制备托诺氟沙星酸式盐的方法

专利名称：制备托诺氟沙星酸式盐的方法
技术领域：
本发明涉及制备托诺氟沙星(trovafloxacin)酸式盐的方法。托诺氟沙星酸式盐可应用温和的条件从亚胺中间体的水解而得。
喹诺酮羧酸和二氮杂萘酮(naphthyridone)羧酸、其两性离子盐、及其药物上可接受的盐都适用作抗菌剂，并且已按例如下列文献中描述的方法制备了授予Matsumoto等的美国专利No 4,738,968、授予Matsumoto等的美国专利No.4,382,937、授予Hayakawa等的美国专利4,382,892、授予Hutt等的美国专利4,571,396、授予Ishikawa等的美国专利4,416,884、授予Jefson等的美国专利No.4,775,668、授予Brighty的美国专利No.5,164,402和Toyama Chemical Co.Ltd.的英国专利申请No.2,191,776。
(1α，5α，6α)-7-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(也称为托诺氟沙星)是一类具有较优的抗菌性能的二氮杂萘酮羧酸。
托诺氟沙星与托诺氟沙星一样，托诺氟沙星酸式盐也具有抗菌性能。托诺氟沙星酸式盐是托诺氟沙星的水溶性前体药物形式。托诺氟沙星盐酸盐以前已通过下述方法获得将7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
与[1α，5α，6α]-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷偶联
再用盐酸水溶液水解生成的产物(授予Brighty的美国专利No5,164,402，实施例12A)。
最近，托诺氟沙星甲磺酸盐已通过下述方法获得将7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯与[1α，5α，6α]-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷偶联，再用甲磺酸水解生成的产物(授予Handanyan等的美国专利No.5,763,454)。
虽然上述方法可靠地提供了有用量的托诺氟沙星酸式盐，但上述方法还产生等摩尔量的异丁烯气体(作为叔丁氧基羰基保护基的水解副产物)。异丁烯是高度易燃的，并认为它对大气臭氧层产生有害作用。因此，一种获得托诺氟沙星酸式盐又不导致生成有害的异丁烯气体的方法应是极为所需和有利的。
本申请的发明背景部分中任何文献的引述都不能视为承认这些文献是可作为有关本申请的现有技术获得的。
本发明提供了一种制备具有式(IV)结构的托诺氟沙星酸式盐的方法
其中ZH是无机酸，该方法包括如下步骤，即将式(I)的化合物
其中R是C1～C6烷基；并且式(I)化合物的亚苄基环任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代，与包括所述无机酸ZH和水的组合物接触。
本发明进一步提供了式(I)的新型化合物。式(I)的化合物适用作合成托诺氟沙星酸式盐的中间体。在本发明的一个优选实施方案中，式(I)的化合物是(1α，5α，6α)-7-(6-亚苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
此外，本发明还提供了一种制备具有式(IV)结构的托诺氟沙星酸式盐的方法，该方法包括如下步骤(a)在叔胺碱的存在下，将式(V)的化合物
其中R如前述定义，与式(II)的化合物接触
其中式(II)化合物的亚苄基环任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1～C6烷氧基取代，生成式(I)的化合物；以及(b)将式(I)的化合物与包括所述无机酸ZH和水的组合物接触。
本发明进一步提供了式(II)的新型化合物，该化合物适用作合成式(I)的化合物和托诺氟沙星酸式盐的中间体。在本发明的一个优选实施方案中，式(II)的化合物是(1α，5α，6α)-6-亚苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
更进一步地，本发明提供了一种制备托诺氟沙星酸式盐的方法，该方法包括如下步骤
(a)在大致无水的条件下，将式(I)的化合物与无机酸ZH接触而生成式(III)的化合物
其中R和ZH如前述定义；以及(b)将式(III)的化合物与包括无机酸ZH和水的组合物接触。
本发明更进一步提供了式(III)的新型化合物，该化合物适用作合成托诺氟沙星酸式盐的中间体。在本发明的一个优选实施方案中，式(III)的化合物是托诺氟沙星乙酯甲磺酸盐
