专利名称：诺氟沙星的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉一种诺氟沙星的合成方法。
背景技术：
诺氟沙星，化学名l-乙基-6-氟-l，4二氢-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。 英文名 l-ethyl-6-fluoro- l，4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazine)- 3-quinoline carboxylic acid，是喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌性强、抗菌谱广、生物利用度 高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐药性和副作用小等优点。按起始原 料的不同，诺氟沙星的合成方法可以归纳为以下6种。1980年Koga等(J Med Chem， 1980,23:1358)以3-氯-4-氟苯胺为原料，与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应， 经环合、N-乙基化、水解、再与哌嗪反应，这条路线原料简单，但是3-氯-4-氟
苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应易于形成一个异构体，从而影响反应收率。 1985年Chu等(JMedChem， 1985,28:1558)以a- (2,4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙 酯为原料，与原甲酸三乙酯反应，再与乙胺反应、环合、水解，再与哌嗪反应， 这条路线的原料不易得到。专利(span 1986 547361)以7-乙磺酰基喹啉羧酸酯 为原料，与哌嗪反应，再经水解得到诺氟沙星，这条路线的原料同样不易得到。 专利(span 1986 540010)以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料，与N,N-二乙 醇胺反应得2-4-哌嗪基-5-氟苯甲酸乙酯，与丙二酸二乙酯反应得a- (2-氯-4-哌 嗪基-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯，再与原甲酸三乙酯、乙胺反应，环合、水解得到 诺氟沙星，这条路线步骤长，不易于工业化生产。专利(span 1985 540055)以 2-氯_4-哌嗪基-5-氟苯甲酸乙酯与P-乙胺基丙烯腈反应，环合、水解得到诺氟沙 星，这条路线的两种原料都不易得到。专利(span 1985 540226)以2-氟-5-硝基 苯胺为原料，经重氮化、氯化制得3-氯-4-氟硝基苯，再与哌嗪反应得3-哌嗪基 -4-氟硝基苯，经还原、环合、N-乙基化、水解，这条路线经过重氮化、氯化步
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发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种诺氟沙星的合成方法。 包括如下步骤
1)以甲苯为溶剂，加入摩尔比为l: 1 5的碳酸二甲酯与2,4-二氯-5-氟苯 乙酮，在催化剂作用下于70 9(TC反应，反应完毕加入水，调节pH-5 6，分 出甲苯层，浓縮至干，得到化合物2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯；2) 摩尔比为1: 1 3的2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯与N,N-二甲基甲酰胺 二甲縮醛在甲苯溶液中回流反应2 3小时，回收甲苯和过量的N，N-二甲基甲酰 胺二甲縮醛，滴加乙胺甲苯溶液，升温到40 5(TC，反应2 3小时，减压浓縮， 得到3-乙基氨基-2- (2,4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯；
3) 3-乙基氨基-2- (2,4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯在N,N，一二甲基甲酰 胺溶剂中，敷酸剂存在的条件下于120 140°C，反应2 3小时，滤液减压浓縮， 得到1 -乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯；
4) l-乙基-7-氯-6-氟-l，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯与螯合剂在80 110°C 反应2 3小时，冷却，加冰水，析出固体，过滤，滤饼水洗，烘干，得到l-乙 基-7-氯-6-氟-1 ，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物；
5) 以N,N，一二甲基甲酰胺为溶剂，加入摩尔比为1: 1 5的1-乙基-7-氯-6-氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与哌嗪，在20 40°C 下反应10 24小时，加入质量百分比为6XNaOH溶液，回流1 4小时，活性 炭脱色，热过滤，滤液用冰醋酸调pH=6 7，冷冻，过滤，滤饼烘干，得到淡 黄色固体诺氟沙星。
所述的催化剂为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。2,4-二氯-5-氟苯乙酮与碳酸二 甲酯的摩尔比优选为l: 1 3。敷酸剂为Na2C03或K2C03。螯合剂为硼酸、三 氟醋酐的混合物。l-乙基-7-氯-6-氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐 硼化螯合物与哌嗪的摩尔比优选为1: 1 3。
本发朋提供的工艺方法简单，反应条件温和，并且避免了传统工艺中反环 的产生，产品纯度高，适合于工业化生产。
具体实施例方式
以2,4-二氯-5-氟苯乙酮为原料，经过与碳酸二甲酯縮合，再与N,N-二甲基 甲酰胺二甲縮醛进行乙氧亚甲基化，乙胺胺化，环合，与硼化物络合，形成螯 合物，与哌嗪縮合，水解合成诺氟沙星。合成路线如下本发明提供的工业化合成诺氟沙星的工艺，避免了环合过程中反环的产生，提高了原子的利用率，方法简单，产品纯度高。实施例1
