专利名称：阿奇霉素水溶性盐、其注射剂型以及它们的用途的制作方法
以及它们的用途本发明涉及药用抗生素的水溶性盐、其水针剂和粉针注射剂型、以及它们的用途。更具体地说，涉及阿奇霉素水溶性盐、其水针剂和粉针注射剂型，以及它们的用途。
阿奇霉素(Azithromycin，C38H72N2O12，分子量748.99)是一种半合成的氮杂十五元环大环内酯类抗生素，其结构式如下 pKa＝8.1和8.5(参见Fiese EF，et alJ Antimicrobial Chemotherapy1990，25(suppl A)，39)与母体原料红霉素A相比，阿奇霉素具有对酸比较稳定、在机体组织中浓度高、作用持续时间长、抗菌谱广、副作用低等优点。然而和红霉素一样，它在水中的溶解度很小，无法直接制成注射剂型。据文献报道阿奇霉素胶囊或片剂经口给药时，经胃肠吸收的药物只占投药量的37％(Foulds G，et alThe Pharmacokinetics of azithromycin inhuman serum and tissues.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1990，25(Suppl A73～82)，其余部分都被排出体外，造成很大浪费。
本发明的目的，是要提供一种可直接用于肌肉或静脉注射的阿奇霉素水溶性盐、其适于注射的剂型以及它们的用途。这种盐及其注射剂型对不能经口服药的病人也能使用。
本发明人考虑到，由于阿奇霉素在其分子结构中具有两个氨基，因此有可能使一摩尔的阿奇霉素与两当量的酸反应变成盐。本发明人经过各种条件试验后发现，只要将阿奇霉素与等当量的各种有机酸反应，即可使其变成可溶性盐。这里所说的等当量是相对于有机酸中剩余羧基而言的。例如，一些带有相同数目氨基和羧基的氨基酸由于没有剩余的羧基而不能与阿奇霉素反应生成可溶性盐。但谷氨酸和天冬氨酸属于酸性氨基酸，它们皆具有一个氨基和两个羧基，也就是有一个剩余羧基能与阿奇霉素的氨基结合，因此一摩尔的阿奇霉素能与两摩尔的谷氨酸或天冬氨酸反应生成可溶性盐。其他情况类推。本发明人还发现，由这些可溶性盐与水形成的水溶液又十分易于释出阿奇霉素原药，例如进行薄层层析时，即可获得与游离阿奇霉素相同Rf的斑点。可见这类阿奇霉素的盐在配成注射液给药后，能起到与口服阿奇霉素同样的抗菌作用。而且，动物试验结果表明，由于注射时药物直接进入血液，因此既能迅速发挥治疗作用，又能充分被生物机体吸收，在见效快和用量省两方面都远优于现有的阿奇霉素口服剂型。
从而，本发明提供了一种阿奇霉素水溶性盐，其特征在于，它由阿奇霉素与医药上允许的有机酸按等当量反应而成。
本发明中所说的有机酸要作适当选择，它必须是医药上允许的有机酸，而且它要能与阿奇霉素生成具有足够水溶度的盐，例如，在水溶液中阿奇霉素的浓度可达到250mg/ml以上。同时其形成的水溶液的pH要适中，例如pH值在5.5～6.5范围内，这样就可保证所含的阿奇霉素不受破坏。另外，所形成的盐还要在水溶液中易于释出阿奇霉素，以保证它能迅速而充分地发挥药效。
经过试验后表明，较佳的有机酸包括酸性氨基酸、羟基酸和C1～12(较佳为C1～6)的直链和/或支链脂肪酸等。
所说酸性氨基酸的较佳例子有谷氨酸和天冬氨酸。也可以是二者的混合物。
所说羟基酸的较佳例子有乳酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸和乳糖酸。也可以是它们中任何2种以上的混合物。
所说脂肪酸的较佳例子有乙酸、丙酸和丁酸。也可以是它们中任何2种以上的混合物。
另外，本发明还提供了一种阿奇霉素水针剂和粉针注射剂，其特征在于，它由上述的阿奇霉素水溶性盐与水形成的水溶液制得的水针剂，以及其经冷冻干燥和制成的粉针剂型。
上述的水溶液可以是阿奇霉素与有机酸在水中反应而直接形成的阿奇霉素水溶性盐的水溶液，也可以是在获得阿奇霉素水溶液性盐后再将其溶于水中而形成的水溶液。
另外，本发明还提供了阿奇霉素水溶性盐、其水针剂和粉针注射剂型用于治疗阿奇霉素的一切适应症的用途。所说的适应症最常见的为多种细菌性和衣原体、支原体感染。
在由本发明的阿奇霉素水溶性盐形成的水溶液中，即使阿奇霉素浓度高达250mg/ml，在常温下贮存也不析出固体，而且成份依然稳定。但在药物浓度过高时，直接注射将引起疼痛。因此通常须用生理盐水配成适当浓度与适当体积的注射剂型。然而根据本发明，优选是将经反应生成的阿奇霉素水溶性盐的水溶液冻干并制成粉针剂，这样从贮存、运输及使用等几方面都有更大的好处，临用前只要注入规定量的水，摇溶后即可用于注射或加入静脉输液中使用。至于其用量，可根据口服剂量的吸收率推算，但最好由医生根据具体情况确定。