由于式(I)和(II)的化合物都是亚胺，所以它们或者以顺式构型或者以反式构型存在。应懂得，所要求保护的本发明包括任一种构型或其混合物。
定义本文应用的术语“烷基”包括直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
本文应用的术语“芳基”包括芳烃基，例如苯基或萘基，任选被1～3个独立地选自下组的取代基取代氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、(C1～C6)烷氧基、(C6～C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1～C6)烷基。
本文应用的术语“偶联反应”表示导致式(I)化合物的形成的反应，即在叔胺碱存在下式(II)化合物与式(V)化合物之间的反应。
本文应用的术语“水解反应”表示式(I)化合物与包括无机酸和水的组合物之间的反应。
本文应用的术语“亚胺形成反应”表示(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷与任选取代的醛5的反应(如示意

图1中所示)。
本文应用的术语“叔胺碱”表示一种有机化合物，它具有一个形成三个键(其中每个键是sp2键或sp3键，单独地与碳原子连接)的氮原子。
本文应用的术语“托诺氟沙星酸式盐”表示托诺氟沙星的无机酸盐。
本文应用的术语“大致无水的条件”表示这样的反应条件其中存在的水量不大于反应混合物的约1wt％。
式(II)的化合物式(II)的化合物可按示意图1获得。N-苄基马来酰亚胺(1)的硝基环丙烷化生成(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(2)。在BF3-THF存在下用NaBH4还原2的亚氨基羰基生成(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-硝基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(3)。通过在碳负载的10％Pd存在下的氢化将3的硝基还原成氨基，伴随其N-苄基的氢解，生成(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(4)。然后使(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷与任选取代的醛5在亚胺形成反应中反应生成式(II)的化合物，该化合物在(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的6-氨基上带有一个亚氨基保护基。化合物1～4可应用本文后述的方法获得，或者可通过本领域技术人员已知的方法获得。化合物3可按Braish等在合成通讯(Synlett)1100(1996)中描述的方法制得。醛5任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代。醛5可商购，或者容易通过本领域技术人员已知的方法合成。合适的醛5包括但不限于苯甲醛、2-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-溴苯甲醛、3-溴苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-乙基苯甲醛、邻甲苯甲醛、间甲苯甲醛、对甲苯甲醛等。优选地，醛5是苯甲醛。
示意图1
导致式(II)化合物的形成的反应(亚胺形成反应)是通过将(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(4)与醛5接触而进行的。通常，(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷与醛5的摩尔比在约3∶1～约1∶3范围内，优选在约1.5∶1～约1∶1.5范围内，最优选在约1.1∶1～约1∶1.1范围内。
所述亚胺形成反应可任选在惰性有机溶剂存在下进行。合适的有机溶剂包括但不限于乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯，以及简单醇例如甲醇和异丙醇。当该亚胺形成反应在惰性有机溶剂存在下进行时，该亚胺形成反应是以约1％～约95％v/v的惰性有机溶剂中的溶液进行的；优选地，是以约5％～约40％v/v的惰性有机溶剂中的溶液进行的。优选地，该亚胺形成反应在没有惰性有机溶剂的情况下进行。
