专利名称：：借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的原料配方及其制备方法
技术领域：
：本发明属于生物响应的药物释放技术，具体涉及一种借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的原料配方及其制备方法。
背景技术：
：国内外已经有许多报道制备高分子药物控制释放体系方面的文献，以高分子基材和药物组成的控制药物释放体系，根据药物与高分子载体之间的作用方式，高分子药物控制释放体系可以分为两类:第一类是药物缓释体系，指药物以物理方式被高分子载体包埋的，药物缓释体系是药物分散在聚合物中，药物与聚合物只是物理共混，两者之间没有发生化学反应。用于该体系的聚合物可以是能降解的,也可以是不能降解的，其通过扩散或扩散与降解共同作用释放药物；第二类是高分子前药物，指药物分子以化学键方式连接在本身能够发生生物降解的聚合物载体上形成含药物的高聚物，通过水解或酶解而释放小分子药物。而药物控制释放体系的高分子材料可分为天然型高分子载体及合成型高分子载体，天然高分子材料类包括甲壳素、壳聚糖及其衍生物等，合成高分子材料应用较多的是聚乙二醇、聚已内酯、聚羟基乙酸、聚乳酸、聚磷酸酯、聚酸酐等。为了实现预期的释放行为，国内外学者研究和设计高分子药物控制释放载体分子结构，寻找更好的药物控制释放体系。目前国内研究以聚氨酯为载体的药物控制释放体系都是属于药物缓释体系，如唐昌伟等合成了以溴百里酚兰为亲水性模型药物聚氨酯微球，刘育红等研究了以二异氰酸酯、聚乙二醇、木质素及硝苯地平为原料，采用悬浮縮聚法合成了聚氨酯缓释微球，黄健等合成了含抗结核药物异烟肼的生物吸收性聚氨酯水凝胶。这种物理包埋方法设计药物缓释体系存在以下几个方面的缺陷其一,合成的载体性能往往难以满足技术上的要求；其二，药物在载体材料中有更高的分散度、药物释放复杂障碍比较多、药物难以调节释放等技术性的问题。其三，药物释放时间短。
发明内容本发明的目的是提供一种借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的原料配方及其制备方法，该原料配方易得，制备方法简单，采用一种创新活性单体技术制备诺氟沙星高分子前药物，它是一种创新的药物控释材料，可以解决过去药物一旦释放就无法停止的不可控问题，避免了药物过量和产生抗药性，可达到延缓药物释放的目的；获得药物分布均匀和分子量高的产品；可长时间有效控制药物释放量以及释放速率等显著优点。本发明的借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的原料配方，其特征在于前药物中各原料占总量的质量百分比为六亚甲基二异氰酸酯1~4%,聚已内酯6~25%，扩链剂2~4%;催化剂0.03~0.09%:溶剂70~88%。本发明的借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的制备方法，其特征在于按以下步骤制备(1)制备诺氟沙星活性单体；(2)按所述原料合成聚氨酯载体，采用化学结合法将诺氟沙星活性单体结合到聚氨酯载体上，制备诺氟沙星高分子前药物。本发明的显著优点是解决了现有技术存在的问题和缺陷一.本发明的高分子前药物是采用化学结合方式载药，这种方法可以克服物理包埋方法设计药物缓释体系药物释放复杂障碍比较多、药物难以调节释放等技术性的问题，解决了过去药物一旦释放就无法停止的不可控问题，避免了药物过量和产生抗药性，可达到延缓药物释放的目的。二.采用创新活性单体技术，即对诺氟沙星原药的化学结构进行修饰,将具有不同活泼氢的小分子原药物转变成具有相同仲胺基活性的诺氟沙星活性单体，与诺氟沙星原药物相比，它活性高，比较容易耦合到聚氨酯载体上，可合成分子量大的含药物量较多的高分子前药物。这种创新技术可以克服物理包埋方法设计药物缓释体系药物分布分散、不均一性，获得药物分布均匀。