1) 将43.2 g甲醇钠加入lL的四口烧瓶中，加入90.0 g的碳酸二甲酯，再加入400ml甲苯。搅拌升温至70。C，滴加41.4g的2，4-二氯-5-氟苯乙酮甲苯溶液(其中甲苯为100ml)，滴加时间为5小时，滴毕升温至80。C，保温2小时，反应完毕加入300 ml水，调节pH-5，分出甲苯层，浓縮至干得到2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯47.8g，收率90.3%。
2) 47.8 g 2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯中加入64.3 g N，N，-二甲基甲酰胺二甲縮醛，170ml甲苯，回流2小时，浓縮回收甲苯和N,N，-二甲基甲酰胺二甲縮醛。室温下滴加34.2§乙胺甲苯溶液(含甲苯801111)，滴毕升温至40。C保温反应2小时。减压浓縮至干得3-乙基氨基-2- (2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯54.9g，收率95.0%。
3) 3-乙基氨基-2- (2,4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯中加入300 ml N,N，-二甲基甲酰胺，32g碳酸钠，搅拌升温至140'C，保温反应2小时。反应结束后 趁热过滤(抽滤瓶先预热防止部分料析出)，用N,N'-二甲基甲酰胺淋洗，滤液 减压浓縮至干，得l-乙基-7-氯-6-氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯47.8g，收 率98.6%。
4) 加入硼酸15.6g和三氟醋酐85.5g，搅拌，加热溶解，缓慢升温至79。C 后自然升温至8(TC，搅拌下保温反应30min后加入1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯47.8 g，保温反应2小时，冷却至室温，加冰水，析出固体， 过滤，滤饼水洗至中性，烘干得淡黄色固体l-乙基-7-氯-6-氟-l,4-二氢-4-氧代喹 啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物77.7 g，收率97.0%。
5) 在烧瓶中加入77.7 g l-乙基-7-氯-6-氟-l，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟 醋酸酐硼化螯合物，哌嗪70.5 g和N,N'-二甲基甲酰胺300 ml，搅拌下于2(TC反 应24小时。加入6XNaOH溶液60ml，回流1.5小时，活性炭脱色，热过滤，滤 液用冰醋酸调pH-7，冷冻，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体50.9 g，收率96.8%。 实施例2
1) 将43.2g乙醇钠加入lL的四口烧瓶中，加入18.0g的碳酸二甲酯，再加 入400ml甲苯。搅拌升温至卯r，滴加41.4g的2，4-二氯-5-氟苯乙酮甲苯溶液
(其中甲苯为IOO ml)，滴加时间为5小时，滴毕升温至70。C，保温2小时.反 应完毕加入300ml水，调节pH-6，分出甲苯层，浓縮至干得到2，4-二氯-5-氟苯 甲酰乙酸甲酯39.6g，收率75.1%。
2) 39.6 g 2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯中加入17.9 g N,N，-二甲基甲酰胺二 甲縮醛，170ml甲苯，回流3小时，浓縮回收甲苯。室温下滴加34.2 g乙胺甲 苯溶液(含甲苯80ml)，滴毕升温至50'C保温反应2小时。减压浓縮至干得3-乙 基氨基-2- (2,4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯45.8g，收率95.3%。
3) 3-乙基氨基-2- (2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯中加入300mlN，N，-二 甲基甲酰胺，32g碳酸钠，搅拌升温至120'C，保温反应3小时。反应结束后趁 热过滤(抽滤瓶先预热防止部分料析出)，用N，N'-二甲基甲酰胺淋洗，滤液减 压浓縮至干，得到l-乙基-7-氯-6-氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯39.7 g，收 率98.0%。
4) 加入硼酸15.6 g和三氟醋酐85.5 g，搅拌，加热溶解，缓慢升温至79。C 后自然升温至11(TC ，搅拌下保温反应30 min，加入l-乙基-7-氯-6-氟-l,4-二氢
6-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯39.7 g，保温反应3小时，冷却至室温，加冰水，析出 固体，过滤，滤饼水洗至中性，烘干得淡黄色固体1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物58.5 g，收率88.1 %。
5)在烧瓶中加入58.5 g l-乙基-7-氯-6-氟-l，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟 醋酸酐硼化螯合物，哌嗪10.6g和N,N，一二甲基甲酰胺300ml，搅拌下于40。C反 应IO小时。加入6XNaOH溶液60ml，回流1小时，活性炭脱色，热过滤，滤液 用冰醋酸调pKN6，冷冻，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体36.4g，收率92.1%。 实施例3
1) 将43.2g叔丁醇钾加入lL的四口烧瓶中，加入54.0g的碳酸二甲酯，再 加入400ml甲苯。搅拌升温至8(TC，滴加41.4g的2，4-二氯-5-氟苯乙酮甲苯溶 液(其中甲苯为100ml)，滴加时间为5小时，滴毕升温至9(TC，保温2小时， 反应完毕加入300 ml水，调节pH-5，分出甲苯层，浓縮至干得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯47.3g，收率90.0%。
2) 47.3 g 2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯中加入47.6 g N，N，-二甲基甲酰胺二 甲縮醛，170ml甲苯，回流3小时，浓缩回收甲苯和N，N'-二甲基甲酰胺二甲縮 醛。室温下滴加34.2g乙胺甲苯溶液(含甲苯80ml)，滴毕升温至40'C保温反应 2小时。减压浓縮至干得3-乙基氨基-2- (2,4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯54.9 g，收率95.4%。
