一种盐酸吉西他滨的新晶型及其制备方法

专利名称：一种盐酸吉西他滨的新晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及抗肿瘤药物盐酸吉西他滨的一种新晶型Form A及其制备方法。
背景技术：
盐酸吉西他滨，结构式如式(I)，化学名称为2’ -脱氧-2’ 2’ - 二氟尿嘧啶核苷盐 酸盐。 盐酸吉西他滨(GemcitabineHydrochloride)，化学名称是 2，-脱氧-2，2，- 二 氟尿嘧啶核苷盐酸盐，β型；是一种有效的抗肿瘤药物，目前已经上市。本品是细胞周期特 异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻 止Gl期向S期的进展，从而抑制肿瘤细胞生长，适用于非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺 癌及其他实体肿瘤的治疗，其抗癌活性与给药方式有关，肿瘤部位吉西他滨浓度越高，维持 有效药物浓度时间越长，对肿瘤治疗的效果越好。目前，盐酸吉西他滨的制备专利中主要报道了以下的几种方法中国专利说明书CN100475832C中描述了通过异丙醇为溶剂制备盐酸吉西他滨的 方法，但使用该方法制备得到的产物纯度不够高。美国专利说明书US7235647B中描述了水/醋酸混合溶剂制备盐酸吉西他滨的方 法。但该方法需要加入活性碳脱色，并且收率较低。美国专利说明书US20060003963A中描述了水/乙醇制备盐酸吉西他滨的方法，该 方法需要使用50-100倍析晶溶剂量，大量的溶剂使用导致成本上升。美国专利说明书US20090281301A中描述了用乙醇制备盐酸吉西他滨的方法。专利说明书W02007049294A中描述了水/1，4-二氧六环制备盐酸吉西他滨的方法。上述专利只对盐酸吉西他滨的制备方法进行描述。在制备盐酸吉西他滨的方法上 还存在一定的不足，比如收率低或者纯度低，消耗大等等，这些因素对药物生产的成本和质 量稳定性都增大一定的难度。最重要的是未对盐酸吉西他滨的晶型进行报道。

发明内容
盐酸吉西他滨的制备方法在很多专利文献中均有描述，而对其晶型尚未报道。我 们通过实验发现，使用水或水/丙酮体系结晶可以得到一种盐酸吉西他滨的新晶型(FormA)，该方法以及使用该方法得到的晶型重现性好，有利于工业化大生产的要求。本发明涉及一种盐酸吉西他滨新晶型(Form A)，化学结构式如式(I)所示， 将其做X粉末衍射，所得晶面间距d为 本发明人在研究盐酸吉西他滨制备过程中，惊奇的发现了一种盐酸吉西他滨新晶 型的制备方法，该方法为将吉西他滨盐酸盐溶于热水中，然后通过降温使结晶析出；或者将 吉西他滨盐酸盐溶于热水中，然后通过加入能与水混溶的低级酮类有机溶剂使其析出。上述的制备方法中，具体的是向盐酸吉西他滨中加入水，水的用量为3ml_5ml/ g(盐酸吉西他滨)，加热至50-90°C溶清后，缓慢降温至0-5°C，析出晶体。或者是将盐酸吉 西他滨溶于是其质量3-5倍体积的水，加热至50-90°C溶清后，缓慢降至室温后，开始滴加 能与水混溶的低级酮类，酮用量为2 5倍水量，30-60分钟滴加完毕后，再用冰浴冷却至 0-5°C后，析出晶体。
本发明提供的盐酸吉西他滨的两种制备方法采用水加热溶解盐酸吉西他滨，降温 析晶，或者丙酮反滴，再降温冷却，析出晶体，得到一种盐酸吉西他滨的新晶型(FormA)，不 需要特别的设备装置，方法操作简单易行，工业生产的难度和成本大大降低，收率较好，适 合于工业化生产。将本发明提供的盐酸吉西他滨的三个批次在加速试验条件下进行测试，在温度 (40士2) °C、相对湿度(75士5) %条件下储存0、3、6个月，各批次中总的有关物质含量百分 比测定结果如下表所示 在放置6个月后，检测晶型未发生变化。由以上数据得知本发明制得的盐酸吉西他滨新晶型(Form A)在加速试验条件下， 总的有关物质含量随时间没有显著的变化。在放置6个月后检测晶型也未发生变化。说明 本发明制备得到的盐酸吉西他滨稳定性比较好，适合于制剂。


