专利名称：聚氨酯高分子前药物的新型原料配方及制备方法
技术领域：
本发明涉及药物释放技术(Drug Delivery Technology)和药物高分子领域，更具体涉 及一种聚氨酯高分子前药物的新型原料配方及制备方法。
背景技术：
随着医用植入件的广泛应用，以植入件为中心的感染和并发症问题越来越严重。为了阻 止并控制医用植入件的细菌感染，主要途径是将抗菌药物耦合到医用植入件表面，但是过去 抗菌药物释放机制都是药物从聚合物基质扩散进入组织，药物一旦开始释放后就无法^亭止， 直到药物释放完为止。这很可能引起药物过量，建立起抗药性，同时造成药物浪费。如能控 制药物的释放速度则可改善这一缺陷。高分子前药物(Polymer Prodrug)是近几年新出现的 一种新型药物释放技术(Drug Delivery Technology)。它是药物分子通过共价键链接在能 够发生降解的聚合物载体上，形成高分子与药物的缀合物(conjugates),其本身在未降解释 放出其中药物时没有药理作用。高分子前药物具有低毒、高效、缓释和长效等特点，生物相 容性好，停留时间长，还可通过单体的选择和共聚组分的变化,调节药物的释放速率。
聚氨酯是一类含有许多氨基甲酸酯基团(一NH—COO—)的高聚物，是一种具有良好的物 理机械性能、血液相容性、生物相容性及抗凝血性等优异性能的医用高分子材料。但是国内 的医用聚氨酯材料目前都是用于人工器官、医用防护、医用导管、水凝胶、弹性绷带等。国 内还未见以聚氨酯作为载体的高分子前药物。
发明内容
本发明提供一种聚氨酯高分子前药物的新型原料配方及制备方法，该原料配方中采用了 一种新型扩链剂(生物扩链剂)，合成反应容易控制。制备的聚氨酯高分子前药物中的药物 在聚合物链上分布均匀，且药物含量较高。
本发明的聚氨酯高分子前药物的新型原料配方，包括溶剂、催化剂、至少一种异氰酸 酯反应性化合物、至少一种多异氰酸酯、至少一种扩链剂，其特征在于所述的新型扩链剂 如式(1)所示
Bio 1-LINK-Bio2 (1)
其中
(a) 所述式(1)中Biol和Bio2是相同或相互独立的有生物活性的分子量小于4000的抗凝 血剂、抗炎药物、增殖、抗菌药物或可水解的先导药物，较优分子量小于2000，所述 Biol和Bio2通过可水解的共价键与LINK相连，并且至少还剩余一个可供逐步聚合的 官能团；
(b) 所述式(1)中LINK是理论分子量小于2000的，较优分子量为60-700的具有与Biol 和Bio2反应有相同活性的双官能团的线形化合物；
(c) 所述式(1)中LINK是通过可水解的共价键与Biol和Bio2连接。
本发明的聚氨酯高分子前药物的制备方法为先往反应容器中通入足够的氮气，然后根 据原料配方将溶剂、异氰酸酯反应性化合物、多异氰酸酯和催化剂加入反应容器中，反应O. 5
6h，再将扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在20 11(TC，继续反应10 48小时，制 备出聚氨酯高分子前药物。
本发明方法具有如下显著优点
1. 使用具有两个相同活性的药物单体为扩链剂。
2. 能够解决药物在聚氨酯链上分布不均且含量不高、聚氨酯高分子前药物分子量不高且分 布宽、重复性差等问题。
3. 高分子前药物具有生物响应作用，即当在炎症酶——胆固醇酯酶存在的时候，高分子前 药物能够降解释放出药物，同时随着酶浓度的升高其释放值也升高，
具体实施例方式
根据本发明内容实施本发明，其中原料配方各组分摩尔百分数为溶剂91.32 97.70%; 异氰酸酯反应性化合物0.75 2.85%;多异氰酸酯1.14 4.28%:扩链剂0.38 1.43%; 催化剂0.03 0.12%。所述溶剂为强极性惰性溶剂；所述强极性惰性溶剂为二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜和四甲基脲中的一种或几种
混合物。
所述异氰酸酯反应性化合物是聚酯或聚醚多元醇。 所述异氰酸酯为芳香族、脂肪族、环脂族和芳脂族多异氰酸酯中的一种或几种。 所述催化剂为有机锡类化合物，所述有机锡类化合物为辛酸亚锡或二月桂酸二丁基锡。 所述可水解的共价键为酯键、酰胺键或磺胺键。
本发明制备的聚氨酯高分子前药物的组成具有20-70%(^%)的硬段含量；具有0.5-20% (wt%)的扩链剂含量，其成型物质可用于医用植入件的表面抗菌涂层或纤维，膜等。 本发明具体举实施例如下
新型扩链剂的制备方法如下
1. 将4隱ol药物和8. 8咖o1三苯基氯甲烷和8mmo1三乙胺溶在40ml三氯甲烷里，在室温 下反应四个小时后得到澄清的溶液。
2. 40ml的甲醇溶液加到上面得到的反应溶液中。然后将该反应液加热到50'C并搅拌lh，溶 液中将出现沉淀。接着将反应液冷却到室温，过滤收集沉淀。该沉淀进一步用甲醇洗涤。
3. 上一歩收集到的20mmo1沉淀，9. 5mmo1的LINK和lOramol 二甲氨基吡啶溶解在100ml 二 氯甲烷中。然后把160mmo1的l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加到反应系统 中。该反应混合物在氮气保护下室温下搅拌反应过夜。反应结束后，二氯甲烷经旋转蒸 发除去。剩余物用去离子水洗涤几次移去可溶性的试剂，如副产物脲urea。然后固体 溶解在三氯甲烷中，再用去离子水洗涤。溶液中的反应粗产物通过萃取得到。反应粗产 物采用重结晶进一步提纯，重结晶溶液为三氯甲烷和甲醇。
4. 上一步提纯的4. 4mmo1产物溶解在含有1%体积的水和1%体积三氟乙酸的三氯甲垸中。反 应液在室温下搅拌4个小时。反应过程中将产生白色沉淀，过滤得到沉淀，用氯仿洗涤 提纯。收集到的产物在4(TC的真空烘箱中干燥24h,得到所述扩链剂。
按上述方法制备如下扩链剂
Biol—LINK -Bio2<formula>formula see original document page 6</formula>
实施例l
