专利名称：甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
甲磺酸左氧氟沙星为氟喹诺酮类抗感染药物，其分子式C18H20FN3O4·CH3SO3H·H2O，分子量475.49化学结构式为 甲磺酸左氧氟沙星为左氧氟沙星的甲磺酸盐，其临床疗效与左氧氟沙星相近，其抗菌谱与氧氟沙星相同，但抗菌作用强1倍，且毒性更低，其临床应用广，不良反应小，深受医生和患者的欢迎。甲磺酸左氧氟沙星水溶性较好，适合制成注射制剂。目前，市场有甲磺酸左氧氟沙星的小针和大输液上市，但甲磺酸左氧氟沙星水溶液稳定性差，遇光极易分解变色，其小针和大输液均需避光保存。
发明内容
本发明就是针对上述问题提供一种甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂及其制备方法，所得冻干粉针注射剂以固体形式贮藏运输，能提高制剂的稳定性，延长有效期。提供的方法工艺简单，适合于规模化生产。
本发明提供的技术方案是甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂，由活性成分甲磺酸左氧氟沙星和药物可接受的赋形剂组成。
所述赋形剂选自糖类物质、甘露醇、氯化钠中的一种或多种；甲磺酸左氧氟沙星(以左氧氟沙星计)与赋形剂之间的重量比是1∶1-20∶1。
其中赋形剂优选葡萄糖。甲磺酸左氧氟沙星与葡萄糖之间的重量比1∶1-10∶1。甲磺酸左氧氟沙星与葡萄糖之间的重量比5∶1。
本发明还提供了上述甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂的制备方法，先取赋形剂溶于注射用水中，使成50～70wt％的赋形剂溶液，调节pH至3.8～4.0，按100ml赋形剂溶液加0.3～1.0g针用活性炭，蒸汽加热煮沸30～120分钟，冷却，过滤脱炭得赋形剂滤液；将甲磺酸左氧氟沙星原料加至上述赋形剂滤液中，调节pH至3.0～4.5，加注射用水至形成以左氧氟沙星计浓度为10～20wt％的甲磺酸左氧氟沙星溶液；活性炭除热原、滤膜过滤除菌、无水乙醇洗涤、真空干燥、冻干即得甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂。
本发明也可按下述方法制备将赋形剂、甲磺酸左氧氟沙星加注射用水溶解，调节pH至3.0～4.5，加注射用水至形成以左氧氟沙星计浓度为10～20wt％的甲磺酸左氧氟沙星溶液；活性炭除热原、滤膜过滤除菌、无水乙醇洗涤、真空干燥、冻干即得甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂。
本发明的甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂使用时，可先用5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖氯化钠注射液5～10ml溶解后，再加入5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖氯化钠注射液100ml中静脉滴注。本发明的甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂可供静脉滴注，滴注时间为每100ml至少60分钟。本制剂不宜与其它药物同瓶混合静滴，或在同一根静脉输液管内进行静滴。推荐剂量成人每日400mg(以左氧氟沙星计)，分1-2次静滴。重度感染患者及病原菌对本品敏感性较差者(如绿脓杆菌)，每日最大剂量可增至600mg(以左氧氟沙星计)，分1-2次静滴。肾功能减退者按照肌酐清除率决定用药剂量。
本发明的甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂具有稳定性好，使用方便的特点，比小针和大输液具有更好的稳定性。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。
实施例1取40g葡萄糖溶于注射用水(30℃)中，使成50wt％的葡萄糖浓溶液，用1mol/L盐酸调节pH至3.8～4.0，按100ml葡萄糖浓溶液加0.3g针用活性炭，蒸汽加热煮沸30分钟，冷至50℃，过滤脱炭，得葡萄糖滤液。
将200g(以C18H20FN3O4计)甲磺酸左氧氟沙星(C18H20FN3O4·CH3SO3H·H2O)加至葡萄糖滤液中，加注射用水至甲磺酸左氧氟沙星溶解，调节pH至3.5～4.5，加注射用水至2000g；加入10g针用活性炭，60℃搅拌30分钟，过滤脱炭；经0.22um滤膜粗滤及精滤。按1000瓶灌装、冻干、压塞、扎盖。