三.可用于长时间控制药物释放，通过改变进料比来调整药物含量，制备具有不同药物浓度的载药高分子产品，以期达到有效控制药物释放量以及释放速率。具体实施例方式本发明采用的扩链剂为诺氟沙星活性单体；载体为以六亚甲基二异氰酸酯和聚已内酯为原料的聚氨酯；催化剂为二月桂酸二丁基锡；溶剂为二甲基亚砜。制备诺氟沙星活性单体的具体步骤为-(1)在250mL锥形瓶中，将计量好质量百分比的的三氯甲烷85~93%、诺氟沙星1~4%、三苯基氯甲烷2~10%和三乙胺1~5%，全部混合，在常温下磁力搅拌，反应25h后得到澄清溶液。(2)向步骤(l)所述的澄清溶液中加入相当于三氯甲烷体积12倍的甲醇，于4050。C下搅拌l2h，使溶液完全转化为沉淀为止；。)把步骤(2)所述的沉淀物进行多次重结晶提纯，去除杂质，得纯净物质；(4)称取步骤(3)所述产物质量百分比产物68%，分别加入二氯甲垸74~88%、三乙二醇0.5~1.0%、二甲氨基吡啶0.7~0.9%、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺3~18%，在常温、氮气保护下反应59天后，得到澄清溶液；(5)把步骤(4)所述的溶液，用旋转蒸发仪去除溶剂，用去离子水去除可溶性物质，接着用三氯甲垸萃取，重结晶，得到晶体；(6)用三氯甲烷溶解步骤(5)所述的晶体，经硅胶层析柱分离得到目标产物，浓縮，得晶体;(7)称取提纯后步骤(6)所述的晶体质量百分比晶体8~12%，溶于85~90%的三氯甲垸，加入浓度为50/50(v%)三氟乙酸水溶液1~4%，在常温下磁力搅拌2~6h,得到沉淀，过滤，再用三氯甲垸与甲醇的混合液(1:1~10:1)多次重结晶提纯，在306(TC真空下干燥2472h，制得诺氟沙星活性单体。制备诺氟沙星活性单体的合成路线为-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>制备诺氟沙星高分子前药物的具体步骤为(1)按照所述原料配方，在装有磁力搅拌子、温度计的三口烧瓶中加入六亚甲基二异氰酸酉旨1~4%，聚己内酯6~25%，二月桂酸二丁基锡0.02~0.06%;二甲基亚砜70~88%,全部混合，在6075'C下反应l3h，得到聚氨酯预聚物；(2)把步骤(l)所得的预聚物加入诺氟沙星活性单体2~4%，再加入二月桂酸二丁基锡0.01~0.03%，继续反应2023h，得到粘稠透明溶液；(3)在步骤(2)所得的粘稠透明溶液中加入相当于二甲基亚砜体积1/10的甲醇，在常温下进行封端l~5h，得到粘稠透明溶液；(4)把30v。/。的乙醚水溶液加入步骤(3)所得的粘稠透明溶液中，得到沉淀物，然后用去离子水重复多次洗涤提纯；将产品置于306(TC真空下干燥72h，制得诺氟沙星高分子前药物。制备诺氟沙星高分子前药物的合成路线为HDIPCXOcn^-----^nco+fffo(CH2)5-C^iOCH2CH2^^ofc(ch2)50"}n11nDMSO/650C:丁基二月桂酸锡OCN-N"Cfo(CH2)5-C"j"(OCH2CH2^ol"C(CH2)50十e"^^^"^NCONORF二丁基二月桂酸锡700CHN-C-R2-C-NH"f^"C-NH"NUOiii薩、NHN-OFVHN-C-RrC-NH-)^R，^CH2")"6i1R2=~j"0(CH2)5-C"^OCH2CH2^o["C(CH2)50"|"11n8以下通过具体实例对本发明作进一步地详细描述。实施例l(一)诺氟沙星活性单体的制备(1)在250mL锥形瓶中，加入三氯甲烷91.6。/。、诺氟沙星2.0%、三苯基氯甲烷4.2%和三乙胺2.2%,全部混合，在25'C下，磁力搅拌反应4h后得到澄清的溶液，接着将相当于三氯甲垸体积一倍的甲醇加到上面的反应液中，此混合溶液在5(TC下继续反应2h,得到沉淀物，冷却至室温，过滤收集沉淀。最后用三氯甲烷甲醇(1:2)混合液进行重结晶提纯沉淀物在真空6(TC下干燥，得到白色晶体。