专利名称：一种化合物盐酸替罗非班的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成方法，主要是涉及药物盐酸替罗非班的新合成方法。
背景技术：
盐酸替罗非班(N-正丁基磺酰基-0-4-(4’-哌啶基)丁基-L-酪氨酸盐酸盐单水
合物)，结构式如下 盐酸替罗非班为一种可逆性非肽类血小板GP Ilb/IIIa受体拮抗剂，由美国 Merck公司研制开发，于1998年5月首次在美国上市，目前已在瑞士、德国、英国、荷兰，中国 等国上市。盐酸替罗非班适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事 件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防 与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。目前，已广泛用于临床。盐酸替罗非班的制备有多条合成路线，但所有的路线在最后2步反应中，基本是 由I (N-正丁基磺酰基-0-4-(4’-吡啶基)丁基-L-酪氨酸)，经氢化，成盐2步反应得到
盐酸替罗非班，合成路线如下 I (N-正丁基磺酰基-0-4- (4’ -吡啶基)丁基-L-酪氨酸) II (替罗非班) III (盐酸替罗非班)上述反应工艺分步进行，过程比较麻烦，氢化反应完成后，要过滤，将滤液浓缩成 粘稠油状物，再加入溶剂，长时间搅拌，过滤，干燥得到替罗非班，然后在新的溶剂中替罗非班与盐酸反应得到盐酸替罗非班。过程周期长，使用溶剂多。同时，盐酸替罗非班是不太稳定的手性化合物，加热浓缩时间过长会异构化。也因为盐酸替罗非班是不太稳定的手性化合物，在制备盐酸替罗非班工艺中，过滤分离，洗涤，干燥都要在氮气保护下进行，给操作造成很大的麻烦，工艺过程复杂，生产时 间长，增加了盐酸替罗非班异构化的副反应。例如，麦克公司在中国已授权的专利CN1040534C，对由N-正丁基磺酰 基-0-4-(4’ -吡啶基)丁基-L-酪氨酸合成盐酸替罗非班的工艺过程描述如下在一不锈钢反应器中，在40磅/平方英寸压力和70°C温度下，用274. 6克(0.623 摩尔)N-正丁基磺酰基-0-4-(4’-吡啶基)丁基-L-酪氨酸，2. 75乙酸，10%的Pd/C(27. 5 克)进行氢化，直到观察到氢的完全吸收为止(4-6小时)。通过Solka-Flock(280克，预 先用1升乙酸洗涤)，将反应混合物过滤，然后用1升乙酸洗涤，将滤液浓缩成含有大约285 克乙酸的粘稠油状物，然后加入4. 125升去离子水，使得浓度达到在15毫升7%乙酸水溶液 中含1克，将得到的浆液在50°C下搅拌1小时，在室温下搅拌18小时，在烧结玻璃漏斗中收 集固体，用去离子水(3X350毫升)洗涤，在真空下用氮气吸扫进行干燥，得到238. 4克白 色固体替罗非班，收率86%。将10毫升浓盐酸滴加到快速搅拌的由24. 64克(55. 93摩尔)替罗非班和1升乙 酸异丙酯组成的悬浮液中，在整个滴加过程中保持温度在19°C，然后再将此混合物在室温 (19°C)下搅拌6小时。在氮气下过滤分离产物，用乙酸异丙酯(2X100毫升)洗涤固体物， 在氮气下抽干过夜，得到27. 1盐酸替罗非班，收率98%。
发明内容
本发明提供了盐酸替罗非班的新合成方法，在一个反应器内用一锅烩的方法将 N-正丁基磺酰基-0-4-(4’ -吡啶基)丁基-L-酪氨酸直接生成盐酸替罗非班。该方法包括如下步骤 I (N-正丁基磺酰基-0-4- (4’ -吡啶基)丁基-L-酪氨酸) III (盐酸替罗非班)我们发现使用甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇中的一种与水的混合溶剂取代上述合成 路线中的乙酸，可以使N-正丁基磺酰基-0-4-(4’-吡啶基)丁基-L-酪氨酸催化氢化反应 正常进行。我们还发现甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇中的一种与水的混合溶剂作溶剂，加盐酸的 成盐反应也可以与氢化反应同时进行，二者的反应都正常。