先往反应容器中通入足够的氮气，将5ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己内酯、3mmol六亚甲 基二异氰酸酯和O. 08mmol的催化剂——二月桂酸二丁基锡加入反应容器中，反应lh，再将 lmmolltt扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在6(TC，继续反应36小时，制备出聚氨 酯高分子前药物。测得药物含量为11%，数均分子量为61800，分布系数为1.5。 实施例2
先往反应容器中通入足够的氮气，将10ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己內酯、3mmol六亚 甲基二异氰酸酯和0.08mmol的催化剂——二月桂酸二丁基锡加入反应容器中，反应lh，再将 lmmol2tf扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在6(TC，继续反应48小时，制备出聚氨 酯高分子前药物。测得药物含量为10%，数均分子量为72320，分布系数为1.6。 实施例3
先往反应容器中通入足够的氮气，将20ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己内酯、3mmol六亚 甲基二异氰酸酯和0.08mmol的催化剂——辛酸亚锡加入反应容器中，反应lh，再将lmmol 3# 扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在100'C，继续反应18小时，制备出聚氨酯高分子 前药物。测得药物含量为8%，数均分子量为52310，分布系数为1.6。 实施例4
先往反应容器中通入足够的氮气，将10ml二甲基乙酰胺、2mmol聚己内酯、3mmol六亚 甲基二异氰酸酯和O. 08mmol的催化剂——辛酸亚锡加入反应容器中，反应lh，再将lmmol4#
扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在9(TC，继续反应24小时，制备出聚氨酯高分子
前药物。测得药物含量为7%，数均分子量为63201，分布系数为1.8。
实施例5
先往反应容器中通入足够的氮气，将13ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己内酯、3mmol六亚 甲基二异氰酸酯和O. 08mmol的催化剂——辛酸亚锡加入反应容器中，反应2h，再将lmmol 5tt 扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在8(TC,继续反应20小时，制备出聚氨酯高分子 前药物。测得药物含量为9.2%，数均分子量为71392，分布系数为2.1。 实施例6
先往反应容器中通入足够的氮气，将13ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己内酯、3mmol六亚 甲基二异氰酸酯和O. 08mmol的催化剂——辛酸亚锡加入反应容器中，反应2h，再将lmmol6H 扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在8(TC,继续反应21小时，制备出聚氨酯高分子 前药物。测得药物含量为8. 1%，数均分子量为75320，分布系数为1.8。 实施例7
先往反应容器中通入足够的氮气，将13ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己内酯、3mmol六亚 甲基二异氰酸酯和O. 08mmol的催化剂——辛酸亚锡加入反应容器中，反应3h，再将lmmol7tf 扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在7(TC，继续反应42小时，制备出聚氨酯高分子 前药物。测得药物含量为7.2%，数均分子量为68201，分布系数为1.6。
权利要求
1.一种聚氨酯高分子前药物的新型原料配方，包括溶剂、催化剂、至少一种异氰酸酯反应性化合物、至少一种多异氰酸酯、至少一种扩链剂，其特征在于所述的扩链剂如式(1)所示Bio1-LINK-Bio2(1)其中(a)所述式(1)中Bio1和Bio2是相同或相互独立的有生物活性的分子量小于4000的抗凝血剂、抗炎药物、抗增殖药物、抗菌药物或可水解的先导药物，较优分子量小于2000，所述Bio1和Bio2通过可水解的共价键与LINK相连，并且至少还剩余一个可供逐步聚合的官能团；(b)所述式(1)中LINK是理论分子量小于2000的，较优分子量为60-700的具有与Bio1和Bio2反应有相同活性的双官能团的线形化合物；(c)所述式(1)中LINK是通过可水解的共价键与Bio1和Bio2连接。
2. 根据权利要求1所述的一种聚氨酯高分子前药物的新型原料配方，其特征在于所述原料配方各组分摩尔分数为溶剂91.32 97.70%;异氰酸酯反应性化合物0.75 2.85%;多异氰酸酯1.14 4.28%;扩链剂0.38 1.43%;催化剂0.03 0.12%。
3. 根据权利要求l所述的一种聚氨酯高分子前药物的新型原料配方，其特征在于所述溶剂为强极性惰性溶剂；所述强极性惰性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯 烷酮、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜和四甲基脲中的一种或几种混合物。
4. 根据权利要求l所述的一种聚氨酯高分子前药物的新型原料配方，其特征在于所述异氰 酸酯反应性化合物是聚酯或聚醚多元醇。
5. 根据权利要求1所述的一种聚氨酯高分子前药物的新型原料配方，其特征在于所述异氰 酸酯为芳香族、脂肪族、环脂族和芳脂族多异氰酸酯中的一种或几种。.