不管是否应用惰性有机溶剂，该亚胺形成反应优选在叔胺碱存在下进行。不受任何特定的理论束缚，认为叔胺碱的作用是消除反应介质中存在的任何痕量的酸<它可引起式(II)化合物的分解，例如水解>。合适的叔胺碱包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二甲基异丙胺、甲基二丁胺、三苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-卢剔啶、2，4，6-可力丁、N，N，N’，N’-四甲基-1，8-萘二胺等。优选地，当应用叔胺碱时，该叔胺碱是三乙胺。当应用叔胺碱时，它优选以超过(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或醛5的量(不管哪一种的量更大)存在。更优选地，叔胺碱与(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或醛5(不管哪一种的量更大)的摩尔比为约10∶1～约2∶1，最优选为约5∶1～约2∶1。
所述亚胺形成反应是在大致室温到应用的任意惰性有机溶剂或叔胺碱的大致回流温度的温度下进行的，优选在大致室温到约120℃的温度下，更优选在约45℃～约110℃的温度下，最优选在约70℃～约100℃的温度下。
当不存在惰性有机溶剂、但在三乙胺叔胺碱存在下进行该亚胺形成反应时，该亚胺形成反应在大致三乙胺的回流温度下进行。
从亚胺形成反应获得的式(II)化合物可应用本领域技术人员已知的标准重结晶法从它们的反应混合物纯化，或者可通过仅仅浓缩所述亚胺形成反应混合物(任选在真空下)以除去惰性有机溶剂或叔胺碱而获得。备选地，式(II)的化合物可就地形成，未经纯化而作为中间体用于制得式(I)的化合物和托诺氟沙星酸式盐。
在本发明的一个优选实施方案中，醛5是苯甲醛，而式(II)的化合物是(1α，5α，6α)-6-亚苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
式(I)的化合物一般说来，式(I)的化合物是在没有优选的顺序下通过将式(II)的化合物、式(V)的化合物和叔胺碱化合而得到的。式(II)的化合物可按前述部分中描述的方法获得。式(V)的化合物可按英国专利公开No.GB 2,191,776的方法获得。
所述叔胺碱如上面对亚胺形成反应所述的那样。优选地，该叔胺碱具有式(R2)(R2)(R2)N，其中每个R2独立地是C1～C6烷基或(C6～C10)芳基；或者该叔胺碱是一种具有桥环氮原子的芳族化合物。合适的叔胺碱包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二甲基异丙胺、甲基二丁胺、三苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-卢剔啶、2，4，6-可力丁、N，N，N’，N’-四甲基-1，8-萘二胺等。优选地，该叔胺碱是三乙胺。
式(II)化合物与式(V)化合物的摩尔比在约1.5∶1～约1∶1.5的范围内，优选约1.3∶1～约1∶1.3。所述叔胺碱与式(II)化合物或与式(V)化合物(不管哪一种用量更大)的摩尔比一般为约10∶1～约1∶1，优选约6∶1～约1∶1。
不受任何特定理论的束缚，认为叔胺碱的应用大体上避免了不希望有的副产物的形成，其中所述副产物得自亚胺水解和随后的式(II)化合物的伯环外氨基与式(V)化合物中7-碳原子上的氯基的反应。此外，叔胺碱促进式(V)化合物的7-碳原子与式(II)化合物的环氮原子之间的键形成过程。
如果叔碱胺充分地溶解式(II)化合物和式(V)化合物，则所述偶联反应不必在另外的溶剂存在下进行。然而，在某些情况下，可能希望该偶联反应在偶联反应溶剂存在下进行，例如，以便更好地溶解试剂或控制反应放热性。合适的偶联反应溶剂包括(C1～C6)醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇；醚，例如四氢呋喃(THF)和乙醚；极性非质子传递溶剂，例如二甲亚砜、乙腈、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；及其混合物。式(II)的化合物和式(V)的化合物应至少部分地溶于选定的偶联反应溶剂中；因此，如果需要的话，选择一种合适的溶剂或溶剂混合物也在本领域技术人员的能力范围之内。
所述偶联反应方便地在约60℃或以上的温度下进行，反应时间在约1小时～约48小时的范围内，优选在约2小时～约24小时的范围内。更优选地，该偶联反应在应用的叔胺碱或特定溶剂的回流温度下进行，反应时间在约6小时～约20小时的范围内。