因此本发明的特点在于用甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇中的一种与水的混合物取代上述合成路线中的乙酸，反应在氢化反应釜进行，N-正丁基磺酰基_0-4-(4’ -吡啶基) 丁基-L-酪氨酸催化氢化反应的同时，进行了成盐反应。生成物溶解在甲醇，乙醇，丙醇，异 丙醇中的一种与水的混合物中。本发明提供了盐酸替罗非班的新合成方法的溶剂甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇中的 一种与水的混合物，水，醇混合溶剂比例为醇水=1 0.05-0.2。
我们还意外地发现使用甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇中的一种与水的混合物作溶剂， 反应完成后，将反应液减压浓缩到原体积1/8-1/5 (水醇=1 0. 05-0. 2)后，放置冰箱 冷却到5-10°C，盐酸替罗非班结晶析出。本发明的特点在于2步反应在一种溶剂中进行，反应与结晶不需更换溶剂，反应 完成，过滤，减压蒸出部分溶剂后盐酸替罗非班结晶析出。本发明提供了盐酸替罗非班的新合成方法，在一个反应器内用一锅烩的方法将 N-正丁基磺酰基-0-4-(4’ -吡啶基)丁基-L-酪氨酸直接生成盐酸替罗非班。该工艺至 少革除了原工艺搅拌析晶，过滤，干燥，至生成替罗非班的工艺过程。克服了原合成方法工 艺过程复杂，生产时间长的缺陷，减少了盐酸替罗非班异构化的副反应。本发明提供了盐酸替罗非班的新合成方法，使用甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇中的一 种与水的混合物作溶剂，反应完成后，将反应液减压浓缩到原体积1/8-1/5后，放置冰箱冷 却，盐酸替罗非班结晶析出。减压浓缩时间短于原合成方法(原方法浓缩成粘稠油状物)， 减少了盐酸替罗非班异构化的副反应。本发明提供了盐酸替罗非班的新合成方法，使用甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇中的一 种与水的混合物作溶剂，2步反应在一种溶剂中进行，与原合成方法比较，减少了溶剂种类， 溶剂量，降低了生产成本。本发明提供了盐酸替罗非班的新合成方法，减少了盐酸替罗非班异构化的副反应 的发生，使盐酸替罗非班的光学纯度> 99%。
具体实施例方式实施例1投料量N-正丁基磺酰基-0-4- (4’ -吡啶基)丁基-L-酪氨酸 65g钯碳(10%)5g氢气乙醇溶液(乙醇水=1 0. 05)1300ml浓盐酸18ml工艺操作将N-正丁基磺酰基-0-4-(4，-吡啶基)丁基-L-酪氨酸65g，乙醇溶液1300ml， 钯碳5g投入2L氢化釜，加盐酸，通氮气5-lOKg/cm2，用泵抽去氮气，如此反复2次，再通氢 气，缓慢升温至60-65°C，氢气压力60Kg/cm2’，缓慢开动搅拌反应8小时，点板，测终点。终点 至IJ，出料，过滤，将滤液减压浓至原体积1/8 (测得水醇=1 0.05)，放置冰箱，5-10°C 析晶，第二天过滤，滤餅白色，用乙醇洗涤2次，60°C真空干燥，得66g盐酸替罗非班.收率 91. 1%
HPLC检测光学纯度彡99 %。检测方法照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)试验，用ULTRON ES-0VM 手性色谱柱(25cmX4. 6mml0um)，以甲醇(0. 4mol/L)甲酸铵(pH4. 1) (5 100)为流动相， 检测波长为228nm，流速为0. 7ml/min。
红外吸收光谱
仪器条件Bio-Rad FTS红外分光光度仪，溴化钾压片,
结果
表9-2自制品与对照品红外分析结果数据表
注自制品为实施例1样品。对照品为中检所提供的盐酸替罗非班标准品( 自制品红外图谱与标准红外图谱完全一致，也与文献一致，为同一物质
实施例2
投料量
N-正丁基磺酰基-0-4- (4’ -吡啶基)丁基-L-酪氨酸 65g 钯碳(10% )5g
氢气
