专利名称：盐酸吉西他滨溶液型注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的溶液型注射剂，具体地说是含有盐酸吉西他滨的溶液型注射剂，该注射剂含有碱性物质作为稳定剂。
背景技术：
吉西他滨，英文名，Gemcitabine，其化学名为2’-脱氧-2’，2’-双氟腺苷(β-异构体)，分子式为C9H11F2N3O4，分子量为263.1。其制剂为盐酸吉西他滨，分子式为C9H11F2N3O4.HCl，分子量为299.66。
吉西他滨是美国Lilly药厂生产的抗肿瘤药物。1996年美国FDA批准作为治疗胰腺癌一线药物，1998年批准作为治疗非小细胞肺癌药。我国于1999年批准进口。国产仿制产品在2000年6月15日批准进行临床试验。
目前国内外生产的吉西他滨均为盐酸吉西他滨冻干粉针剂。其原因是盐酸吉西他滨溶液注射剂不稳定，不能较长时间储存。据报道盐酸吉西他滨在0.1N盐酸溶液中在40℃条件下放置四周分解至86％，在0.1N氢氧化钠的碱性条件下分解至72％。
药品的注射制剂有溶液剂型和干粉剂，只有不稳定的药物采用干粉剂，使药物能较长时间保存。干粉剂与水溶液比较1.工艺复杂，生产成本高；2.，需注入溶液溶解，使用不方便，增加了污染的机会。
专利公布了军事医学科学院附属医院《吉西他滨溶液制剂》专利，专利号00133414X，其权利要求是组成为吉西他滨碱和溶解吉西他滨碱的溶剂。生产工艺将吉西他滨碱用水、乙醇等溶解。
通过研究发现，我们应用盐酸吉西他滨作原料，用注射用水溶解，加入稳定剂、等渗剂，溶液pH在3.6--7.5范围，可得到稳定的溶液注射剂，其稳定性符合要求。
将盐酸吉西他滨配制成溶液注射剂与吉西他滨碱配制成溶液注射剂比较，不需要将盐酸吉西他滨原料药转变为吉西他滨碱基，减化生产工艺和减少成本。
盐酸吉西他滨粉针剂改为溶液注射剂，解决了国内外公认的盐酸吉西他滨溶液注射剂不稳定性的问题，标志着在该药物的稳定性产生了突破性进展。在国际上尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供盐酸吉西他滨溶液注射剂。本发明首次发现盐酸吉西他滨可制成稳定的、可供临床使用的溶液注射剂。
发明是通过研究盐酸吉西他滨溶液注射剂的稳定性来完成的。稳定性的研究是采用高效液相色谱仪测定盐酸吉西他滨的含量从而发明了可使盐酸吉西他滨溶液注射剂稳定的稳定剂。
有机碱、无机碱类能使溶液酸碱度提高的有机碱、无机碱，(氢氧物类、三乙胺、Tris等)均可改善稳定性。pH范围不易超过7.5，优选为PH值为5-7。最优选的PH值为6。
弱酸盐类弱酸盐在盐酸吉西他滨溶液中可以形成缓冲体系或弱酸的存在，能使盐酸吉西他滨溶液稳定。弱酸盐包括碳酸盐、磷酸盐、乳酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、葡萄酸盐等。PH范围不易超过7.5，不低于3.6。优选为PH值为5-7。最优选的PH值为6。
单独使用一种或配伍使用，及由它们组成的缓冲溶液均可使盐酸吉西他滨溶液注射剂达到稳定。
渗透压平衡的等渗剂有氯化钠、葡萄糖、甘露醇，含生理耐受量的钾、钙、镁溶液。单独使用一种或配伍使用，均不影响盐酸吉西他滨溶液注射剂的稳定和药效作用。
本发明提供一种盐酸吉西他滨注射剂，该注射剂是溶液剂，其组成为；盐酸吉西他滨，注射用溶剂，稳定剂、等渗剂。
本发明的注射剂，其中稳定剂选自碱性物质或弱酸盐。
本发明的注射剂，其中的碱性物质选自有机碱或无机碱。弱酸盐选自有机或无机酸盐。有机碱、无机碱选自三乙胺、Tris，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铵。弱酸盐选自碳酸盐、磷酸盐、乳酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、葡萄酸盐。以上所述盐为碱金属或碱土金属的盐，如钾、钠、钙、镁、铵盐。
本发明的注射剂，其中等渗剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、药用的钾、钠、钙、镁盐及其缓冲溶液。优选的为氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖苷。最优选的为氯化钠、葡萄糖。
本发明的注射剂，其中的注射用溶剂，优选的为注射用水。
本发明的注射剂，PH值为3.6-7.5，优选PH值为5-7，最优选的PH值为6。
本发明的盐酸吉西他滨溶液注射剂是通过以下方法制备的生产工艺将盐酸吉西他滨原料用注射用水溶解，加入稳定剂和等渗剂，使PH值在3.6-7.5之间，封装，灭菌。
稳定性实验中，含量测定方法为高效液相色谱仪测定盐酸吉西他滨的含量。Waters色谱仪，C18柱子，测定波长275nm，流动相甲醇∶水＝90∶10。流速1ml/分。
以下是本发明注射剂稳定性实验数据，用以说明本发明的有益效果。
表1盐酸吉西他滨溶液注射剂稳定实验实验条件和稳定性(实际含量％)样品实验内容40℃3个月 60℃10天未加稳定剂的对照样品 75.7 88.70.5N氢氧化钠调pH为842.1 56.20.5N氢氧化钠调pH为7.5 96.2 97.30.5N氢氧化钠调pH为698.9 99.70.5N氢氧化钠调pH为596.5 97.20.5N氢氧化钠调pH为3.6 95.7 95.20.5N氢氧化钠调pH为370.3 65.20.5N氢氧化钾调pH为6100.2 100.30.5N氢氧化钙调pH为6101.3 98.80.5N三乙胺调pH为6 98.7 98.60.5N Tris调pH为6 99.1 100.70.5N碳酸氢钠pH为6 98.3 98.90.5N碳酸钠pH为699.3 97.80.5N氢氧化钠调pH为6含5％葡萄糖 99.2 100.5
0.5N氢氧化钠调pH为6含5％甘露醇 99.8 98.60.5N磷酸氢二钠调pH为6 102.8 103.2加醋酸钠调pH为4-6 103.9 102.8加乳酸钠调pH为4-6 100.7 100.9加枸橼酸钠调pH为4-6 100.5 99.3加马来酸钠调pH为4-6 98.2 98.7加富马酸钠调pH为4-6 103.8 102.9加尔量草酸钠调pH为4-6 103.1 100.7加酒石酸钠调pH为4-6 98.2 99.2加醋酸钠+氢氧化钠调pH为699.2 98.70.5MpH8磷酸缓冲液调pH为698.3 99.20.5N氢氧化钠调pH为6含5％葡萄糖 99.2 100.50.5N氢氧化钠调pH为6含5％甘露醇 99.8 98.6除标明外，样品含11.4mg/ml的盐酸吉西他滨和0.9％氯化钠溶液注射剂
具体实施例方式以下通过实施例说明本发明，这些实施例不应作为对本发明的限制。
