专利名称：巴洛沙星水溶性盐及其注射剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种巴洛沙星水溶性盐及由其水溶性盐制成的注射剂型。
背景技术：
巴洛沙星(balofloxacin)系日本中外制药公司Nagano H等人合成的第三代喹诺酮类抗菌药，1994年该公司在日本国内完成了III期临床研究，2002年9月在韩国首次获准上市，上市剂型为口服片剂，规格100mg，商品名Q-roxin。巴洛沙星用于治疗呼吸系统、泌尿系统及全身感染性疾病。迄今我国还没有该药上市。
巴洛沙星系第三代喹诺酮类药物，在巴洛沙星母核的7位具有3-甲基氨基哌啶环，不仅扩大了抗菌谱、增强了抗菌活性、尤其对革兰氏阳性菌包括MRSA、肺炎链球菌及肺炎支原体包括耐红霉素的菌株、沙眼衣原体及L.interrogans等均有较强活性，而且降低了对动物细胞增殖的抑制活性。本品的另一个特点是由于在喹诺啉环8位上引入甲氧基，因此可避免或减少光过敏性和光毒性。与同类药物相比，具有更好的稳定性。鉴于巴洛沙星在对革兰氏阳性菌活性强、光过敏或光毒性及中枢神经系统毒性和细胞毒性等方面较之其它同类抗生素均有明显改善，因此是个值得研制开发的重要新品种。此外本品向脑脊液的转移率低，因此对中枢神经系统的副作用弱。
发明内容
本发明的目的是提供一种可直接用于肌肉或静脉注射的巴洛沙星水溶性盐。
本发明的目的是提供一种可直接用于肌肉或静脉注射的巴洛沙星水溶性盐的注射剂型。
这种盐及其注射剂型对不能以口服药的病人也能使用。
本发明人考虑到，由于巴洛沙星在其分子结构中具有一个羧基和一个氨基，因此有可能使一摩尔的巴洛沙星与等当量的各种酸或强碱反应，即可使其变成可溶性盐。这里所说的等当量是相对于有机酸中剩余基而言的。例如，一些带有相同数目氨基和羧基的氨基酸由于没有剩余的羧基而不能与巴洛沙星反应生成可溶性盐。但谷氨酸和天冬氨酸属于酸性氨基酸，它们皆有一个氨基和两个羧基，也就是有一个第八羧基能与巴洛沙星的氨基结合，因此一摩尔巴洛沙星能与两摩尔的谷氨酸或天冬氨酸反应生成可溶性盐。其他情况类推。本发明人还发现，由这些可溶性盐与水形成的水溶液又十分易于释出巴洛沙星原药，例如进行薄层层析时，即可获得与游离巴洛沙星相同RT的斑点。可见这类巴洛沙星的盐在配成注射液给药后，能起到与口服巴洛沙星同样的抗菌作用。而且，由于注射时药物直接进入血液，因此既能迅速发挥治疗作用，又能充分被生物机体吸收，在见效快和用量省两方面都远优于现有的巴洛沙星口服剂型。
从而，本发明提供一种巴洛沙星水溶性盐，其特征在于，它由巴洛沙星与医药上允许的无机酸、有机酸、碱金属、碱土类金属中的任一种或二者反应而成。
本发明中所说的酸要作适当选择，它必须是医药上允许的无机酸、有机酸，而且它要能与巴洛沙星生成具有足够水溶液的盐，同时其形成的水溶液的PH要适中，例如PH值在4.5～7.5范围内，这样就可保证所含的巴洛沙星不受破坏。另外，所形成的盐还要在水溶液中易于释出巴洛沙星，以保证它能迅速而充分地发挥药效。
经过试验后表明，较佳的有机酸包括酸性氨基酸、羟基酸和C1-12(较佳为C1-16)的直接和/或支链脂肪酸。
所说酸性氨基酸的较佳例子有谷氨酸和天冬氨酸。也可以是二者的混合物。
所说羟基酸的较佳例子有乳酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或乳糖酸。也可以是它们中任何2种以上的混合物。
所说脂肪酸的较佳例子有乙酸、丙酸或丁酸。也可以是它们中任何2种以上的混合物。