偶联反应的产物(即式(I)的化合物)可通过从通常的实验溶剂中重结晶而纯化，或者通过本领域技术人员已知的其它方法纯化。如果式(I)的化合物不溶于叔胺碱或所述偶联反应溶剂，就可通过过滤分离式(I)的化合物，并且任选从通常的实验溶剂或其混合物中重结晶式(I)化合物，或者应用本领域技术人员已知的任何其它方法纯化式(I)的化合物。
偶联反应中应用的式(II)化合物或者可从前述的亚胺形成反应中被分离和纯化，或者优选就地形成并与式(V)的化合物和叔胺碱接触。在这方面，式(II)的化合物是按上述亚胺形成反应形成的，并且往亚胺形成反应混合物中添加式(V)的化合物。如果叔胺碱被用于亚胺形成反应中，任选往所述偶联反应中添加另外的叔胺碱。如果式(V)化合物的溶液中不存在叔胺碱，那么在添加式(V)化合物的同时、之前或之后向偶联反应中添加叔胺碱。
托诺氟沙星酸式盐托诺氟沙星酸式盐是通过将式(I)的化合物与包括无机酸和水的组合物接触(水解反应)而获得的。不受任何特定理论的束缚，认为所述无机酸从式(I)化合物除去了亚氨基保护基，于是包括无机酸和水的组合物将式(I)化合物的3-碳原子上的酯基水解而生成托诺氟沙星，它与1当量用于该水解反应的无机酸形成稳定的酸式盐。
合适的无机酸包括但不限于甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、硝酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸和马来酸等。应懂得，从所述水解反应获得的托诺氟沙星酸式盐是本文应用的特定无机酸的托诺氟沙星盐。
一般说来，无机酸与式(I)化合物的摩尔比在约10∶1～约1∶1的范围内，优选约5∶1～约2∶1。水对式(I)化合物和无机酸的总重量的重量比是约10∶1～约2∶1。
任选地，可往所述水解反应中添加水溶性有机溶剂以便帮助溶解式(I)的化合物。这种水溶性有机溶剂优选是非亲核性的，并且不与式(I)化合物的酯基、或不与托诺氟沙星酸基的羧基(在3-碳原子上)形成羧酸衍生物。适用于这方面的水溶性有机溶剂包括但不限于四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等。如果在所述水解反应中应用水溶性有机溶剂，则该水溶性有机溶剂优选是四氢呋喃。
该水解反应在大致室温到水的或该水溶性有机溶剂的大致回流温度的温度范围内进行约1小时～约48小时。优选地，该水解反应在水的或所述水溶性有机溶剂的回流温度下进行约12小时～约36小时。
托诺氟沙星酸式盐可这样从水解反应中分离将水解反应混合物浓缩至减小的体积，任选冷却所得的浓缩物，再过滤形成的托诺氟沙星酸式盐沉淀。在浓缩前，可用脱色炭预处理该水解反应混合物，接着过滤。此外，在过滤前可能需要手工粒化或机械粒化该托诺氟沙星酸式盐。过滤后的托诺氟沙星酸式盐产品可任选应用通常的实验溶剂重结晶，或者应用本领域技术人员已知的其它方法纯化。
应指出的是，托诺氟沙星酸式盐还可从式(I)化合物经过两步操作法获得第一步，除去式(I)化合物的亚氨基保护基但未水解其3-碳原子上的酯基，生成式(III)的化合物；第二步，将式(III)化合物的3-碳原子上的酯基水解而得托诺氟沙星酸式盐。因此，式(III)的化合物适用作合成托诺氟沙星酸式盐的中间体，以及作为托诺氟沙星酸式盐的前体药物。
式(III)的化合物是任选在惰性有机溶剂的存在下通过将式(I)的化合物与无机酸接触而制备的。通常，无机酸与式(I)化合物的摩尔比在约10∶1～约1∶1的范围内，优选在约5∶1～约2∶1的范围内。可添加惰性有机溶剂而帮助溶解式(I)的化合物。如果添加惰性有机溶剂，则该惰性有机溶剂优选是四氢呋喃。
应懂得，由于式(III)的化合物在3-碳原子位置上保持一个酯基，所以用于形成式(III)化合物的反应是在大致无水条件下进行的以便排除能水解该酯基的水。
用于制得式(III)化合物的反应在大致室温到约80℃的温度范围内进行约1小时～约24小时。优选地，该反应在约40℃～约60℃的温度下进行约5小时～约20小时。
生成的式(III)化合物可通过将反应混合物冷却到室温或室温以下，并过滤式(III)的化合物产物而分离。如果需要以粉末形式分离式(III)化合物，可在过滤前机械粒化或手工粒化式(III)化合物。一旦过滤，式(III)化合物可被重结晶，或者应用本领域技术人员已知的其它方法纯化。
一旦将式(III)的化合物分离，可通过将式(III)的化合物与包括无机酸和水的组合物接触而将式(III)化合物转化成托诺氟沙星酸式盐。通常，无机酸与式(III)化合物的摩尔比在约5∶1～约1∶1的范围内，优选在约3∶1～约1∶1的范围内。水对式(I)化合物和无机酸的总重量的重量比是约10∶1～约2∶1。