甲醇溶液(甲醇水=1 0. 1)1300ml浓盐酸25ml工艺操作将N-正丁基磺酰基-0-4-(4’ -吡啶基)丁基-L-酪氨酸65g，甲醇溶液1300ml， 钯碳5g投入2L氢化釜，加盐酸，通氮气5-lOKg/cm2，用泵抽去氮气，如此反复2次，再通氢 气，缓慢升温至60-65°C，氢气压力60Kg/cm2’，缓慢开动搅拌反应8小时，点板，测终点。终点 至IJ，出料，过滤，将滤液减压浓至原体积1/8 (测得水甲醇=1 0. 1)，放置冰箱，5-10°C 析晶，第二天过滤，滤餅白色，用乙醇洗涤2次，60°C真空干燥，得66g盐酸替罗非班.收率
91.1% HPLC检测光学纯度彡99%。实施例3投料量N-正丁基磺酰基-0-4- (4’ -吡啶基)丁基-L-酪氨酸 65g钯碳(10%)5g氢气异丙醇溶液(异丙醇水=1 0. 1)1300ml浓盐酸20ml工艺操作将N-正丁基磺酰基-0-4-(4’-吡啶基)丁基-L-酪氨酸65g，异丙醇溶液1300ml， 钯碳5g投入2L氢化釜，加盐酸20ml，通氮气5-lOKg/cm2，用泵抽去氮气，如此反复2次， 再通氢气，缓慢升温至65-70°C，氢气压力50Kg/cm2’，缓慢开动搅拌反应8小时，点板，测终 点。终点到，出料，过滤，将滤液减压浓至原体积1/5(测得水异丙醇=1 0.2)，放置 冰箱5-10°C析晶，第二天过滤，滤餅白色，用乙醇洗涤2次，60°C真空干燥，得68g盐酸替罗 非班.收率93. 9%HPLC检测HPLC检测光学纯度彡99 %。实施例4投料量N-正丁基磺酰基-0-4- (4’ -吡啶基)丁基-L-酪氨酸 65g钯碳(10%)5g氢气丙醇溶液(丙醇水=1 0. 1)1300ml浓盐酸22ml工艺操作将N-正丁基磺酰基-0-4-(4’ -吡啶基)丁基-L-酪氨酸65g，丙醇1300ml，钯碳5g投入2L氢化釜，加盐酸22ml，通氮气5-lOKg/cm2，用泵抽去氮气，如此反复2次，再通氢 气，缓慢升温至65-70°C，氢气压力55Kg/cm2’，缓慢开动搅拌反应8小时，点板，测终点。终点 至IJ，出料，过滤，将滤液减压浓至原体积1/6 (测得水丙醇=1 0. 15)，放置冰箱5-10°C 析晶，第二天过滤，滤餅白色，用乙醇洗涤2次，60°C真空干燥，得67g盐酸替罗非班.收率
92.5% HPLC检测HPLC检测光学纯度彡99%。
权利要求
一种制备盐酸替罗非班的方法该方法是由N-正丁基磺酰基-O-4-(4’-吡啶基)丁基-L-酪氨酸经氢化，加浓盐酸成盐2步反应得到盐酸替罗非班，其特征在于反应使用的溶剂是甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇的一种与水的混合溶剂，水，醇混合溶剂比例为醇∶水＝1∶0.05-0.2。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于氢化，成盐2步反应都在同一氢化反应釜 进行，2步反应在一种溶剂中进行，反应与结晶不需更换溶剂，反应完成，过滤，减压浓缩部 分溶剂后，冷却，盐酸替罗非班结晶析出。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于反应液减压浓缩后溶剂比例为水醇 =1:0. 05-0. 2。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于盐酸替罗非班结晶温度5-10°C。
全文摘要
本发明提供了盐酸替罗非班的新合成方法，在一个反应器内用一锅烩的方法将N-正丁基磺酰基-O-4-(4’-吡啶基)丁基-L-酪氨酸直接生成盐酸替罗非班。反应使用的溶剂是甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇的一种与水的混合溶剂，该方法克服了原合成方法工艺过程复杂，使用溶剂多，生产时间长，产物易异构化的缺陷，有利于大生产。
文档编号C07D211/22GK101870672SQ201010216868
公开日2010年10月27日 申请日期2010年7月5日 优先权日2010年7月5日
发明者张颀, 彭国强, 熊骏宇, 黄伟, 黄毅 申请人:武汉同源药业有限公司