与现有技术的阿奇霉素口服剂相比，本发明的有益效果是药物的水溶性好，阿奇霉素在溶液中的浓度能达到250mg/kg以上。并且由于药物能直接进入血液，因此既能迅速发挥治疗作用，又能充分被人体吸收，在见效快和用量省两方面都起到更显著的效果。
下面举出实施例、测试例和应用例来进一步解释本发明，但不受这些实例的限制。
一、实施例阿奇霉素水溶性盐及其注射剂型的制备实施例1将7.5g阿奇霉素、3g谷氨酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌约30分钟，至原料完全溶解。所得溶液为无色透明，用pH计测得溶液的pH为5.83。
将所获盐溶液在减压下浓缩，然后移置平皿中于干燥器中放置，让其挥发水分，去水后变成透明玻璃状固体，再继续放置让水分完全挥发，逐渐变为白色固体，所获产品重10.6g。熔点126～127℃该产品即为本发明的阿奇霉素水溶性盐。往该固体中加入30ml水，用玻璃棒搅拌，不到1分钟，固体即全部溶解。
溶液按预定浓度用水稀释，经除菌过滤，在无菌条件下装入安瓿熔封，即得水针剂；另按预定剂量分装于玻璃瓶中冻干，即获得本发明的粉针注射剂。临用前加入预定量的水，摇溶后即可使用。
实施例2将7.5g阿奇霉素、2.7g天冬氨酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌约30分钟，至原料完全溶解，所得溶液为无色透明，用pH计测得溶液的pH值为5.67。
将所获盐溶液在减压下浓缩，然后移置平皿中于干燥器中放置，让其挥发水分，去水后变成透明玻璃状固体，再继续放置让水分完全挥发，逐渐变为白色固体，所获产品重10.3g。熔点115～117℃该产品即为本发明的阿奇霉素水溶性盐。往该固体中加入30ml水，用玻璃棒搅拌，不到1分钟，固体即全部溶解。
溶液按预定浓度用水稀释，经除菌过滤，在无菌条件下装入安瓿熔封，即得水针剂；另按预定剂量分装于玻璃瓶中冻干，即获得本发明的粉针注射剂。临用前加入预定量的水，摇溶后即可使用。
实施例3将7.5g阿奇霉素、1.8g新蒸馏精制的乳酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌10分钟，原料已迅速溶解，所得溶液为无色透明，用pH计测得溶液的pH值为5.81。
将所获盐溶液在减压下浓缩，然后移置平皿中于干燥器中放置，让其挥发水分，去水后变成透明玻璃状固体，再继续放置让水分完全挥发，逐渐变为白色固体，所获产品重9.4g。熔点108～109℃该产品即为本发明的阿奇霉素水溶性盐。往该固体中加入30ml水，用玻璃棒搅拌，不到1分钟，固体即全部溶解。
溶液按预定浓度用水稀释，经除菌过滤，在无菌条件下装入安瓿熔封，即得水针剂；另按预定剂量分装于玻璃瓶中冻干，即获得本发明的粉针注射剂。临用前加入预定量的水，摇溶后即可使用。
实施例4将7.5g阿奇霉素、1.3g柠檬酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌10分钟，原料已迅速溶解，溶液为无色透明。用pH计测得溶液的pH值为6.03。
将所获盐溶液在减压下浓缩，然后移置平皿中于干燥器中放置，让其挥发水分，去水后变成透明玻璃状固体。再继续放置让水分完全挥发，逐渐变为白色固体，所获产品重9.0g。熔点154～156℃该产品即为本发明的阿奇霉素水溶性盐。往该固体中加入30ml水，用玻璃棒搅拌，不到1分钟，固体即全部溶解。
溶液按预定浓度用水稀释，经除菌过滤，在无菌条件下装入安瓿熔封，即得水针剂；另按预定剂量分装于玻璃瓶中冻干，即获得本发明的粉针注射剂。临用前加入预定量的水，摇溶后即可使用。
实施例5将7.5g阿奇霉素、1.2g乙酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌10分钟，原料已迅速溶解，溶液为无色透明。用pH计测得溶液的pH值为5.81。
将所获盐溶液在减压下浓缩，然后移置平皿中于干燥器中放置，让其挥发水分，失水后变成透明玻璃状固体。再继续放置让水分完全挥发，逐渐变为白色固体，所获产品重8.9g。熔点98～99℃该产品即为本发明的阿奇霉素水溶性盐。往该固体中加入30ml水，用玻璃棒搅拌，不到1分钟，固体即全部溶解。
