专利名称：：乳酸诺氟沙星及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及高效广谱抗菌药乳酸诺氟沙星及其制备方法，属于医药领域。诺氟沙星为一种高效广谱抗菌药，它能干扰微生物DNA回旋酶的活性，阻碍细菌DNA的合成，对细菌细胞壁有高度的渗透性，因此有广泛的杀菌作用，其口服药早已应用于临床，但口服药生物利用度低，溶解度小，剂型单一，使用受很大限制。联邦德国A611×31/505专利公开了名称为哌嗪喹诺酮(Plperajlnglchllm)和哌嗪氮杂喹诺酮(Plperajlngl-agachlnolon)羧酸的乳酸盐溶液，其中将诺氟沙星制成乳酸盐，提高了诺氟沙星水溶液的稳定性，减少了沉淀；但此专利制成的溶液PH值偏酸，使生物利用率降低，并且此专利不可制成其它剂型，不宜广泛使用。本发明的目的是提供一种溶解度大大高于诺氟沙星、生物利用率高、稳定性强、能广泛应用于人体临床及禽畜治疗的高效广谱抗菌药乳酸诺氟沙星及其制备方法。本发明提供的乳酸诺氟沙星的分子结构式为分子式为C16H18FN3O3·C3H6O3制取乳酸诺氟沙星的原料重量百分比的配比为溶质诺氟沙星73～77％乳酸21～27％溶剂水、乙醇或甲醇，1—10倍于溶质。其制备工艺为先将乳酸和水加入反应罐内搅拌均匀，然后加入诺氟沙星搅拌升温至50～60℃，反应1～6小时，测定到反应终点(取样见反应液基本澄清，不见有固体物为止)，加入5％的活性炭脱色30分钟压滤，滤液在50～60℃下真空浓缩到析出结晶时，冷冻到0℃，滤出结晶，再真空干燥(50～60℃)得粗品乳酸诺氟沙星，将粗品乳酸诺氟沙星加入5倍蒸馏水溶解，加入5％的活性炭脱色30分钟(50～60℃)压滤，滤液在50℃下浓缩到结晶析出，再冷冻到0℃过滤出结晶物，洗涤，真空干燥得乳酸诺氟沙星精品。本发明提供的乳酸诺氟沙星既保持了原药物诺氟沙星的抗菌活性，又大大提高了诺氟沙星的水溶性，可制成多种剂型。由本发明制成的针剂，其各原料的重量百分比为乳酸诺氟沙星2.4～6％新蒸馏注射用水94～97.6％其制备工艺为将配方量的乳酸诺氟沙星溶于新蒸的蒸馏水中，搅拌溶解后加活性炭脱色过滤，再将滤液经沙棒和0.65微米薄膜滤至澄明即得乳酸诺氟沙星针剂。实施例1取24％的乳酸与76％的诺氟沙星及5倍于溶质的水，先将乳酸和水加入反应罐内搅拌均匀，然后加入诺氟沙星搅拌升温至50～60℃，反应1～6小时，测定到反应终点(取样见反应液基本澄清，不见有固体物为止)，加入5％的活性炭脱色30分钟压滤，滤液在50～60℃下真空浓缩到析出结晶时，冷冻到0℃，滤出结晶，再真空干燥(50～60℃)得粗品乳酸诺氟沙星，将粗品乳酸诺氟沙星加入5倍蒸馏水溶解，加入5％的活性炭脱色30分钟(50～60℃)压滤，滤液在50℃下浓缩到结晶析出，再冷冻到0℃过滤出结晶物，洗涤，真空干燥得乳酸诺氟沙星精品。检验合格包装入库。其成品为粉状，可按配方量与葡萄糖、药用电介质混合成乳酸诺氟沙星粉剂，制成胶囊直接口服。实施例2取4.2％由本发明所制的乳酸诺氟沙星及95.8％新蒸馏注射用水，将乳酸诺氟沙星溶于注射用水中，搅拌溶解后加活性炭脱色过滤，经沙棒和0.65微米薄膜滤至澄明。整个系统通99％以上氮气将设备管道中空气置换掉，灌封于瓶中，封口，于115℃流动蒸气灭菌30分钟检验，印字，包装入库。经各种药理药性试验，结果表明，本发明各项指标均达到国家规定的卫生标准，可广泛用于人、畜的疾病的治疗。乳酸诺氟沙星抗菌效果确切，尤其对革兰氏阴性菌有很好的抗菌能力，经静脉途径给药后，能迅速分布到全身各个脏器，血药浓度的维持也较肠道内给药途径更具优势，用于泌尿系统的治疗总有效率达到87％以上，可用于青霉素、头孢类抗菌素过敏或耐药的患者，为其提供了药品的新品种。用量每日1—2次，每次100mg—200mg。加入5％葡萄糖溶液或生理盐水50ml中静脉缓缓注射；或配成1mg/ml浓度进行静脉滴注。疗效分析1993年10月至1994年5月，通过对III例使用乳酸诺氟沙星注射剂患者临床观察，发现乳酸诺氟沙星注射剂对治疗泌尿系统，呼吸系统以及其它系统感染时，其抗菌、消炎作用明显，毒、副作用轻微。所诊断III例病人年龄在18～65岁之间，经临床确诊患有急慢性泌尿系统和呼吸系统细菌感染，且需要进行全身抗菌药物治疗者。经细菌检查证实确系细菌感染。