任选地，可添加前述水溶性有机溶剂而帮助溶解式(III)的化合物。如果应用水溶性有机溶剂，则该水溶性有机溶剂优选是四氢呋喃。
式(III)化合物至托诺氟沙星酸式盐的转化在大致室温到水的或所述水溶性有机溶剂的大致回流温度的温度范围内进行约1小时～约12小时。优选地，该反应在约50℃～约100℃的温度下进行约4小时～约8小时。
这样获得的托诺氟沙星酸式盐可按上述水解反应的方法分离。
托诺氟沙星两性离子虽然托诺氟沙星酸式盐适用作抗菌剂，但可能希望配制的托诺氟沙星酸式盐呈具有更高百分重量的活性化合物(即不存在酸式盐)的形式。在这种情况下，可用饱和碳酸氢钠水溶液处理按本文描述的方法获得的托诺氟沙星酸式盐(参见国际公开No.WO97/07800，实施例1A)而形成具有如下结构的托诺氟沙星两性离子
应用托诺氟沙星酸式盐的方法托诺氟沙星酸式盐适用于治疗宽范围的细菌感染，尤其是治疗革兰氏阳性菌株的感染。
托诺氟沙星酸式盐可单独施用，但通常以与药物载体(按照预期的制施途径和标准的制药惯例选定的)的掺和物形式施用。例如，它们可被经口施药或者呈片剂形式(含例如淀粉或乳糖这样的赋形剂)，或者呈胶囊形式(单独用或与赋形剂掺和)，或者呈酏剂或悬浮液形式(含调味剂或着色剂)施药。就动物来说，它们以5～5000ppm、优选25～500ppm的浓度被有利地含于动物饲料或饮用水中。它们可被非肠道注射，例如肌内、静脉内或皮下注射。至于非肠道施药，它们最好呈无菌水溶液形式被应用，该溶液可含其它溶质(例如足量的盐或葡萄糖)而使该溶液变成等渗性的。就动物来说，可在约0.1～50mg/kg/天、有利地0.2～10mg/kg/天的剂量水平下以每天单次剂量或多达3个均分剂量肌内或皮下施用托诺氟沙星酸式盐。
可通过经口途径或非肠道途径给人施用托诺氟沙星酸式盐而治疗细菌病，并且可在约0.1～500mg/kg/天、有利地0.5～50mg/kg/天的剂量水平下以单次剂量或多达3个均分剂量经口施药。至于肌内或静脉内施药，剂量水平是约0.1～200mg/kg/天，有利地0.5～50mg/kg/天。肌内施药可以是单次剂量或多达3个均分剂量，静脉内施药可包括连续滴注。如本领域技术人员将会知道的那样，将有必要根据受治疗者的体重和状况以及选定的具体施药途径而作出改变。
托诺氟沙星酸式盐的抗菌活性通过按Streer’s的复制因子技术测试而证实，该技术是由E.Steers等在抗生素和化学疗法(Antibiotics and Chemotherapy)，9，307(1959)中描述的一种标准体外细菌测试方法。
给出如下实施例而帮助理解本发明，但不应当认为是限定本文所述的和所要求的本发明。对本发明的改变(包括对现在已知的和以后开发的所有等效物的替代，这类改变将属于本领域技术人员的知识范围内)应被认为属于并入本文的本发明范围。
实施例1(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(2)。
在-10℃下的氮气中搅拌N-苄基马来酰亚胺(1)(500g，2.67摩尔)、90％溴硝基甲烷(831g，5.34摩尔)、粉状分子筛(200目、2020g)和甲苯(12dm3)。在约3小时内缓慢地添加1，2-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶(616g，5.49摩尔)，在整个添加期间保持反应温度在＜-8℃。添加完毕，在25℃下搅拌该反应混合物1.5小时，用密封的压滤器在氮气气氛下过滤而脱除分子筛和生成的焦油，并用甲苯(2L)洗涤分子筛。将合并的滤液用2N稀盐酸(3×750cm3)洗涤，在70℃下用碳(50g)处理1小时，过滤，浓缩，与2-丙醇(～4dm3)研制而得如上标题化合物的晶体(223g，34％)mp 116-118℃；(实测值C，58.2；H，4.1；N，11.3。C12H10N2O4要求值C，58.5；H，4.1；N，11.4％)；m/z 246(M+)，200(M+-NO2，100％)；δH(300MHz；CDCl3)7.3(m，5H，Ph)，4.54(s，2H，苄基的)，4.45(s，1H，6b)，3.35(s，2H，3-环)。
实施例2(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-硝基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(3)。