3) 3-乙基氨基-2- (2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯中加入300mlN，N，-二 甲基甲酰胺，32g碳酸钠，搅拌升温至13(TC，保温反应3小时。反应结束后趁 热过滤(抽滤瓶先预热防止部分料析出)，用N,N'-二甲基甲酰胺淋洗，滤液减 压浓縮至干，得l-乙基-7-氯-6-氟-l，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯47.6g，收率 98.0%。
4) 加入硼酸15.6 g和三氟醋酐85.5 g，搅拌，加热溶解，缓慢升温至79。C 后自然升温至10(TC ，搅拌下保温反应30 min，加入l-乙基-7-氯-6-氟-l,4-二 氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯47.6g，保温反应2小时，冷却至室温，加冰水，析 出固体，过滤，滤饼水洗至中性，烘干得淡黄色固体l-乙基-7-氯-6-氟-l，4-二氢 -4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物70.4 g，收率97.1 % 。
5) 在烧瓶中加入70.2 g l-乙基-7-氯-6-氟-l，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三 氟醋酸酐硼化螯合物，哌嗪38.2 g和N，N' — 二甲基甲酰胺300ml，搅拌下于30°C 反应24小时，反应后回收溶剂。加入6XNaOH溶液60ml，回流4小时，活性 炭脱色，热过滤，滤液用冰醋酸调p1^7，冷冻，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体 45.7 g，收率96.2%。
权利要求
1、一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于包括如下步骤1)以甲苯为溶剂，加入摩尔比为1∶1～5的碳酸二甲酯与2，4-二氯-5-氟苯乙酮，在催化剂作用下于70～90℃反应，反应完毕加入水，调节pH＝5～6，分出甲苯层，浓缩至干，得到化合物2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯；2)摩尔比为1∶1～3的2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在甲苯溶液中回流反应2～3小时，回收甲苯和过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，滴加乙胺甲苯溶液，升温到40～50℃，反应2～3小时，减压浓缩，得到3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯；3)3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯在N，N’—二甲基甲酰胺溶剂中，敷酸剂存在的条件下于120～140℃，反应2～3小时，滤液减压浓缩，得到1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯；4)1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯与螯合剂在80～110℃反应2～3小时，冷却，加冰水，析出固体，过滤，滤饼水洗，烘干，得到1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物；5)以N，N’—二甲基甲酰胺为溶剂，加入摩尔比为1∶1～5的1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与哌嗪，在20～40℃下反应10～24小时，加入质量百分比为6％NaOH溶液，回流1～4小时，活性炭脱色，热过滤，滤液用冰醋酸调pH＝6～7，冷冻，过滤，滤饼烘干，得到淡黄色固体诺氟沙星。
2、 根据权利要求1所述的一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于所述的催化剂为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。
3、 根据权利要求1所述的一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于所述的2,4-二氯-5-氟苯乙酮与碳酸二甲酯的摩尔比为l: 1 3。
4、 根据权利要求1所述的一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于所述的敷酸剂为Na2C03或K2C03。
5、 根据权利要求1所述的一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于所述的螯合剂为硼酸、三氟醋酐的混合物。
6、 根据权利要求1所述的一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于所述的1-乙基-7-氯-6-氟-l，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与哌嗪的摩尔比为1: 1 3。
全文摘要
本发明公开了一种诺氟沙星的合成方法。以甲苯为溶剂，碳酸二甲酯与2，4-二氯-5-氟苯乙酮在催化剂作用下于70～90℃反应得到2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯，与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在甲苯溶液中回流反应2～3小时，得到3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯，环合得到1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯，与螯合剂在80～110℃反应2～3小时，得到1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物，与哌嗪在20～40℃下反应10～24小时，得到诺氟沙星。本发明提供的工艺方法简单，反应条件温和，并且避免了传统工艺中反环的产生，产品纯度高，适合于工业化生产。
文档编号C07D215/00GK101481350SQ20081016218
公开日2009年7月15日 申请日期2008年11月18日 优先权日2008年11月18日
发明者孙科达, 敏 王, 蒋成君 申请人:浙江新东港药业股份有限公司;浙江科技学院