专利名称：：一种盐酸替罗非班冻干粉针制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种盐酸替罗非班冻干粉针制剂及其制备方法。
背景技术：
：替罗非班(英文名Tirofibon)是一种非钛类的血小板糖蛋白GPIlb/IIIa受体拮抗剂，具有抗血小板凝聚的作用，其化学名为N-(正丁基磺酰基)-0-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐一水合物。盐酸替罗非班用于治疗急性冠脉综合征(不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞)病人，也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内粥样斑块切除术。盐酸替罗非班可减少死亡，心肌梗死，难治性心肌缺血/血运重建的复合终点事件的发生率。目前国内外上市的盐酸替罗非班剂型多为液体制剂，本品注射剂于1998年5月首先在美国上市，上市剂型为以氯化钠为等渗调节剂的注射用浓溶液和大输液，规格有50ml:12.5mg、250ml:12.5mg、500ml:25mg，上市说明书中记载了该药的详细处方，CN96197877.5于2004年7月21日授权了该药物组合物，其中加有枸橼酸和枸橼酸钠作为pH调节剂和稳定剂。中国食品药品监督管理局于2004年8月批准盐酸替罗非班氯化钠注射液上市，规格为100ml:5mg，CN200410061014.0公开了一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法，组成为盐酸替罗非班、氯化钠、水，上述输液均存在体积重量较大、运输不便、容易破损、可见异物合格率低的缺点。CN100367961C公开了盐酸替罗非班冻干粉针制剂及其制备方法，乳糖为赋形剂，pH调至23，按此工艺制备的样品，存在以下问题①可见异物虽然较赋形剂为甘露醇、右旋糖酐好，但并没有从根本上解决可见异物的问题，实验证明复溶后仍有少数产品可见异物不合格，给患者用药带来一定隐患。②药液pH调至23。溶解度实验证明，此范围内，盐酸替罗非班溶解度最大，高于或低于此范围，溶解度均会变小，但如此低的pH范围，注射给药对人体有一定的隐患，众所周知，静脉给药注射液的pH值越接近人体血液的pH7.4，对人体越安全，该专利药液pH远低于血液pH，存在一定不安全因素。③所用赋形剂为乳糖，但乳糖目前没有注射用规格，作为注射用赋形剂，用量大，其安全性未得到证实，存在安全隐患。
发明内容本发明的目的是提供一种盐酸替罗非班的冷冻干燥粉针制剂，具有制备简单、质量可控、物理和化学性质稳定、使用安全有效的优点。本发明的另一目的在于提供一种盐酸替罗非班的冷冻干燥粉针制剂的制备方法。本发明提供一种盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂及其制备工艺，克服了现有技术中存在的缺陷。盐酸替罗非班在水中微溶，所以要保证冻干复溶后的可见异物、不溶性微粒符合药典规定，最为关键的是提高盐酸替罗非班在水中的溶解度。本发明的冻干粉针制剂溶解度好，复溶后可见异物符合规定，pH在2.08.0范围内稳定，是一种安全有效、制备工艺简单的注射用盐酸替罗非班制剂。本发明采用固体分散技术，将盐酸替罗非班与固体分散载体制备成盐酸替罗非班固体分散体，使药物周围被可溶性载体材料包围，提高了药物的可润湿性，大大提高盐酸替罗非班的溶解度。本发明药液的pH范围在2.08.0均稳定，优选5.07.5，由于静脉给药注射液的PH值越接近人体血液的pH值7.4，对人体越安全，因此本发明最优选的pH范围在6.57.5，注射给药后对人体的安全性大大提高。本发明所用的冻干赋形剂为可供注射给药的辅料，与未得到安全性证实的乳糖而言，安全性更有保障。本发明提供的注射用盐酸替罗非班冻干粉针制剂，与其输液剂相比，存贮、运输更为方便，成本更低。本发明采用固体分散技术，由于冻干粉针制剂包材为防潮性好的西林瓶，水分对分散体的稳定性几乎无影响，通过对载体材料的选择，利用合理的制备工艺，制备固体分散体稳定性较好。本发明提供的注射用盐酸替罗非班冻干粉针制剂，由盐酸替罗非班、固体分散体载体、赋形剂等组成，具体重量配比如下盐酸替罗非班(以替罗非班计)1份固体分散体载体0.55份赋形剂0.510份其中上述所述注射用盐酸替罗非班冻干粉针制剂，所述的赋形剂是甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠和葡萄糖中的一种或多种。上述所述注射用盐酸替罗非班冻干粉针制剂，其中于所述的固体分散体载体为聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90、尿素、泊洛沙姆、枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸中的一种或多种。上述所述盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂还包含pH调节剂，其中所述的ra调节剂是氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠中的一种或多种。