专利名称：盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及制备方法，属于西药制剂领域。
背景技术：
替罗非班(tirofiban)用于不稳定型心绞痛、非Q波心肌梗死和进行冠脉血管成形术或冠脉内粥样斑块切除术的病人，目前上市剂型为以氯化钠为等渗调节剂、柠檬酸缓冲盐为PH调节剂的注射用浓溶液和大输液，其在贮存过程中存在稳定性差、PH值不稳定、溶液中易产生不溶性微粒等缺点，为患者的用药安全带来隐患，且注射液体积、重量较大，运输、储藏均不方便。而冻干粉针剂生产过程中药物在低温、近真空条件下冻干，冻干后药物为固体粉末，贮存过程中，质量更为稳定，可以克服上述溶液型注射液存在的不足。
中国专利申请CN1820751(2006年8月23日)公开了一种抗血小板药替罗非班的注射用粉针剂及其制备方法，该粉针剂由活性成分替罗非班、冻干支持剂和pH缓冲剂组成，且其在冻干前溶液的PH值为5～7，所述冻干支持剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、环糊精、可溶性淀粉、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、右旋糖酐、水解明胶中的一种或多种，优选甘露醇。然而，其没有公开任何以右旋糖酐为冻干支持剂的具体实施方式
或效果实施方式。
中国专利申请CN1742725(
公开日2006年7月8日)公开了一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法，盐酸替罗非班冻干粉针注射剂用下述方法制成取乳糖30～1200克，加入注射用水使溶解，加入活性炭，25℃～100℃搅拌10～60分钟，过滤脱炭，加入盐酸替罗非班5.62克，搅拌，加入注射用水至1500～4000ml，调节溶液pH值为2～3，无菌精滤，定量灌装西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，无菌全压塞，压铝塑盖，包装即得。然而，其没有公开任何以右旋糖酐为冻干支持剂的具体实施方式
或效果实施方式，反而指出用乳糖作为冻干支持剂的最终产品的复溶性优于常用的甘露醇、右旋糖酐等其它赋形剂。
中国专利申请CN1686127(2005年10月26日)公开了一种盐酸替罗非班的注射用粉针及其制备方法，该粉针药物可接受的载体为乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、低分子右旋糖苷、水解明胶、氯化钠。其按处方量称取盐酸替罗非班和选定的药物可接受载体，加入1950ml注射用水中，并加水至近全量；测定中间体，含量合格后，加水到规定量，用0.45um微孔滤膜过滤，至澄明度合格；分装于管制抗生素瓶内，保持真空度30-35Pa，冻干24小时即可。然而，整个制备工艺中没有公开盐酸替罗非班注射用粉针在冻干之前的溶液中的PH值。
发明内容
冻干粉针剂使用前需要用适当溶剂复溶，然后用于肌肉注射或静脉注射，复溶后的溶液中应澄清、无可见异物，且不溶性微粒检查也应符合药典规定，以保证临床患者用药安全。
实验发现按照常规方法将盐酸替罗非班与适量赋形剂加适量注射用水溶解配成溶液，冻干后的产品复溶性不好，复溶后的溶液中有冻干过程中形成的较难溶解的白点及结晶物，不符合临床用药要求。经大量实验证实，产品复溶性好坏与处方中加入适量的各种不挥发性酸有很大关系，产品复溶性的好坏不只与复溶前药液的PH值有关，还与复溶后药液的PH值有很大关系。加水复溶后的药液PH值在1.8-2.7时，最终产品的复溶性才能得到很大改善。
中国专利申请CN1742725中虽也提到，按照常规方法制备的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，产品的复溶性不好，将冻干前的溶液PH值调节到2.0-3.0时，最终产品的复溶性得到很大的改善，但其在各实施例中均采用的盐酸或氢氧化钠来调节溶液PH值，众所周知，盐酸为挥发性酸，在冻干近真空状态下，产品中的盐酸可挥发出去，冻干后产品复溶后的药液PH值较常规冻干后产品药液的PH值并无区别，因此其最终冻干产品的复溶性并不能得到改善，且其采用乳糖做赋形剂，静脉滴注易出现不良反应，临床安全性有待进一步证实。另我们经实验证实选用乳糖作为赋形剂，其产品的复溶性和稳定性也不是最理想的。
中国专利申请CN1686127公开的盐酸替罗非班冻干粉针剂，其在整个制备工艺中没有公开盐酸替罗非班注射用粉针在冻干之前的溶液中的PH值，且依此处方和工艺制备的盐酸替罗非班注射用粉针剂的复溶性和稳定性均不好。
在经大量实验后，我们发现药液的PH值、冻干赋形剂的种类与用量均会影响产品冻干后的复溶性及稳定性，选用适量的右旋糖酐作为冻干支持剂，调节药液PH值在合适的范围内，产品的复溶性及稳定性可优于其它常用的乳糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖等赋形剂，最终产品的可见异物、澄清度和不溶性微粒检查均符合中国药典2005版规定。
因此，本发明的第一个目的是克服现有技术的不足，提供一种复溶性好、稳定性好、安全性高的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂。