实施例1(氢氧化钠pH为7.5)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入0.5N氢氧化钠，调溶液pH为7.5，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例2(氢氧化钠pH为6)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入0.5N氢氧化钠，调溶液pH为6，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例3(氢氧化钠pH为3.6)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入0.5N氢氧化钠，调溶液pH为4，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例4(氢氧化钾)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入0.5N氢氧化钾，调溶液pH为6，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例5(氢氧化钙)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入0.5N氢氧化钙，调溶液pH为6，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例6(氢氧化铵)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入0.5N氢氧化铵，调溶液pH为6，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例7(碳酸氢钠)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入0.5N碳酸氢钠，调溶液pH为6，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例8(碳酸钠)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入0.5N碳酸钠，调溶液pH为6，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例9(三乙胺)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入0.5N三乙胺，调溶液pH为6，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例10(磷酸氢二钠)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入0.5N磷酸氢二钠，调溶液pH为6，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例11(磷酸二氢钾)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入0.5N磷酸二氢钾调溶液pH为5.7，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例12(Tris)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入0.5N Tris调溶液pH为6，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例13(醋酸钠)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入醋酸钠，(溶液pH为4-6)，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例14(乳酸钠)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入乳酸钠(溶液pH为4-6)，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例15(枸橼酸钠)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入枸橼酸钠(溶液pH为4-6)，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例16(马来酸钠)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入马来酸钠(溶液pH为4-6)，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例17(磷酸钠)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入磷酸钠(溶液pH为4-6)，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例18(磷酸氢缓冲溶液)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入pH8磷酸缓冲溶液，调溶液pH为6，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例19(Tris缓冲溶液)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml0.9％氯化钠溶解，加入pH8 Tris缓冲溶液，调溶液pH为6，补0.9％氯化钠到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例20(葡萄糖溶液)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml5％葡萄糖溶液溶解，加入0.5N氢氧化钠，调溶液pH为6，补5％葡萄糖溶液到10ml。60℃10天，含量符合要求。
实施例21(甘露醇溶液)取盐酸吉西他滨114mg，用5ml5％甘露醇溶液溶解，加入0.5N氢氧化钠，调溶液pH为6，补5％甘露醇溶液到10ml。60℃10天，含量符合要求。
权利要求
1.一种盐酸吉西他滨注射剂，是溶液剂，其组成为；盐酸吉西他滨，注射用溶剂，稳定剂、等渗剂。
2.权利要求1的注射剂，其中稳定剂选自碱性物质或弱酸盐。
3.权利要求2的注射剂，其中的碱性物质选自有机碱或无机碱，弱酸盐选自有机盐或无机盐。
4.权利要求3的注射剂，其中的有机碱、无机碱选自三乙胺、Tris，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铵。弱酸盐选自碳酸盐、磷酸盐、乳酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、葡萄酸盐，其中所述盐为碱金属或碱土金属的盐。
5.权利要求1的注射剂，其中等渗剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、药用的钾、钙、镁盐。
6.权利要求1的注射剂，PH值为3.6-7.5。
7.权利要求1的注射剂，PH值为5-7。
8.权利要求1的注射剂，PH值为6。
9.权利要求1的注射剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤，将盐酸吉西他滨用注射用溶剂溶解，加入稳定剂和等渗剂，使PH值在3.6-7.5之间，封装，灭菌。
10.权利要求9的制备方法，其特征在于，所述注射用溶剂为水。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸吉西他滨溶液型注射剂，该注射剂含有碱性物质或弱酸盐作为稳定剂。
文档编号A61P35/00GK1650883SQ200510002210
公开日2005年8月10日 申请日期2005年1月17日 优先权日2005年1月17日
发明者黄家章 申请人:黄家章