在氮气中搅拌四氢呋喃(350cm3)、硼氢化钠(14.1g)和上面得到的(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(2)(35.0g，mmol)达0.25小时，然后用含21.5％BF3(44.9cm3)的三氟化硼THF复合物滴加处理使得放热被控制在＜40℃。添加完毕，在40℃下搅拌反应混合物3小时，缓慢地用水/THF(1∶1)(70cm3)骤冷以避免过多的起泡沫，再在50℃下搅拌0.5小时以保证完全骤冷未反应的就地生成的乙硼烷。该骤冷形成一种盐浆，将它过滤后用THF(140cm3)洗涤；部分地浓缩合并的滤液，用水(350cm3)稀释，进一步浓缩而除去大部分THF，再用醋酸乙酯(140cm3)提取。浓缩形成的醋酸乙酯溶液而得清亮油状如上标题的化合物(30.6g，97％)。得自其甲磺酸盐(它是通过将一当量(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-硝基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷与一当量甲磺酸在醇溶剂中混合，再浓缩形成的混合物而制备的)的元素分析(实测值C，49.8；H，6.0；N，9.1；S，10.2。C12H14N2O2·CH4O3S要求值C，49.7；H，5.8；N，8.9；S，10.2％)；m/z 218(M+)；δH(300MHz；CDCl3)7.3(m，5H，Ph)，4.63(s，1H，6b)，3.6(s，2H，苄基的)，3.14(d，2H，5-环)，2.51(m，2H，3-环)。
实施例3(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(4)。
将(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-硝基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(3)(25.2g，115.5mmol)、10％碳负载化Pd(55％的水含量)(10.0g)、水(125cm3)和2-丙醇(250cm3)在50℃、3.5atm下的帕尔装置中氢化24小时。滤出催化剂，真空浓缩形成的滤液而得如上标题的油状化合物(10.4g，91.7％)，纯度GC 83％。这样获得的该物质未进一步纯化就可应用。应用55％CHCl3、35％CH3OH和10％浓NH4OH通过柱色谱法在硅胶上纯化得清亮的油状如上标题的化合物，m/z 96(M+-2)；δH(300MHz，CD3OD)4.86(s，NHs和MeOH)，2.97(2H，d，J＝11.4Hz)，2.77(2H，dt，J＝1.4和11.4Hz)，2.06(1H，t，J＝2.2Hz)，1.42(2H，td，J＝1.4和2.2Hz)；δC(75.5MHz，CD3OD)48.9，32.5，27.5。
实施例4(1α，5α，6α)-7-(6-亚苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。
将上面得到的(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-硝基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(3)(30.9g，142mmol)、2-丙醇(310cm3)、水(30cm3)和10％碳负载化Pd(50％的水含量)(12.3g)在50psi和50℃下在帕尔振荡器中氢化18～24小时。滤出Pd催化剂，在恒定的体积下共沸蒸馏形成的淡黄色滤液而除去水。用三乙胺(46g，456mmol)处理形成的溶液并加热至回流。在15分钟内滴加苯甲醛(15.0g，141mmol)。回流加热反应混合物达4小时而就地形成(1α，5α，6α)-6-亚苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。将形成的橙色溶液冷却到40～50℃，添加7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯(42.45g，111mmol；参见英国专利公开No.GB2,191,776)和三乙胺(13.1g，130mmol)。回流加热形成的浆料达16～18小时，冷却到20℃并搅拌5小时。过滤该浆料，分离出白色固态如上标题的化合物(75.5％的产率，基于(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；96.6％的产率，基于7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯)。从乙腈中重结晶如上标题的化合物，mp148～155℃分解(实侧值C，63.5；H，4.4；F，10.35；N，10.7。