本发明提供的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其含有1重量份的盐酸替罗非班和0.5～100重量份的右旋糖酐，及适量药学上可接受的酸，其冻干前溶液的PH值为1.8～2.6。
优选地，上述所述的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，所述的冻干前的溶液PH值为2.2～2.5。
优选地，上述所述的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，所述的适量药学上可接受的酸选自磷酸、柠檬酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、次磷酸和各种酸性氨基酸的一种或多种。
更优选地，上述药学可接受的酸为磷酸、柠檬酸的一种或两种。
本发明所述的右旋糖酐选自中分子右旋糖酐(平均分子量6万-8万)、低分子右旋糖酐(平均分子量2万-4万)、小分子右旋糖酐(平均分子量1万-2万)中的一种或多种。
优选地，上述所述的右旋糖酐具体为右旋糖酐-70、右旋糖酐-40、右旋糖酐-20、右旋糖酐-10中的一种或多种。
优选地，上述所述的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，所述右旋糖酐与盐酸替罗非班的重量份比为2∶1～20∶1。
本发明的另一目的是提供了一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂的制备方法。
本发明提供的一种制备盐酸替罗非班冻干粉针注射剂的方法，它包括如下步骤 1)取右旋糖酐0.5～100份，加注射用水溶解，加入0.05～0.5％(g/v)的针用活性炭，25～80℃搅拌5～60分钟，过滤脱炭； 2)称取盐酸替罗非班1份，加注射用水溶解后，加入步骤1)脱炭后的溶液中，搅拌均匀，补加注射用水至全量； 3)用药学上可接受的酸调节药液PH值为1.8～2.6，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥即得。
优选地，上述所述的制备盐酸替罗非班冻干粉针注射剂的方法，其中右旋糖酐的用量为2～20份。
更优选地，上述所述的制备盐酸替罗非班冻干粉针注射剂的方法，用药学上可接受的酸调节药液PH值为2.2～2.5。
上述所述的制备盐酸替罗非班冻干粉针注射剂的方法，在调节药液的PH时，所述药学上可接受的酸为磷酸、柠檬酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、次磷酸或各种酸性氨基酸； 更优选地，所述药学上可接受的酸为磷酸或柠檬酸中的一种或两种。
本发明相对于现有技术具有如下意想不到的技术效果 1.克服现有技术偏见 中国专利申请CN1742725公开了一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法，其在说明书第3页第1段明确指出用乳糖作为冻干支持剂的最终产品的复溶性优于常用的甘露醇、右旋糖酐等其它赋形剂。而本发明通过大量实验筛选，最终得出选用右旋糖酐做冻干支持剂所制备的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其各项指标均优于采用其它赋形剂的样品。具体参见表5。
表5冻干支持剂的筛选
2.产品复溶性和稳定性好 由具体实施例中表1的加速试验数据和表2、表3的长期试验数据可见，与现有技术公开的产品相比，本发明的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂在6个月的加速试验中一直很稳定，其澄清度、可见异物、不溶性微粒均显示合格，有关物质的含量小于0.20％；而参比实施例1的盐酸替罗非班冻干粉针的可见异物和不溶性微粒自第0个月就不合格，澄清度在第3个月时也不合格；参比实施例2、3的盐酸替罗非班冻干粉针的澄清度、可见异物在第3个月时也不合格，不溶性微粒在第6个月时不合格，其有关物质也偏高。另外，本发明的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂在12个月的长期试验中一直很稳定，其澄清度、可见异物、不溶性微粒均显示合格，有关物质的含量小于0.30％；而参比实施例1的盐酸替罗非班冻干粉针的可见异物和不溶性微粒自第0个月就不合格；参比实施例2、3的盐酸替罗非班冻干粉针的可见异物在第12个月时也不合格，其有关物质也偏高。这些结果说明，本发明的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂能迅速复溶，复溶后的溶液可见异物、澄清度和不溶性微粒检查均符合中国药典2005年版的要求；产品质量较注射液更加稳定，有效期内有关物质稳定，可见异物等检查均符合要求，且冻干样品较注射液方便贮存和运输，优于现有技术报道的其他产品。
具体结果见下表 表1加速试验对替罗非班冻干粉针注射剂的影响
表2长期试验对替罗非班冻干粉针注射剂的影响
表3长期试验中可见异物项具体考察结果