(2)将步骤(1)所述的产物6.32%、加入二氯甲垸74.75%、三乙二醇0.77%、二甲氨基吡啶0.70%、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺17.46%,全部混合，反应混合物在氮气保护、常温下反应约一周。反应结束后，二氯甲垸经旋转蒸发仪除去。剩余物先用去离子水洗涤几次除去水溶性物质，接着用三氯甲烷进一步萃取收集有机相部分，再加入甲醇。得到混合液于冰箱中过夜重结晶，抽滤，干燥，得到晶体。最后产品经柱层析洗脱分离，其分离条件固定相100~200目硅胶，流动相三氯甲烷/甲醇=19:1。将收集到目标洗脱组分进行浓缩、重结晶，得白色晶体。(3)称取步骤(2)所述的提纯后晶体产物11.5%，用85.5%三氯甲烷使之完全溶解，然后用微量注射器注入3%三氟乙酸水溶液(50/50v%)，混合液在常温下磁力搅拌反应，反应持续6h后终止，过滤沉淀物，再用氯仿/甲醇(3:1)混合物重结晶提纯产物,收集到产品在4(TC的真空烘箱中干燥24h,得到的就是所谓的诺氟沙星活性单体。(二)诺氟沙星高分子前药的制备(1)聚氨酯预聚物的制备在装有磁力搅拌子、温度计的三口烧瓶中加入己计量好16%聚已内酯，升温至55'C，减压脱水2小时，然后加入43.77%无水二甲基亚砜，开启搅拌，通入氮气，温度升至65'C。用lml注射器量取2.P/。六亚甲基二异氰酸酯注入反应混合物中，随后加入0.02%二月桂酸二丁基锡，密封反应2h得到聚氨酯预聚物。(2)高分子前药物的制备将步骤(一)所述的诺氟沙星活性单体3.0%、二月桂酸二丁基锡0.01%、无水二甲基亚砜35.1%,全部混合，并将此溶液加入到所得的预聚物中，继续反应22h，最终生成含诺氟沙星的高分子前药物。接着冷却至室温，高分子溶液用相当于二甲基亚砜体积l/10的甲醇封端3h。最后用乙醚水溶液(50/50v%)使之沉淀，沉淀物反复多次用二次水冲洗、抽滤，而后将产物浸泡在二次水中一星期，以除去残余的二月桂酸二丁基锡。该高分子从去离子水沉淀、抽滤，所得沉淀物在真空箱4(TC干燥24h得到的是最终产品高分子前药物。(3)材料性能的测定诺氟沙星前药物随着酶浓度由0至5.13U，mL—1的递增变化，高分子前药物释放药物量随之呈递增变化，这说明诺氟沙星前药物是可控降解的。性能数据见表l.表l不同酶浓度下前药物降解释放药物量的测定数据第2天样品第4天样品第6天样品i第8天样品药酶浓度(U，mL'1)药物浓度药物浓度药物浓度物浓度^g/ml)(Mg/ml)Wg/ml)(Mg/ml)00.450.59420.5770.58290.830.74771.2561.5231.672.031.332.0672.2872.7465.132.7634.1595.8236.849实施例2(一)诺氟沙星活性单体的制备如同实施例一.(二)诺氟沙星高分子前药的制备(1)聚氨酯预聚物的制备在装有磁力搅拌子、温度计的三口烧瓶中加入已计量好8.7%聚已内酯，升温至55。C，减压脱水2小时，然后加入48.17%无水二甲基亚砜，开启搅拌，通入氮气，温度升至65'C。用lml注射器量取1.5n/。六亚甲基二异氰酸酯注入反应混合物中，随后加入0.02%二月桂酸二丁基锡，密封反应2h得到聚氨酯预聚物。(2)高分子前药物的制备将步骤(一)中所述的诺氟沙星活性单体3.3%、二月桂酸二丁基锡0.01%、DMS038.3%,全部混合，并将此溶液加入到所得的预聚物中，继续反应22h，最终生成含诺氟沙星的高分子前药物。接着冷却至室温，高分子溶液用相当于二甲基亚砜体积l/10的甲醇封端3h。最后用乙醚水溶液(50/50v%)使之沉淀，沉淀物反复多次用二次水冲洗、抽滤，而后将产物浸泡在二次水中一星期，以除去残余的二月桂酸二丁基锡。该高分子从去离子水沉淀、抽滤，所得沉淀物在真空箱4(TC干燥24h得到的是最终产品高分子前药物。