附图1是本发明盐酸吉西他滨新晶型(Form A)的X粉末衍射图(XRD图)。以下实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。
具体实施例实施例1 盐酸吉西他滨新晶型(Form A)的制备在100ml单口瓶中加入盐酸吉西他滨7. 0g，加入28ml H20加热至70°C溶清，停止 加热，缓慢冷却至室温，然后用冰浴冷却至0-5°C，搅拌2小时。过滤，滤饼用少量的冰水洗 涤，烘干后得白色固体4. 8g，收率68.6%，HPLC纯度99. 90%实施例2 盐酸吉西他滨新晶型(Form A)的制备在100ml单口瓶中加入盐酸吉西他滨10g，加入30ml H20加热至80°C溶清，加入 活性炭0. 3g，保温搅拌30分钟，过滤。滤液缓慢冷却至室温，30分钟内滴加60ml丙酮，滴 加完毕后用冰浴冷却至0-5°C，搅拌2小时。过滤，滤饼用少量的丙酮洗涤，烘干后得白色固 体 8. 2g,收率82%，HPLC 纯度99. 94%实施例3 盐酸吉西他滨新晶型(Form A)的制备在250ml单口瓶中加入盐酸吉西他滨8. 5g，加入25. 5ml H20加热至80°C溶清，缓 慢冷却至室温，30分钟内滴加127. 5ml的丙酮。滴加完毕后，冰浴冷却至0_5°C，搅拌2小 时。过滤，滤饼用少量的冰的丙酮洗涤两次，烘干后得白色固体7. 7g，收率90.6%，HPLC纯 度99. 91%。
权利要求
一种吉西他滨盐酸盐的新晶型(Form A)，其特征为该晶型的晶面间距d为d9.32147.87496.46596.16245.78844.65244.19923.90663.86993.80763.69593.37113.35083.23643.15292.90632.82202.71392.53742.41902.15062.0477
2.一种制备权利要求1中所述的制备新晶型的方法，其特征在于，将吉西他滨盐酸盐 溶于热水中，然后通过降温使结晶析出。
3.根据权利要求2所述的制备新晶型的方法，其特征在于，向盐酸吉西他滨中加入水， 水的用量为3ml-5ml/g(吉西他滨)，加热至50_90°C溶清后，缓慢降温至0_5°C，析出晶体。
4.一种制备权利要求1中所述的新晶型的方法，其特征在于，将吉西他滨盐酸盐溶于 热水中，然后通过加入能与水混溶的低级酮类有机溶剂，冷却使其析出。
5.根据权利要求4所述的制备新晶型的方法，其特征在于，将盐酸吉西他滨溶于是其 质量3-5倍体积的水，加热至50-90°C溶清后，缓慢降至室温后，开始滴加能与水混溶的低 级酮类有机溶剂，溶剂用量为2 5倍水量，再用冰浴冷却至0-5°C后，析出晶体。
6.根据权利要求4或5任意之一所述，其特征在于，所述的有机溶剂为丙酮。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸吉西他滨的新晶型及其制备方法，即将盐酸吉西他滨溶于热水中，然后通过降温使结晶析出；或者将盐酸吉西他滨溶于热水中，然后通过加入能与水混溶的低级酮类有机溶剂使其析出。该方法操作简单易行，工业生产的难度和成本大大降低，收率较好，适合于工业化生产。
文档编号C07H19/06GK101891787SQ20101022023
公开日2010年11月24日 申请日期2010年6月29日 优先权日2010年6月29日
发明者吕志宠, 王鹏, 甘立新 申请人:浙江华海药业股份有限公司