再次过 滤，晶体干燥，获得奥比沙星。
8. 如权利要求1所述奥比沙星的合成方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：（1) 将司帕沙星和质量浓度30%盐酸水溶液混匀成混合液，在0~5°C冰盐浴冷却条件下将 12mol/L亚硝酸钠水溶液滴加到混合液中，滴加完毕，搅拌，用淀粉碘化钾试纸检验重氮化 反应终点，获得重氮盐溶液；所述盐酸水溶液体积用量以司帕沙星物质的量计为262. 5mL/ mol，所述亚硝酸钠水溶液的用量以亚硝酸钠物质的量计，亚硝酸钠与司帕沙星物质的量之 比为1.5:1 ;(2)将硼酸和质量浓度25%的氢氟酸混合，25°C下搅拌至完全溶解，制得四氟 硼酸，冷却至〇°C;所述25%的氢氟酸体积用量以硼酸质量计为3. 2mL/g;向步骤（1)制备 的重氮盐溶液中滴加〇°C的所述四氟硼酸，滴加完毕，-KTC放置5h，反应结束后，将反应液 过滤，滤饼用乙醚洗涤后干燥，干燥后的产物加热分解至无气体产生，获得奥比沙星粗品， 将奥比沙星粗品用无水乙醇加热溶解、活性炭脱色、过滤、滤液结晶、再次过滤，晶体干燥， 获得奥比沙星；所述四氟硼酸的用量以硼酸物质的量计，所述硼酸与司帕沙星物质的量之 比为1. 5 :1。
【专利摘要】本发明公开了一种奥比沙星的合成方法，所述方法为：以司帕沙星为原料，在盐酸和亚硝酸钠的作用下进行重氮化反应，获得重氮盐溶液；向重氮盐溶液中滴加四氟硼酸，-10℃进行氟代反应，反应结束后，将反应液过滤，取滤饼用乙醚洗涤后干燥，干燥后的产物加热至无气体产生，获得奥比沙星粗品，将奥比沙星粗品纯化，获得奥比沙星；本发明首次利用司帕沙星为起始原料，采用重氮化和氟化反应制备奥比沙星，工艺路线新，产物收率高，反应成本低，反应时间短，是经济实用的一项新技术。
【IPC分类】C07D401-04
【公开号】CN104817533
【申请号】CN201510095643
【发明人】孙莉, 裴文, 王海滨, 杨振平
【申请人】浙江工业大学
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年3月4日