(3)材料性能的测定诺氟沙星前药物随着酶浓度由0至5.13U'mL'1的递增变化，高分子前药物释放药物量随之呈递增变化，这说明诺氟沙星前药物是可控降解的。性能数据见表2.表2不同酶浓度下前药物降解释放药物量的测定数据第2天样品第4天样品~~第6天样品~~第8天样品酶浓度(UmL")药物浓度(一l)药物浓度(^g/ml)药物浓度(^g/ml)药物浓度(^g/ml)00.450.59420.5770.58290.831.1222.3332.132.3212.032.2963.183.4443.9955.133.1024.5676.3147.3915实施例3(一)诺氟沙星活性单体的制备如同实施例一(二)诺氟沙星高分子前药的制备(1)聚氨酯预聚物的制备在装有磁力搅拌子、温度计的三口烧瓶中加入已计量好21%聚已内酯，升温至55r，减压脱水2小时，然后加入41.07%无水二甲基亚砜，开启搅拌，通入氮气，温度升至65'C。用lml注射器量取2.5。/。六亚甲基二异氰酸酯注入反应混合物中，随后加入0.02%二月桂酸二丁基锡，密封反应2h得到聚氨酯预聚物。(2)高分子前药物的制备将步骤(一)中所述的诺氟沙星活性单体2.7%、二月桂酸二丁基锡0.01%、无水二甲基亚砜32.7%，全部混合，并将此溶液加入到所得的预聚物中，继续反应22h，最终生成含诺氟沙星的高分子前药物。接着冷却至室温，高分子溶液用相当于二甲基亚砜体积l/10的甲醇封端3h。最后用乙醚水溶液(50/50v%)使之沉淀，沉淀物反复多次用二次水冲洗、抽滤，而后将产物浸泡在二次水中一星期，以除去残余的二月桂酸二丁基锡。该高分子从去离子水沉淀、抽滤，所得沉淀物在真空箱4(TC干燥24h得到的是最终产品高分子前药物。(3)材料性能的测定诺氟沙星前药物随着酶浓度由0至5.13U'mL'1的递增变化，高分子前药物释放药物量随之呈递增变化，这说明诺氟沙星前药物是可控降解的。性能数据见表3。表3不同酶浓度下前药物降解释放药物量的测定数据<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>权利要求1.一种借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的原料配方，其特征在于前药物中各原料占总量的质量百分比为六亚甲基二异氰酸酯1～4％，聚已内酯6～25％，扩链剂2～4％；催化剂0.03～0.09％；溶剂70～88％。2.根据权利要求1所述的借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的原料配方，其特征在于所述的扩链剂为诺氟沙星活性单体；所述的催化剂为二月桂酸二丁基锡；所述的溶剂为二甲基亚砜。3.—种如权利要求1或2所述的借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的制备方法，其特征在于按以下步骤制备(1)制备诺氟沙星活性单体；(2)按所述原料合成聚氨酯载体，采用化学结合法将诺氟沙星活性单体结合到聚氨酯载体上，制备诺氟沙星高分子前药物，所述的聚氨酯载体是以六亚甲基二异氰酸酯和聚已内酯为原料合成。4.根据权利要求3所述的借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的制备方法，其特征在于所述制备诺氟沙星活性单体的具体步骤为(1)在250mL锥形瓶中，将计量好质量百分比的三氯甲垸85~93%、诺氟沙星1~4%、三苯基氯甲烷2~10%和三乙胺1~5%，全部混合，在常温下磁力搅拌，反应25h后得到澄清的溶液；(2)向步骤(1)所述的澄清溶液中加入相当于三氯甲烷体积12倍的甲醇，于405(TC下搅拌l2h，使溶液完全转化为沉淀为止；(3)把步骤(2)所述的沉淀物进行多次重结晶提纯，去除杂质，得纯净物质；(4)称取步骤(3)所述质量百分比产物6~8%，分别加入二氯甲垸74