以1～2周为一疗程，症状、体症、实验室检查及病原学检查四项均恢复正常为痊愈；病情明显好转，但上述四项中有一项未完全恢复正常为显效；用药后病情有所好转，但不够明显为进步；用药72小时后病情无明显进步或重者为无效。经过观察，治疗III例患者总有效率为85.58％，其中痊愈占60％，显效占35％，进步占12％，无效占4％。典型病例例1患者郝迎花，女，40岁，农民，主因尿频、尿急、尿痛反复发作4月余，曾口服氟派酸、肌注丁胺卡那效果不佳。化验尿常规有脓球菌++，尿细菌培养为大肠杆菌，诊断为膀胱炎。给予诺氟沙星200mg每日静脉点滴2次，治疗后十天症状消失，尿细菌培养报告无致病菌生长，痊愈。例2患者石文屏，女，52岁，主因尿频、尿急、尿痛三天，血尿常规，白细胞(+++)，RBC(+++)，蛋白(++)，做中段尿细菌培养为大肠杆菌，诊断为急性尿路感染。给予乳酸诺酸沙星400mg+10％GS200mllVGtt，用药后第二天，自觉症状减轻，第三天自觉症状消失，用药五天后痊愈，化验尿常规二次(一)，细菌培养无致病细菌生长。乳酸诺氟沙星亦是第三代喹诺酮类新型抗菌兽药，具有广谱、高效、低毒的特点，主要是用于防治革兰氏阴性菌的感染，如沙门氏菌、禽大肠杆菌、禽多杀性巴氏杆菌等。对革兰氏阳性菌，如金黄色葡萄球菌也有极强的杀菌活性。在兽医临床应用上具有较强的优越性和发展前景。以下为对人工感染鸡白痢沙门氏杆菌雏鸡进行的临床治疗试验。标准菌株鸡白痢沙门氏菌C79-1。试验鸡选无白痢病种鸡群所产种蛋孵化的E令雏鸡，末经免疫处理，体重50g左右。培养基MH培养基，普通肉汤培养基。试验方法增菌培养将鸡白痢沙门氏菌接种于MH培养基，以37℃24h培养，进行活菌计数，将菌液稀释至于5×107CFu/ml，每只鸡肌肉攻毒0.2ml含活菌1.0×106CFu。试验鸡分组</tables>给药试验组(1～6组)均在攻毒后24小时给药。肌肉注射组为每日2次，连用5天，饮水组连用5天。接种后连续观察15天，观察雏鸡的临床症状，主要观察精神状态、食欲、粪便等情况，对死鸡进行病理剖检、分离病原、确定死因。试验结果证明乳酸诺氟沙星注射液治疗鸡白痢、沙门氏菌病肌注，其有效率为100％，痊愈率为80％，以乳酸诺氟沙星予混剂饮水其有效率为96.66％，痊愈率为73.33％，故具有满意的临床疗效。权利要求1.一种高效广谱抗菌药乳酸诺氟沙星，其特征在于乳酸诺氟沙星的分子结构式为分子式为C16H18FN3O3·C3H6O3；制取乳酸诺氟沙星的原料重量百分比的配比为溶质诺氟沙星73～77％乳酸21～27％溶剂水、乙醇或甲醇，1—10倍于溶质。2.由权利要求1所述的乳酸诺氟沙星，其特征在于所述各种原料重量百分比的最佳配比为溶质诺氟沙星76％乳酸24％溶液水、乙醇或甲醇，5倍于溶质。3.乳酸诺氟沙星的制备方法，其特征在于先将乳酸和水加入反应罐内搅拌均匀，然后加入诺氟沙星搅拌升温至50～60℃，反应1～6小时，测定到反应终点(取样见反应液基本澄清，不见有固体物为止)，加入5％的活性炭脱色30分钟压滤，滤液在50～60℃下真空浓缩到析出结晶时，冷冻到0℃，滤出结晶，再真空干燥(50～60℃)得粗品乳酸诺氟沙星；将粗品乳酸诺氟沙星加入5倍蒸馏水溶解，加入5％的活性炭脱色30分钟(50～60℃)压滤，滤液在50℃下浓缩到结晶析出，再冷冻到0℃过滤出结晶物，洗涤，真空干燥得乳酸诺氟沙星精品。4.如权利要求1所述的乳酸诺氟沙星制成的针剂，其特征在于制造该针剂的原料重量百分比为乳酸诺氟沙星2.4～6％新蒸馏注射用水94～97.6％5.如权利要求1、4所述的乳酸诺氟沙星针剂，其特征在于制造该针剂的原料重量百分比的最佳配比为乳酸诺氟沙星4.2％新蒸馏注射用水95.8％。6.如权利要求4所述的乳酸诺氟沙星针剂，其特征在于针剂的制备方法为取处方量乳酸诺氟沙星，溶于室温新蒸馏的注射用水中，搅拌溶解后加活性炭脱色过滤，经沙棒和0.65微米薄膜滤至澄明即可。全文摘要一种由乳酸、诺氟沙星制备的高效广谱抗菌药乳酸诺氟沙星及其制备方法，该药具有水溶性好、生物利用率高、稳定性强、能广泛应用于人体临床及畜用治疗疾病的优点，由其制成的针剂抗菌性能强，效果明显，尤其对革兰氏菌有很好地抑菌和杀菌能力，可用于对青霉素、头孢类抗菌素过敏或耐药的患者，提供了一种新药。文档编号A61K31/495GK1161835SQ97101739公开日1997年10月15日申请日期1997年1月24日优先权日1997年1月24日发明者朱廷瑞,俞盛增,张绍棠,刘佩英申请人:山西志达医药化工研究所