C29H23F3N4O3·H2O要求值C，63.3；H，4.6；F，10.35；N.10.2％)；m/z533(M++1)；δH(300MHz，CDCl3)8.33(s，1H)，8.29(s，1H)，7.97(d，J＝7.1Hz，1H)，7.58-7.61(m，2H)，7.46(td，J＝5.77，8.6Hz，1H)，7.31-7.35(m，3H)，6.97-7.08(m，2H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(br.s，2H)3.64(br，s，2H)，2.75(t，J＝1.8Hz，1H)，2.13(s，2H)，1.32(t.J＝7.1Hz，3H)；v极大(KBr)cm-11730，1697，1632。
实施例5托诺氟沙星甲磺酸盐(方法A)。
将四氢呋喃(250cm3)、前面得到的(1α，5α，6α)-7-(6-亚苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯(25.05g，47mmol)和水(250cm3)用97％甲磺酸(13.3g，138mmol)处理并加热至回流达24小时。将形成的溶液冷却到45℃，用活性炭(2.5g)处理1小时后过滤。真空浓缩所得滤液至其原来体积的大致25％而形成白色晶体浆，冷却到15～25℃，粒化4小时再过滤，得如上标题的化合物(16.86g，70.0％)。mp 253-256℃分解；(实测值C，49.3；H，3.75；F，11.2；N，11.0；S，6.3。C20H15F3N4O3·CH4O3S要求值C，49.2；H，3.7；F，11.1；N，10.9；S，6.3％)；δH(300MHz；d6-DMSO)8.85(s，1H)，8.17(br.m，2H)，8.11(d，1H)，7.83(m，2H)，7.62(m，2H)，7.37(m，2H)，3.67(br.s，3H)，2.45(s，1H)，2.37(s，3H)，2.08(s，2H)。如上标题的化合物还可作为一水合物分离。
实施例6托诺氟沙星两性离子。
将四氢呋喃(250cm3)、前面得到的(1α，5α，6α)-7-(6-亚苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯(25.05g，47mmol)和水(250cm3)用97％甲磺酸(13.3g，138mmol)处理并加热至回流达24小时。冷却含托诺氟沙星甲磺酸盐的所得溶液至45℃，用活性炭(2.5g)处理1小时后过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液处理滤液至pH8(参见PCT公开No.WO 97/07800，实施例1A)生成如上标题的化合物。
实施例7托诺氟沙星乙酯甲磺酸盐。
将前面得到的(1α，5α，6α)-7-(6-亚苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯(6.02g，11.3mmol)、四氢呋喃(90cm3)和甲磺酸(1.11g，11.2mmol)一起混合而形成浆。加热该浆料至45～55℃，在该温度范围内保持4小时，此时往反应混合物中添加另外的甲磺酸(2.2g，22.4mmol)。在45～55℃的温度范围又加热12小时后，反应完毕。将反应混合物冷却到0～25℃，粒化达10小时，过滤，再在40～45℃下真空干燥得如上标题的白色固体化合物(产量3.76g，62％)。
实施例8托诺氟沙星甲磺酸盐(方法B)。
用四氢呋喃(450cm3)、水(50cm3)和甲磺酸(13.4g，139mmol)处理上面得到的托诺氟沙星乙酯甲磺酸盐(50.0g，92.5mmol)而形成浆。在70～80℃下加热该反应混合物浆达4小时，然后通过蒸馏除去250cm3溶剂。用水(250cm3)稀释形成的浓反应混合物而成为溶液，在70～80℃下将该溶液加热2小时直至反应完毕。在55～65℃和真空下除去余下的溶剂(200cm3)。在20～25℃下粒化形成的残渣达16小时，过滤，在30～50℃下真空干燥而得如上标题的化合物(产量43.8g，(92.4％))。如上标题的化合物在所有的材料性能方面都与前面实施例5中获得的托诺氟沙星甲磺酸盐一致。
已引述了一些文献，它们的全部公开内容都并入本文作参考。
权利要求
1.一种制备具有式(IV)结构的托诺氟沙星酸式盐的方法
其中ZH是无机酸，该方法包括如下步骤，即将式(I)的化合物
其中R是C1～C6烷基；并且其中式(I)化合物的亚苄基环任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代，与包括所述无机酸ZH和水的组合物接触。