3.筛选出右旋糖酐与盐酸替罗非班的用量比 发明人通过大量实验研究发现，右旋糖酐与盐酸替罗非班的用量比在0.5～100∶1的范围内时，样品各项指标均符合要求，可较好的解决样品复溶后的可见异物问题。而超于100倍量后，冻干后样品复溶性又变差，各项指标均不能符合要求，这些说明右旋糖酐的用量也是影响盐酸替罗非班冻干粉针注射剂稳定性和复溶性的因素，即本发明对现有技术做出的贡献之一在于筛选出了右旋糖酐与盐酸替罗非班的用量比，且优选为2∶1～20∶1。具体参见表4。
表4不同赋形剂用量的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂的稳定性考察 4.特殊安全性试验 通过观察替罗非班粉针多次给药对家兔的血管刺激性，豚鼠的过敏性，以及对兔血的体外溶血性反应情况，为临床提供安全性依据。
试验证实，本发明盐酸替罗非班冻干粉针注射剂体外溶血、过敏性及血管刺激性试验均显阴性，无安全隐患。另本发明的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂临床使用需加100或250毫升的0.9％氯化钠注射液或5-10％葡萄糖注射液稀释，经实验证明，稀释后溶液的PH在3.0以上，且本药静脉滴注速度较慢，故不会对患者注射部位造成刺激。临床应用均证实本发明冻干粉针剂安全、有效，不良反应少。
具体实施例方式 下面结合具体实施例和参比实施例对本发明作进一步的说明，参比实施例1、2、3参照现有技术公开的处方及其制备方法进行，参比实施例4-9参照现有技术公开的处方和本发明的制备方法进行。
实施例1 处方 盐酸替罗非班14.05g 右旋糖酐-40 280.10g 磷酸适量 制成1000支 制备方法称取处方量的盐酸替罗非班、右旋糖酐-40，加适量注射用水溶解，磷酸调节溶液PH值为2.5，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例2 处方 盐酸替罗非班14.05g 右旋糖酐-40 70.25g 柠檬酸 适量 制成1000支 制备方法称取处方量的盐酸替罗非班、右旋糖酐-40，加适量注射用水溶解，柠檬酸调节溶液PH值为2.2，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例3 处方 盐酸替罗非班14.05g 右旋糖酐-20 140.5g 磷酸适量 制成1000支 制备方法称取处方量的盐酸替罗非班、右旋糖酐-20，加适量注射用水溶解，磷酸调节溶液PH值为2.3，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例4 处方 盐酸替罗非班14.05g 右旋糖酐-20 28.10g 柠檬酸 适量 制成1000支 制备方法称取处方量的盐酸替罗非班、右旋糖酐-20，加适量注射用水溶解，柠檬酸调节溶液PH值为2.0，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例5 处方 盐酸替罗非班14.05g 右旋糖酐-70 280.10g 柠檬酸 适量 制成1000支 制备方法称取处方量的盐酸替罗非班、右旋糖酐-70，加适量注射用水溶解，柠檬酸调节溶液PH值为2.6，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例6 处方 盐酸替罗非班14.05g 右旋糖酐-70 70.25g 磷酸适量 制成1000支 制备方法称取处方量的盐酸替罗非班、右旋糖酐-70，加适量注射用水溶解，磷酸调节溶液PH值为1.8，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例7 处方 盐酸替罗非班14.05g 右旋糖酐-10 28.10g 磷酸适量 制成1000支 制备方法称取处方量的盐酸替罗非班、右旋糖酐-10，加适量注射用水溶解，磷酸调节溶液PH值为2.4，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例8 处方 盐酸替罗非班14.05g 右旋糖酐-10 210.75g 柠檬酸 适量 制成1000支 制备方法称取处方量的盐酸替罗非班、右旋糖酐-10，加适量注射用水溶解，柠檬酸调节溶液PH值为2.5，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
参比实施例1 处方 盐酸替罗非班14.05g 低分子右旋糖酐 250g 制成1000支 制备方法按处方量称取盐酸替罗非班和选定的药物可接受载体，加入4875ml注射用水中，并加水至近全量；加注射用水到规定量后，测定中间体含量应为93.0％～107.0％，合格后，用0.45μm微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，分装于管制抗生素瓶内，交冻干组。
冻干首先降温1小时，温度降至-40℃，维持此温度约5小时；开始逐步升温至25℃，此过程中要求真空状态，保持真空30-35Pa左右，需耗时约24小时；结束冻干，压盖，包装得成品。