6.根据权利要求1所述的一种聚氨酯高分子前药物的新型原料配方，其特征在于所述催化 剂为有机锡类化合物，所述有机锡类化合物为辛酸亚锡或二月桂酸二丁基锡。
7. 根据权利要求1所述的一种聚氨酯高分子前药物的新型原料配方，其特征在于所述可水 解的共价键为酯键、酰胺键或磺胺键。
8. —种如权利要求l、 2、 3、 4、 5、 6或7所述的一种聚氨酯高分子前药物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为先往反应容器中通入氮气，然后根据原料配方将溶剂、异氰酸酯反应性化合物、多异氰酸酯和催化剂加入反应容器中，反应0.5 6h，再将扩链剂加 入反应容器中，控制整个反应温度在20 11(TC，继续反应10 48小时，制备出聚氨酯高 分子前药物。.
9.根据权利要求8所述的一种聚氨酯高分子前药物的制备方法，其特征在于所述扩链剂的 制备方法如下1) 将4 mmol药物和8. 8ramo1三苯基氯甲烷和8mmo1三乙胺溶在40ml三氯甲烷里，在室温 下反应四个小时后得到澄清的溶液；2) 40ml的甲醇溶液加到上面得到的反应溶液中。然后将该反应液加热到5(TC并搅拌lh，溶 液中将出现沉淀。接着将反应液冷却到室温，过滤收集沉淀；该沉淀进一步用甲醇洗涤3) 上一步收集到的20mmo1沉淀，9. 5mmo1的LINK和lOmmol 二甲氨基吡啶溶解在100ml 二 氯甲垸中，然后把160腿o1的l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加到反应系统 中，该反应混合物在氮气保护下室温下搅拌反应过夜，反应结束后，二氯甲烷经旋转蒸 发除去，剩余物用去离子水洗涤几次移去可溶性的试剂，然后固体溶解在三氯甲烷中， 再用去离子水洗涤，溶液中的反应粗产物通过萃取得到，反应粗产物采用重结晶进一步 提纯，重结晶溶液为三氯甲烷和甲醇；4) 上一步提纯的4. 4mmo1产物溶解在含有1%体积的水和1%体积三氟乙酸的三氯甲垸中，反 应液在室温下搅拌4个小时，反应过程中将产生白色沉淀，过滤得到沉淀，用氯仿洗涤 提纯，收集到的产物在4(TC的真空烘箱中干燥24h,得到所述扩链剂。
全文摘要
本发明提供一种聚氨酯高分子前药物的新型原料配方及制备方法。原料配方包括溶剂、催化剂、至少一种异氰酸酯反应性化合物、至少一种多异氰酸酯、至少一种扩链剂。扩链剂是至少包含两个相同或相互独立的生物活性的抗凝血剂、抗炎药物、抗增殖药物、抗菌药物或可水解的先导药物。制备方法为先往反应容器中通入氮气，然后将溶剂、异氰酸酯反应性化合物、多异氰酸酯和催化剂加入反应容器中反应0.5-6h，再将扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在20～110℃，继续反应10～48小时，制备出聚氨酯高分子前药物。本发明制备的聚氨酯高分子前药物中的药物在聚合物链上分布均匀，且药物含量较高。
文档编号A61K47/48GK101099867SQ20071000925
公开日2008年1月9日 申请日期2007年7月25日 优先权日2007年7月25日
发明者叶艳秋, 董声雄, 陈汉杰 申请人:福州大学