实施例2取60g葡萄糖溶于热注射用水(60℃)中，使成60wt％的葡萄糖浓溶液，用1mol/L盐酸调节pH至3.8～4.0，按100ml葡萄糖浓溶液加0.3g针用活性炭，蒸汽加热煮沸30分钟，冷至50℃，过滤脱炭，得葡萄糖滤液。
将300g(以C18H20FN3O4计)甲磺酸左氧氟沙星(C18H20FN3O4·CH3SO3H·H2O)加至葡萄糖滤液中，加注射用水至甲磺酸左氧氟沙星溶解，调节pH至3.5～4.5，加注射用水至3000g；加入15g针用活性炭，60℃搅拌30分钟，过滤脱炭；经0.22um滤膜粗滤及精滤。按1000瓶灌装、冻干、压塞、扎盖。
实施例3取30g葡萄糖溶于热注射用水(100℃)中，使成70wt％的葡萄糖浓溶液，用1mol/L盐酸调节pH至3.8～4.0，按100ml葡萄糖浓溶液加0.3g针用活性炭，蒸汽加热煮沸30分钟，冷至50℃，过滤脱炭，得葡萄糖滤液。
将300g(以C18H20FN3O4计)甲磺酸左氧氟沙星(C18H20FN3O4·CH3SO3H·H2O)加至葡萄糖滤液中，加注射用水至甲磺酸左氧氟沙星溶解，调节pH至3.5～4.5，加注射用水至3000g；加入15g针用活性炭，60℃搅拌30分钟，过滤脱炭；经0.22um滤膜粗滤及精滤。按1000瓶灌装、冻干、压塞、扎盖。
实施例4a.配制药液将150g葡萄糖、300g甲磺酸左氧氟沙星(以C18H20FN3O4计)加注射用水溶解，调节pH至3.0～4.5，加注射用水至3000g。
b.除热原取15g针用活性炭加至步骤a制得的溶液中，60℃搅拌30分钟，过滤脱炭。
c.除菌经步骤b得到的药液经0.22um滤膜粗滤及精滤。
d.灌装用1000瓶管制西林瓶灌装。
e.冻干在-20～-50℃、真空下进行冷冻干燥。压塞、扎盖即得甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂。
实施例51000瓶投料量甲磺酸左氧氟沙星(C18H20FN3O4·CH3SO3H·H2O) 450g(以C18H20FN3O4计)葡萄糖 30g注射用水 加至3000g取30g葡萄糖溶于热注射用水(60℃)中，使成70wt％的葡萄糖浓溶液，用1mol/L盐酸调节pH至3.8～4.0，按100ml葡萄糖浓溶液加1.0g针用活性炭，蒸汽加热煮沸120分钟，冷至50℃，过滤脱炭，得葡萄糖滤液。
将450g(以C18H20FN3O4计)甲磺酸左氧氟沙星(C18H20FN3O4·CH3SO3H·H2O)加至葡萄糖滤液中，加注射用水至甲磺酸左氧氟沙星溶解，调节pH至3.5～4.5，加注射用水至3000g；加入15g针用活性炭，60℃搅拌30分钟，过滤脱炭；经0.22um滤膜粗滤及精滤。按1000瓶灌装、冻干、压塞、扎盖。
实施例61000瓶投料量甲磺酸左氧氟沙星(C18H20FN3O4·CH3SO3H·H2O) 450g(以C18H20FN3O4计)葡萄糖 60g注射用水 加至3000g制备方法同实施例2。
实施例71000瓶投料量甲磺酸左氧氟沙星(C18H20FN3O4·CH3SO3H·H2O) 450g(以C18H20FN3O4计)葡萄糖 150g注射用水 加至3000g制备方法同实施例2。
实施例81000瓶投料量甲磺酸左氧氟沙星(C18H20FN3O4·CH3SO3H·H2O) 600g(以C18H20FN3O4计)葡萄糖 30g注射用水 加至3000g制备方法同实施例2。
实施例91000瓶投料量甲磺酸左氧氟沙星(C18H20FN3O4·CH3SO3H·H2O) 600g(以C18H20FN3O4计)葡萄糖 600g注射用水 加至3000g制备方法同实施例2。
实施例101000瓶投料量甲磺酸左氧氟沙星(C18H20FN3O4·CH3SO3H·H2O) 600g(以C18H20FN3O4计)葡萄糖 150g注射用水 加至3000g制备方法同实施例2。
本发明通过以下试验说明本发明的有益效果A.赋形剂的比较1.试验目的甘露醇、葡萄糖均为常用冻干针赋形剂，甘露醇的低共熔点为-1.0℃，葡萄糖的低共熔点为-3℃，分别将甘露醇、葡萄糖与甲磺酸左氧氟沙星配伍，考察配伍稳定性。
2.试验方法将甘露醇配制成20％的溶液，加入甲磺酸左氧氟沙星，使成0.5g/L，-5℃条件下放置7天。
另将葡萄糖配制成20％的溶液，加入甲磺酸左氧氟沙星，使成0.5g/L，-5℃条件下放置7天。
3.试验结果20％的甘露醇溶液与甲磺酸左氧氟沙星配伍后产生沉淀。葡萄糖溶液与甲磺酸左氧氟沙星配伍后仍为澄清溶液，不产生沉淀。
4.结论葡萄糖与甲磺酸左氧氟沙星二者之间并不存在明显配伍禁忌，葡萄糖作为赋形剂比甘露醇更适用于甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂处方中。