参比实施例2 处方 盐酸替罗非班14.05g 乳糖500g 制成1000支 制备方法取处方量的乳糖，加4000ml注射用水，搅拌使溶解，加入0.1％(g/ml)的针用活性炭，于50℃搅拌30分钟，过滤脱炭，加入处方量的盐酸替罗非班，搅拌使溶解，加入注射用水至5000ml，用盐酸或氢氧化钠调节溶液PH值为2.5，0.22μm微孔滤膜无菌精滤，测定半成品含量，定量灌装于西林瓶中，半加塞，冷冻干燥，无菌全压塞，压铝塑盖，包装即得。
参比实施例3 处方 盐酸替罗非班5.62g 乳糖200g 制成1000支 制备方法取处方量的乳糖，加1600ml注射用水，搅拌使溶解，加入0.1％(g/ml)的针用活性炭，于50℃搅拌30分钟，过滤脱炭，加入处方量的盐酸替罗非班，搅拌使溶解，加入注射用水至2000ml，用盐酸或氢氧化钠调节溶液PH值为2.5，0.22μm微孔滤膜无菌精滤，测定半成品含量，定量灌装于西林瓶中，半加塞，冷冻干燥，无菌全压塞，压铝塑盖，包装即得。
对上述各实施例样品进行稳定性比较 检测方法 含量测定照高效液相色谱法(中国药典2005年版附录V D)测定。
色谱条件与系统适应性试验以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.02M磷酸二氢钠溶液(氢氧化钠调PH至5.5)-乙腈(75∶25)为流动相，1.5ml/min，检测波长为227nm，理论塔板数按替罗非班峰计算应不低于2000。
测定法精密称取本品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含替罗非班125μg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸替罗非班对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
有关物质取本品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含替罗非班250μg的供试品溶液和2.5μg的对照溶液。精密量取供试品溶液和对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中各杂质峰的峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。
可见异物依中国药典2005年版二部附录IX H方法检查。药典规定冻干粉针复溶后的溶液中不应检出玻璃屑、纤毛等外来可见异物，其它异物(如白点、块等)如有检出数量应≤4个。如仅有1支不符合规定，另取10支同法复试。
不溶性微粒依中国药典2005年版二部附录IX C方法检查。
澄清度取本品1支，加水溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2005年版二部附录IX B)比较，不得更浓。
试验方法 1)加速试验取试验样品，置于40℃、RH75％的恒温恒湿箱中考察，分别于第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月的月末取样考察上述指标。(结果见表1) 由以上加速试验数据可见，与现有技术公开的产品相比，本发明的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂在6个月的加速试验中更稳定。
2)长期试验取试验样品，置于室温条件下考察，于第3个月、6个月、12个月的月末取样考察上述指标。(结果见表2) 另对第0个月、12个月的可见异物项进行了较细致的考察，每批样品检测10支，记录复溶溶液中出现不溶异物的个数。(具体结果见表3) 由以上长期试验结果可知，本发明制得的替罗非班粉针剂稳定性及复溶性均优于参比样品。
实施例9 处方 盐酸替罗非班14.05g 右旋糖酐40 7.025g 磷酸适量 制成1000支 制备方法称取处方量右旋糖酐，加入少量注射用水，搅拌使溶解，加入0.1％(g/v)的针用活性炭，50℃搅拌30分钟，过滤脱炭。称取处方量盐酸替罗非班，加少量注射用水溶解后，加入脱炭后的溶液中，搅拌均匀，补加注射用水至全量，磷酸调节药液PH值为2.5，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例10 处方 盐酸替罗非班5.62g 右旋糖酐40 281.0g 柠檬酸 适量 制成1000支 制备方法称取处方量右旋糖酐，加入少量注射用水，搅拌使溶解，加入0.2％(g/v)的针用活性炭，55℃搅拌45分钟，过滤脱炭。称取处方量盐酸替罗非班，加少量注射用水溶解后，加入脱炭后的溶液中，搅拌均匀，补加注射用水至全量，柠檬酸调节药液PH值为2.2，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例11 处方 盐酸替罗非班5.62g 右旋糖酐40 562.0g 硫酸适量 制成1000支 制备方法称取处方量右旋糖酐，加入少量注射用水，搅拌使溶解，加入0.5％(g/v)的针用活性炭，65℃搅拌30分钟，过滤脱炭。