溶液按预定浓度用水稀释，经除菌过滤，在无菌条件下装入安瓿熔封，即得水针剂；另按预定剂量分装于玻璃瓶中冻干，即获得本发明的粉针注射剂。临用前加入预定量的水，摇溶后即可使用。
二、测试例1.水溶性盐溶液薄层层析实验用硅胶薄板作为基体，以乙醚/二氯甲烷/甲醇(14/12/1)为展开剂。
将0.5g阿奇霉素溶于2ml乙醇中，以此作为对照溶液。另外，把实施例1～5制得的5个阿奇霉素水溶性盐的溶液，以及在干燥后获得的固体粉末重新溶于水中而成的10个溶液，共15个溶液样品，与上述对照溶液一起，分别点在同一块硅胶薄板上的不同位置，然后用展开剂(乙醚∶二氯甲烷∶甲醇＝14∶12∶1)展开，这17个被试样品皆呈现相同Rf值的阿奇霉素斑点。这些结果表明，阿奇霉素的这些水溶性盐在水中的结合并不牢固，在作为吸附剂的硅胶板上极易分解成阿奇霉素和相应的有机酸，从而可以起到阿奇霉素原药的抗菌作用。
2、自水溶性盐溶液析出酸的实验按实施例1方法制得的阿奇霉素的谷氨酸盐溶液，从其中移取1ml至另一个10ml试管中，往该试管中滴加乙醇，有白色沉淀析出；继续滴加乙醇至白色沉淀析出完全为止。过滤，固体物用少量乙醇洗涤，然后干燥。将该固体物进行红外光谱测定，获得的红外光谱数据与谷氨酸的完全相同。
3、自水溶性盐溶液析出阿奇霉素的实验移取按实施例1的方法制得的阿奇霉素的谷氨酸盐溶液，从其中移1ml至另一个10ml试管中，往其中滴加氨水，有白色沉淀析出；继续滴加氨水至白色沉淀析出完全为止。抽滤，固体物用少量氨水洗涤，然后在减压下干燥。将该固体物进行红外光谱测定，获得的光谱数据与阿奇霉素的完全相同。
由上述实施例1～5可以看出，阿奇霉素可以与谷氨酸、天冬氨酸、乳酸、柠檬酸、醋酸等有机酸形成水溶性盐，而从测试例1～3可以看出，这些阿奇霉素盐在水中容易分解成阿奇霉素及相应的酸。而由于溶液pH值均在5.6～6.1的范围内，不致影响阿奇霉素的稳定性，这就为制造阿奇霉素的注射剂型提供了实验依据。
三、应用例将实验动物小鼠分为三组，每组10只，均各用金黄色葡萄球菌腹腔注射0.5ml最小100％致死菌量。小鼠感染后，立即将第一组经口给予ED50剂量，即55mg/kg的阿奇霉素，将第二组从尾静脉注射含1/2此剂量的水溶性盐溶液，即27.5mg/kg阿奇霉素。第三组不给药作为对照。
结果第一组5/10动物存活第二组6/10动物存活第三组动物全部死亡可见注射1/2剂量阿奇霉素的疗效优于口服全ED50剂量的疗效。
权利要求
1.阿奇霉素水溶性盐，其特征在于，它由阿奇霉素与医药上允许的有机酸按等当量反应而成。
2.如权利要求1的阿奇霉素水溶性盐，其特征在于，其中所说的有机酸为酸性氨基酸。
3.如权利要求2的阿奇霉素水溶性盐，其特征在于，其中所说的酸性氨基酸为谷氨酸和天冬氨酸中的任一种或二者的混合物。
4.如权利要求1的阿奇霉素水溶性盐，其特征在于，其中所说的有机酸为羟基酸。
5.如权利要求4的阿奇霉素水溶性盐，其特征在于，其中所说的羟基酸为乳酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸和乳糖酸中的任一种或任何2种以上的混合物。
6.如权利要求1的阿奇霉素水溶性盐，其特征在于，其中所说的有机酸为C1～12的直链和或支链脂肪酸。
7.如权利要求6的阿奇霉素水溶性盐，其特征在于，其中所说的有机酸为乙酸、丙酸和丁酸中的任一种或任何2种以上的混合物。
8.阿奇霉素水溶性盐的水针注射剂，其特征在于，它由权利要求1的阿奇霉素水溶性盐与水形成的供注射用的无菌制剂。
9.阿奇霉素水溶性盐的粉针注射剂，其特征在于，它由权利要求1的阿奇霉素水溶性盐与水形成的水溶液经冷冻干燥制成。
10.权利要求1的阿奇霉素水溶性盐，以权利要求8或9的注射剂型用于治疗阿奇霉素的一切适应症。
全文摘要
阿奇霉素水溶性盐，其水针剂及其水溶液经冷冻干燥得到的粉针注射剂型，其中含有阿奇霉素与医药上允许的等当量有机酸结合形成的易溶盐。其制备方法是将阿奇霉素与等当量的所需有机酸一起，在所需量水中常温下搅拌至原料完全溶解。所获水溶液可制成水针剂或粉针注射剂型，用于阿奇霉素多种适应症的治疗。阿奇霉素注射剂型的优点是见效快、用量省和副作用小。
文档编号A61K31/395GK1123279SQ9510670
公开日1996年5月29日 申请日期1995年6月15日 优先权日1995年6月15日
发明者沈家祥 申请人:沈家祥