~88%、三乙二醇0.5~1.0%、二甲氨基吡啶0.7~0.9%、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺3~18%，在常温、氮气保护下反应59天后，得到澄清溶液；(5)把步骤(4)所述的溶液，用旋转蒸发仪去除溶剂，用去离子水去除可溶性物质，接着用三氯甲垸萃取，重结晶，得到晶体；(6)用三氯甲烷溶解步骤(5)所述的晶体，经硅胶层析柱分离得到目标产物，浓縮，得晶体；(7)称取提纯后步骤(6)所述的质量百分比晶体8~12%，溶于85~90%的三氯甲垸，加入浓度为50/50(v%)三氟乙酸水溶液1~4%，在常温下磁力搅拌2~6h，得到沉淀，过滤，再用三氯甲烷与甲醇的混合液(1:10)多次重结晶提纯，在3060。C真空下干燥2472h，制得诺氟沙星活性单体。5.根据权利要求3或4所述的借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的制备方法，其特征在于所述制备诺氟沙星活性单体的合成路线为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>6.根据权利要求3所述的借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的制备方法，其特征在于所述制备诺氟沙星高分子前药物的具体步骤为(1)按照所述原料配方，在装有磁力搅拌子、温度计的三口烧瓶中加入六亚甲基二异氰酸酉旨1~4%，聚己内酯6~25%，二月桂酸二丁基锡0.02-0.06%;二甲基亚砜70~88%，全部混合，在60-75'C下反应l3h，得到聚氨酯预聚物；(2)把步骤(l)所得的预聚物加入诺氟沙星活性单体2~4%，再加入二月桂酸二丁基锡0.01~0.03%，继续反应2023h，得到粘稠透明溶液；(3)在步骤(2)所得的粘稠透明溶液中加入相当于二甲基亚砜体积1/10的甲醇，在常温下进行封端l5h，得到粘稠透明溶液；(4)把30v。/。的乙醚水溶液加入步骤(3)所得的粘稠透明溶液中，得到沉淀物，然后用去离子水重复多次洗涤提纯；将产品置于306(TC真空下干燥72h，制得诺氟沙星高分子前药物。7.根据权利要求3或6所述的借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的制备方法，其特征在于所述制备诺氟沙星高分子前药物的合成路线为-HDIPCLiifOCN^^^NCO+FTf"O(CH2)5-ef(OCH2CH^0fc(CH2)5O"]~Hi1nDMSO/65uC二丁基二月桂酸锡OCN'11nNORF二丁基二月桂酸锡700C+HN-C-R2-C-NH"R1"C-NH"N^JO9ii薩i<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>全文摘要本发明公开了一种借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的原料配方及其制备方法。原料配方为前药物中各原料占总量的质量百分比为六亚甲基二异氰酸酯1～4％，聚己内酯6～25％，扩链剂2～4％；催化剂0.03～0.09％；溶剂70～88％。制备方法为制备诺氟沙星活性单体；按所述原料合成聚氨酯载体，采用化学结合法将诺氟沙星活性单体结合到聚氨酯载体上，制备诺氟沙星高分子前药物。本发明制备的产品是属于生物响应型药物控释材料，它的控制释放药物能力是随着机体发炎程度而产生相应炎症酶浓度大小的变化而变化。该产品具有良好生物相容性、低毒、高效、缓释和长效等特点，可用于解决植入体引发的细菌感染炎症及其并发症问题。文档编号A61P31/04GK101099868SQ200710009258公开日2008年1月9日申请日期2007年7月25日优先权日2007年7月25日发明者董声雄,蔡细琼,陈汉杰申请人:福州大学