另外，本发明还提供了一种巴洛沙星水针注射剂，其特征在于，它由上述的巴洛沙星水溶性盐与水形成的水溶液制得的水针剂，以及其经冷冻干燥和制成的粉针剂型。
上述的水溶液可以是巴洛沙星与有机酸在水中反应而直接形成的巴洛沙星水溶性盐的水溶液，也可以是在获得巴洛沙星水溶液性盐后再将其溶于水中而形成的水溶液。
在由本发明的巴洛沙星水溶性盐形成的水溶液中，在常温下贮存不析出固体，而且成份依然稳定。但在药物浓度过高时，直接注射将引起疼痛。因此通常须用生理盐水配成适当浓度与适当体积的注射剂型。然而根据本发明，优选是将经反应生成的巴洛沙星水溶性盐的水溶液冻干并制成粉针剂，这样从贮存、运输及使用等几方面都有更大的好处，临用前只要注入规定量的水，摇溶后即可用于注射或加入静脉输液中使用。至于其用量，可根据口服剂量的吸收率推算。但最好由医生根据具体情况确定。
与现有技术的巴洛沙星口服剂相比，本发明的有益效果是药物的水溶性好，并且由于药物直接进入血液，因此既能迅速发挥治疗作用，又能充分被人体吸收，在见效快和用量省两方面都起更显著的效果。
具体实施例方式
下面举出实施例进一步解释本发明，但不受这些实例的限制。
实施例1将0.01mol巴洛沙星，0.01mol乳酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌10分钟原料迅速溶解，所得溶液为无色透明，用pH计测得溶液的pH值为5.2。将所得盐溶液在减压下浓缩，然后移至平皿中于干燥器中放置，让其挥去水分，去水分后变成透明玻璃状固体，再继续放置让水分完全挥发，逐渐变为白色固体，所获产品重5.45g。该产品即为本发明的巴洛沙星的水溶性盐。往该固体中加入30ml水用玻璃棒搅拌，一分钟之内，固体即全部溶解。
溶液按预定溶度用水稀释，经除菌过滤，在无菌条件下装入安瓿熔封，既得水针剂；另按预定剂量分装于玻璃平中冻干，即获得本发明的粉针注射剂。临用前加入预定量的水，摇溶后即可使用。
实施例2将0.01mol巴洛沙星，0.005mol甲磺酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌10分钟原料迅速溶解，所得溶液为无色透明，用pH计测得溶液的pH值为4.5。将所得盐溶液在减压下浓缩，然后移至平皿中于干燥器中放置，让其挥去水分，去水分后变成透明玻璃状固体，再继续放置让水分完全挥发，逐渐变为白色固体，所获产品重约5.6g。该产品即为本发明的巴洛沙星的性盐。往该固体中加入30ml水用玻璃棒搅拌，一分钟之内，固体即全部溶解。
溶液按预定溶度用水稀释，经除菌过滤，在无菌条件下装入安瓿熔封，既得水针剂；另按预定剂量分装于玻璃平中冻干，即获得本发明的粉针注射剂。临用前加入预定量的水，摇溶后即可使用。
实施例3将0.01mol巴洛沙星，0.005mol盐酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌10分钟原料迅速溶解，所得溶液为无色透明，用pH计测得溶液的pH值为5。将所得盐溶液在减压下浓缩，然后移至平皿中于干燥器中放置，让其挥去水分，去水分后变成透明玻璃状固体，再继续放置让水分完全挥发，逐渐变为白色固体，所获产品重5.2g。该产品即为本发明的巴洛沙星的水溶性盐。往该固体中加入30ml水用玻璃棒搅拌，一分钟之内，固体即全部溶解。溶液按预定溶度用水稀释，经除菌过滤，在无菌条件下装入安瓿熔封，既得水针剂；另按预定剂量分装于玻璃瓶中冻干，即获得本发明的粉针注射剂。临用前加入预定量的水，摇溶后即可使用。
权利要求
