专利名称：一种制备盐酸替罗非班的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备盐酸替罗非班的方法。
背景技术：
盐酸替罗非班(Tirofiban hydrochloride)是血小板GPIIb/IIIa拮抗剂的盐类化合物。临床上作为抗血栓形成制剂，用于冠状动脉综合征(ACS)，包括无Q波心肌梗死 (MI)和不稳定心绞痛治疗。其化学名为 -2-( 丁基磺酰氨基)-3-W-[4-(4-哌啶基) 丁氧基]苯基]丙酸，英文名称为(2S)-2-(Buty 1 sulfonylamino)-3-[4-[4-(4-piperidyDbutoxy] phenyl] propanoic acid ；其结构式如下
权利要求
1.制备盐酸替罗非班的方法，其特征在于，将式II-I所示的化合物或式II-2所示的化合物还原，成盐，得式I所示的盐酸替罗非班，反应式如下
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将式II-I或ΙΙ-2所示的化合物在溶剂中，于25°C 200°C下与还原剂接触，还原得替罗非班。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述还原剂为Pd/C、Pd(OH) 2/C、PtO2, Raney[Ni]、Na/EtOH中的一种以上；所述溶剂为酸或醇中的一种以上，所述酸为甲酸、乙酸或三氟醋酸中的一种以上；所述醇为含C1-C4醇中的一种以上，优选甲醇和乙醇。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，化合物II-I或II-2与还原剂的重量比为化合物II-I或II-2 还原剂=1 0. 01 1。
5.根据权利要求1 4任一项所述的方法，其特征在于，化合物II-I或II-2的制备方法，包括如下步骤将式IV所示的化合物与式V所示的化合物在溶剂中反应，得式VI所示的化合物，将其与脱水试剂接触，脱水得式VII所示的化合物，再与式VIII所示化合物在溶剂中，碱性物质存在下进行醚化反应，得式II-I或II-2所示化合物。反应式如下
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，将式IV所示的化合物与式V所示的化合物，在溶剂中，于-50 50°C反应1 12小时，得式VI所示的化合物。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，式IV所示的化合物与式V所示的化合物的摩尔比为式IV所示的化合物式V所示的化合物=1 0.5 1。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，根据权利要求5所述的方法，其特征在于， 式VI所示的化合物的脱水温度25 200°C，脱水时间为1 5小时。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，式VI所示的化合物与脱水试剂的摩尔比为式VI所示的化合物脱水试剂=1 1 3。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述脱水试剂为S0C12/DMF、S0C12/吡啶、 重量浓度为50 98%的硫酸、重量浓度为10 36. 5%的盐酸、重量浓度为10 100%的磷酸或三氟乙酸中的一种以上。
11.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，从化合物VII-I制取化合物II-I或从化合物VII-2制取化合物11-2，其反应温度为0 200°C，反应时间为1 48小时。
12.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，化合物VII-I或VII-2与化合物VIII的摩尔比为化合物VII-I或VII-2 化合物VIII = I 0. 5 1. 0 ；化合物VII-I或VII-2 与碱性物质的摩尔比为化合物VII-I或VII-2 碱性物质=1 2. 0 5. 0。
13.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱性物质为金属氢氧化物或金属氢化物中的一种以上。
14.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶剂为极性非质子溶剂中的一种或多种。
全文摘要
本发明公开了一种制备盐酸替罗非班的方法，包括如下步骤将式Ⅱ-1所示的化合物或式Ⅱ-2所示的化合物还原得式Ⅲ所示的替罗非班，然后成盐转化为目标化合物盐酸替罗非班Ⅰ。本发明的方法，优点在于制备过程安全，反应条件温和，步骤较少，操作容易，收率较高，原料廉价易得，且三废处理容易，便于工业化实施。反应式如下
文档编号C07D211/22GK102241622SQ20101017476
公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月13日 优先权日2010年5月13日
发明者张飞龙, 李建其, 殷涛, 王冠 申请人:上海医药工业研究院