称取处方量盐酸替罗非班，加少量注射用水溶解后，加入脱炭后的溶液中，搅拌均匀，补加注射用水至全量，硫酸调节药液PH值为2.0，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例12 处方 盐酸替罗非班14.05g 右旋糖酐70 7.025g 酒石酸 适量 制成1000支 制备方法称取处方量右旋糖酐，加入少量注射用水，搅拌使溶解，加入0.05％(g/v)的针用活性炭，50℃搅拌5分钟，过滤脱炭。称取处方量盐酸替罗非班，加少量注射用水溶解后，加入脱炭后的溶液中，搅拌均匀，补加注射用水至全量，酒石酸调节药液PH值为2.4，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例13 处方 盐酸替罗非班5.62g 右旋糖酐20 562.0g 盐酸半胱氨酸适量 制成1000支 制备方法称取处方量右旋糖酐，加入少量注射用水，搅拌使溶解，加入0.3％(g/v)的针用活性炭，40℃搅拌20分钟，过滤脱炭。称取处方量盐酸替罗非班，加少量注射用水溶解后，加入脱炭后的溶液中，搅拌均匀，补加注射用水至全量，盐酸半胱氨酸调节药液PH值为1.8，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例14 处方 盐酸替罗非班14.05g 右旋糖酐10 1405g 次磷酸 适量 制成1000支 制备方法称取处方量右旋糖酐，加入少量注射用水，搅拌使溶解，加入0.1％(g/v)的针用活性炭，30℃搅拌20分钟，过滤脱炭。称取处方量盐酸替罗非班，加少量注射用水溶解后，加入脱炭后的溶液中，搅拌均匀，补加注射用水至全量，次磷酸调节药液PH值为2.3，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
参比实施例4 处方 盐酸替罗非班14.05g 右旋糖酐40 1600g 柠檬酸 适量 制成1000支 制备方法称取处方量右旋糖酐，加入少量注射用水，搅拌使溶解，加入0.5％(g/v)的针用活性炭，65℃搅拌20分钟，过滤脱炭。称取处方量盐酸替罗非班，加少量注射用水溶解后，加入脱炭后的溶液中，搅拌均匀，补加注射用水至全量，柠檬酸调节药液PH值为2.2，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
参比实施例5 处方 盐酸替罗非班5.62g 右旋糖酐70 600g 磷酸适量 制成1000支 制备方法称取处方量右旋糖酐，加入少量注射用水，搅拌使溶解，加入0.5％(g/v)的针用活性炭，50℃搅拌30分钟，过滤脱炭。称取处方量盐酸替罗非班，加少量注射用水溶解后，加入脱炭后的溶液中，搅拌均匀，补加注射用水至全量，磷酸调节药液PH值为2.4，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
参比实施例6 处方 盐酸替罗非班14.05g 右旋糖酐20 1500g 磷酸适量 制成1000支 制备方法称取处方量右旋糖酐，加入少量注射用水，搅拌使溶解，加入0.5％(g/v)的针用活性炭，30℃搅拌15分钟，过滤脱炭。称取处方量盐酸替罗非班，加少量注射用水溶解后，加入脱炭后的溶液中，搅拌均匀，补加注射用水至全量，磷酸调节药液PH值为2.0，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
对上述各实施例样品进行稳定性比较 可见异物依中国药典2005年版二部附录IX H方法检查。
不溶性微粒依中国药典2005年版二部附录IX C方法检查。
澄清度取本品1支，加水溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2005年版二部附录IX B)比较，不得更浓。(具体结果见表4) 由表4的数据可以看出，上述右旋糖酐的用量比在0.5～100范围内样品各项指标均符合要求，可较好的解决样品复溶后的可见异物问题。而超于100倍量后，冻干后样品复溶性又变差，各项指标均不能符合要求。右旋糖酐与盐酸替罗非班的用量比优选2∶1～20∶1。
实施例15 处方 盐酸替罗非班14.05g 右旋糖酐40 70.25g 柠檬酸 适量 制成1000支 制备方法称取处方量的盐酸替罗非班、右旋糖酐，加适量注射用水溶解，柠檬酸调节溶液PH值为2.3，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥，真空压塞，外轧铝盖，包装即得。
参比实施例7 处方 盐酸替罗非班14.05g 甘露醇 200g 制成1000支 制备方法同实施例15。
参比实施例8 处方 盐酸替罗非班14.05g 葡萄糖 200g 制成1000支 制备方法同实施例15。
参比实施例9 处方 盐酸替罗非班14.05g 山梨醇 200g 制成1000支 制备方法同实施例15。
参比实施例10 处方 盐酸替罗非班14.05g 蔗糖200g 制成1000支 制备方法同实施例15。
参比实施例11 处方 盐酸替罗非班14.05g 乳糖100g 制成1000支 制备方法同实施例15。
对上述各实施例样品进行稳定性比较 检测方法 含量测定照高效液相色谱法(中国药典2005年版附录V D)测定。