1.一种巴洛沙星水溶性盐，其特征在于它由巴洛沙星与医药上允许的无机酸、有机酸、碱金属、碱土类金属中的任一种或二者以上反应而成。
2.根据权利要求1所述的巴洛沙星水溶性盐，其特征在于所述的无机酸可为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或氢溴酸。
3.根据权利要求1所述的巴洛沙星水溶性盐，其特征在于所述的有机酸可为酸性氨基酸、羟基酸，脂肪酸中的甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、奈磺酸、三烯磺酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸中的任一种或任何2种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的巴洛沙星水溶性盐，其特征在于所述的碱金属、碱土类金属可为钠、钾、钙、镁中的任一种或任何2种以上的混合物。
5.一种根据权利要求1所述的巴洛沙星水溶性盐的注射剂型，其特征在于它由巴洛沙星水溶性盐制成的注射用无菌粉末包括冻干制剂或溶液型注射液。
6.根据权利要求5所述的巴洛沙星水溶性盐的注射剂型，其特征在于它由水溶性巴洛沙星盐经溶媒结晶法或冷冻干燥制成，或由水溶性巴洛沙星盐加适量赋型剂而制成的冻干品。
7.根据权利要求5所述的巴洛沙星水溶性盐的注射剂型，其特征在于所述的溶液型注射液或冻干法制备的注射用无菌粉末中含有助溶剂、PH调节剂添加剂。
8.根据权利要求5所述巴洛沙星水溶性盐的注射剂型，其特征在于其中的助溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、吐温-80、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙烯吡咯烷酮。
9.根据权利要求5所述巴洛沙星水溶性盐的注射剂型，其特征在于其中的PH调节剂选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、马来酸、柠檬酸、盐酸或氢氧化钠。
10.根据权利要求5所述的巴洛沙星水溶性盐的注射剂型，其特征在于注射剂含有相当于巴洛沙星50-500mg的巴洛沙星水溶性盐，以1，2-丙二醇为助溶剂，水为溶剂，氢氧化钠为PH调节剂，调节PH为4.5-7.5。
11.根据权利要求8所述的巴洛沙星水溶性盐的注射剂型，其特征在于注射剂含有相当于巴洛沙星250mg的巴洛沙星水溶性盐，以1，2-丙二醇为助溶剂，水为溶液剂，氢氧化钠为PH调节剂，PH为5.0-7.0。
12.根据权利要求8所述的巴洛沙星水溶性盐的注射剂型，其特征在于注射剂含有相当巴洛沙星250mg的巴洛沙星水溶剂，水为溶剂，氢氧化钠为PH调节剂，调节为5.0-7.0。
全文摘要
本发明涉及巴洛沙星的水溶性盐及由其水溶性盐制成的注射剂型。本发明的目的，是要提供一种可直接用于肌肉或静脉注射的巴洛沙星水溶性盐及其适于注射的剂型。由这些可溶性盐与水形成的水溶液又十分易于释出巴洛沙星原药，这类巴洛沙星的盐在配成注射液给药后，能起到与口服巴洛沙星同样的抗菌作用。而且，由于注射时药物直接进入血液，因此既能迅速发挥治疗作用，又能充分被生物机体吸收，在见效快和用量省两方面都远优于现有的巴洛沙星口服剂型。
文档编号A61K9/14GK1557315SQ20041000499
公开日2004年12月29日 申请日期2004年2月13日 优先权日2004年2月13日
发明者魏雪纹, 王小树, 申洁 申请人:魏雪纹, 王小树, 申洁