B.甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂、甲磺酸左氧氟沙星小针、甲磺酸左氧氟沙星大输液稳定性比较1.样品甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂，批号030609，规格0.2g，管制抗生素玻璃瓶装，湖北科益药业股份有限公司生产。
甲磺酸左氧氟沙星小针，批号031030470，规格2ml:0.2g，无色安瓿瓶装，河南天方药业股份有限公司生产。
甲磺酸左氧氟沙星大输液，批号0310152，规格100ml:0.2g，无色输液瓶装，北京双鹤药业股份有限公司生产。
2.试验条件光照度4500±5001x，样品置4500±5001x光橱中。
3.试验方法将样品置于试验条件下十天，于5、10天取样考察，其结果与0天时比较。
4.试验结果结果见表1。
表1稳定性试验结果
甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂、小针、大输液在45001x条件下10天，含量均未见明显变化，但有关物质均增加，甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂有关物质增加小于甲磺酸左氧氟沙星大输液及甲磺酸左氧氟沙星小针。
5.结论甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂比其小针和大输液具有更好的稳定性。
权利要求
1.甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂，由活性成分甲磺酸左氧氟沙星和药物可接受的赋形剂组成。
2.按照权利要求1所述的冻干粉针注射剂，其特征是所述赋形剂为葡萄糖；以左氧氟沙星计，甲磺酸左氧氟沙星与赋形剂之间的重量比是1∶1-20∶1。
3.按照权利要求2所述的冻干粉针注射剂，其特征是以左氧氟沙星计，甲磺酸左氧氟沙星与葡萄糖之间的重量比1∶1-10∶1。
4.按照权利要求2所述的冻干粉针注射剂，其特征是以左氧氟沙星计，甲磺酸左氧氟沙星与葡萄糖之间的重量比5∶1。
5.权利要求1或2所述甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂的制备方法，其特征是先取赋形剂溶于注射用水中，使成50～70wt％的赋形剂溶液，调节pH至3.8～4.0，按100ml赋形剂溶液加0.3～1.0g针用活性炭，蒸汽加热煮沸30～120分钟，冷却，过滤脱炭得赋形剂滤液；将甲磺酸左氧氟沙星原料加至上述赋形剂滤液中，调节pH至3.0～4.5，加注射用水至形成以左氧氟沙星计浓度为10～20wt％的甲磺酸左氧氟沙星溶液；活性炭除热原、滤膜过滤除菌、无水乙醇洗涤、真空干燥、冻干即得甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是制备赋形剂溶液所用注射用水为30℃～100℃的注射用水。
7.权利要求1或2所述甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂的制备方法，其特征是将赋形剂、甲磺酸左氧氟沙星加注射用水溶解，调节pH至3.0～4.5，加注射用水至形成以左氧氟沙星计浓度为10～20wt％的甲磺酸左氧氟沙星溶液；活性炭除热原、滤膜过滤除菌、无水乙醇洗涤、真空干燥、冻干即得甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂。
全文摘要
本发明涉及甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂，由活性成分甲磺酸左氧氟沙星和药物可接受的赋形剂组成。本发明还提供了上述注射剂的制备方法，先取赋形剂溶于注射用水中，调节pH至3.8～4.0，加针用活性炭，蒸汽加热煮沸，冷却，过滤脱炭，加入甲磺酸左氧氟沙星原料，调节pH至3.0～4.5，加注射用水，除热原、过滤、洗涤、干燥、冻干即得甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂。或者将赋形剂、甲磺酸左氧氟沙星加注射用水溶解，调节pH至3.0～4.5，加注射用水，除热原、过滤、洗涤、干燥、冻干即得甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂。本发明的甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂具有稳定性好，使用方便的特点，比小针和大输液具有更好的稳定性。
文档编号A61P31/04GK1864666SQ20061001930
公开日2006年11月22日 申请日期2006年6月9日 优先权日2006年6月9日
发明者吴小玉, 周利娟, 艾鸣哲, 曹勇, 吴佳 申请人:湖北科益药业股份有限公司