色谱条件与系统适应性试验以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.02M磷酸二氢钠溶液(氢氧化钠调PH至5.5)-乙腈(75∶25)为流动相，1.5ml/min，检测波长为227nm，理论塔板数按替罗非班峰计算应不低于2000。
测定法精密称取本品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含替罗非班125μg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸替罗非班对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
有关物质取本品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含替罗非班250μg的供试品溶液和2.5μg的对照溶液。精密量取供试品溶液和对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中各杂质峰的峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。
可见异物依中国药典2005年版二部附录IX H方法检查。
不溶性微粒依中国药典2005年版二部附录IX C方法检查。
澄清度取本品1支，加水溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2005年版二部附录IX B)比较，不得更浓。
试验方法取试验样品，置于60℃恒温烘箱中，放置10天，分别于第0天、10天取样考察上述指标。(具体结果见表5) 由表5的数据可以看出，选用右旋糖酐做冻干支持剂所制备的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其各项指标均优于其它赋形剂样品。
权利要求
1.一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其特征在于它含有1重量份的盐酸替罗非班和0.5～100重量份的右旋糖酐，及适量药学上可接受的酸，使其冻干前的溶液的PH值为1.8～2.6。
2.根据权利要求1所述的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其特征在于所述的冻干前的溶液的PH值为2.2～2.5。
3.根据权利要求1所述的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其特征在于所述的适量药学上可接受的酸选自磷酸、柠檬酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、次磷酸和各种酸性氨基酸中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其特征在于所述的适量药学上可接受的酸选自磷酸和柠檬酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其特征在于所述的右旋糖酐与盐酸替罗非班的重量份比为2∶1～20∶1。
6.根据权利要求1、5所述的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其特征在于所述的右旋糖酐选自中分子右旋糖酐(平均分子量6万-8万)、低分子右旋糖酐(平均分子量2万-4万)、小分子右旋糖酐(平均分子量1万-2万)中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其特征在于所述的右旋糖酐选自右旋糖酐70、右旋糖酐40、右旋糖酐20、右旋糖酐10中的一种或多种。
8.一种制备盐酸替罗非班冻干粉针注射剂的方法，其特征在于包括如下步骤
1)称取右旋糖酐0.5～100份，加注射用水溶解后，加入0.05～0.5％(g/v)的针用活性炭，25～80℃搅拌5～60分钟，过滤脱炭；
2)称取盐酸替罗非班1份，加注射用水溶解后，加入1)步骤脱炭后的溶液中，搅拌均匀，补加注射用水至全量；
3)用药学上可接受的酸调节药液PH值为1.8～2.6，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，定量灌装于无菌洁净西林瓶中，半加胶塞，冷冻干燥即得。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及制备方法，属于西药制剂领域。本发明提供的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其含有1重量份的盐酸替罗非班和0.5～100重量份的右旋糖酐，且其在冻干前的溶液的pH值为1.8～2.6。优选地，所述右旋糖酐与盐酸替罗非班的重量份比为2∶1～20∶1。本发明的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂复溶性好、稳定性好、安全性高。
文档编号A61P9/00GK101756915SQ20101013401
公开日2010年6月30日 申请日期2010年2月25日 优先权日2010年2月25日
发明者赵志全 申请人:山东新时代药业有限公司