2.权利要求1的方法，其中R是乙基。
3.权利要求1的方法，其中所述无机酸选自下组物质甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、硝酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸和马来酸。
4.权利要求1的方法，其中该方法是在惰性有机溶剂存在下进行的。
5.一种制备具有式(IV)结构的托诺氟沙星酸式盐的方法
其中ZH是无机酸，该方法包括如下步骤(a)在叔胺碱的存在下，将式(V)的化合物
其中R是C1～C6烷基，与式(II)的化合物接触
其中式(II)化合物的亚苄基环任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代，生成式(I)的化合物
并且(b)将式(I)的化合物与包括所述无机酸ZH和水的组合物接触。
6.权利要求5的方法，其中R是乙基。
7.权利要求5的方法，其中所述无机酸选自下组物质甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、硝酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸和马来酸。
8.权利要求5的方法，其中所述叔胺碱选自下组物质三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二甲基异丙胺、甲基二丁胺、三苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-卢剔啶、2，4，6-可力丁和N，N，N’，N’-四甲基-1，8-萘二胺。
9.权利要求6的方法，其中该方法的步骤(a)是在惰性有机溶剂存在下进行的。
10.权利要求6的方法，其中该方法的步骤(b)是在水溶性有机溶剂存在下进行的。
11.一种制备具有式(IV)结构的托诺氟沙星酸式盐的方法
其中ZH是无机酸，该方法包括如下步骤(a)在大致无水的条件下，将式(I)的化合物
其中R是C1～C6烷基，并且式(I)化合物的亚苄基环任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代，与无机酸接触而生成式(III)的化合物
并且(b)将式(III)的化合物与包括所述无机酸ZH和水的组合物接触。
12.权利要求11的方法，其中R是乙基。
13.权利要求11的方法，其中所述无机酸选自下组物质甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、硝酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸和马来酸。
14.权利要求11的方法，其中该方法的步骤(a)是在惰性有机溶剂存在下进行的。
15.权利要求11的方法，其中该方法的步骤(b)是在水溶性有机溶剂存在下进行的。
16.式(I)的化合物
其中R是C1～C6烷基，并且式(I)化合物的亚苄基环任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代。
17.权利要求16的化合物，其中R是乙基。
18.权利要求16的化合物，其中该化合物是(1α，5α，6α)-7-(6-亚苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。
19.式(II)的化合物
其中式(II)化合物的亚苄基环任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代。
20.权利要求19的化合物，其中该化合物是(1α，5α，6α)-6-亚苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
21.式(III)的化合物
其中R是C1～C6烷基，ZH是无机酸。
全文摘要
应用无机酸通过亚胺中间体的水解制备了托诺氟沙星酸式盐,其中所述无机酸包括但不限于甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、硝酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸和马来酸。托诺氟沙星酸式盐适用作抗生剂。
文档编号A61P31/04GK1248580SQ99118470
公开日2000年3月29日 申请日期1999年9月2日 优先权日1998年9月3日
发明者T·诺里斯, P·R·罗斯, K·M·德威里斯 申请人:辉瑞产品公司