所配溶液的pH范围定为2.08.O，优选5.07.5，最优选是p朋.57.5。上述所述注射用盐酸替罗非班冻干粉针制剂的制备工艺，其包括如下步骤①称取处方量的盐酸替罗非班、固体分散体载体，加入到适量乙醇中，3075°C下搅拌溶解；②4080°C，旋转蒸发，制备固体分散体。③检测固体分散体中盐酸替罗非班含量，称取一定量的固体分散体，溶于注射用水中，加入冻干赋形剂，搅拌使溶解，加入活性炭，将药液进行脱炭过滤，搅拌均匀，调节pH至2.08.0，药液经0.22um微孔滤膜过滤除菌，检测半成品。根据药液含量，按主药规格将一定量的药液灌装于洁净的西林瓶中，半加胶塞，放入冻干机中冻干，轧盖，包装即得。上述所述的注射用盐酸替罗非班冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于所述的冷冻干燥过程包括如下步骤①预冻将样品置于冻干机搁板上，开启冻干的制冷系统以0.53°C/min冷却速度使样品冻结，将温度降至-60_35°C。保持此温度39小时。②升华干燥待产品完全冻结实后，开启冷凝器使其温度降至-40°C以下，开始抽真空，真空状态下逐步升高样品温度至-io-5t:，使样品中水分基本冻干。③解析干燥保持真空状态，将样品升温至2540°C，并在此温度下保持一段时间，冻干结束，全压塞出箱。本发明的技术效果在于①本发明提供的盐酸替罗非班冻干粉针制剂，物理和化学性质稳定，质量可控，尤其是解决了盐酸替罗非班复溶后可见异物不合格现象，pH范围为2.08.O，提高了盐酸替罗非班冻干粉针用药的安全性；②本发明的工艺简单，利于操作，适合工业化大生产。具体实施例方式以下通过实施例具体说明本发明及其有益效果，实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明范围的限定，本领域普通技术人员对本发明所作的显而易见的改变和修饰也包含在本发明之内。实施例1盐酸替罗非班(以替罗非班计)1份聚乙二醇40000.5份甘露醇10份氢氧化钠溶液(0.05mol/l)调pH至2.0制备工艺(1)称取处方量的盐酸替罗非班、聚乙二醇4000，溶于3(TC乙醇中，4(rC旋转蒸发，制备固体分散体，将固体分散体加入注射用水，搅拌使溶解，再加入甘露醇，搅拌使溶解，用氢氧化钠溶液调节PH至2.0，然后将药液经0.22iim的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检测合格后灌装于西林瓶中，然后半加塞，放入冻干箱中。(2)开启冻干机对产品进行预冻，以2°C/min将制品温度降至约-35°C，保持此温度9小时，待产品完全冻结实后，开启冷凝器使温度降至-40°C以下，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-5t:，使样品中水分基本冻干，继续升温至4(TC左右，保持此温度约8h，冻干结束，全加塞出箱。(3)外轧铝盖，检验，包装，即得。实施例2盐酸替罗非班(以替罗非班计)1份聚维酮k305份右旋糖酐400.5份氢氧化钾溶液(0.05mol/l)调pH至7.0制备工艺(1)称取处方量的盐酸替罗非班、聚维酮k30，溶于75t:乙醇中，8(rC旋转蒸发，制备固体分散体，将固体分散体加入注射用水，搅拌使溶解，再加入右旋糖酐40，搅拌使溶解，用氢氧化钾溶液调节pH至7.0，然后将药液经0.22iim的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检测合格后灌装于西林瓶中，然后半加塞，放入冻干箱中。(2)开启冻干机对产品进行预冻，以0.5°C/min将制品温度降至约_60°C以下，保持此温度3小时左右，待产品完全冻结实后，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-l(TC，使样品中水分基本冻干，继续升温至4(TC左右，保持此温度约8h，冻干结束，全加塞出箱。(3)外轧铝盖，检验，包装，即得。实施例3盐酸替罗非班(以替罗非班计)1份琥珀酸1份氯化钠1份氢氧化钠溶液(0.05mol/l)调pH至8.0制备工艺(1)称取处方量的盐酸替罗非班、琥珀酸，溶于4(TC75%乙醇中，55°〇旋转蒸发，制备固体分散体，将固体分散体加入注射用水，搅拌使溶解，再加入氯化钠，搅拌使溶解，用氢氧化钠溶液调节pH至8.0，然后将药液经0.22iim的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检测合格后灌装于西林瓶中，然后半加塞，放入冻干箱中。(2)开启冻干机对产品进行预冻，以3°C/min将制品温度降至约-50°C，保持此温度4小时左右，待产品完全冻结实后，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-6°C，使样品中水分基本冻干，继续升温至35t:左右，保持此温度约7h，冻干结束，全加塞出箱。(3)外轧铝盖，检验，包装，即得。实施例4盐酸替罗非班(以替罗非班计)1份枸橼酸2份琥珀酸1份葡萄糖1份氢氧化钠溶液(0.05mol/l)调pH至5.0制备工艺(i)称取处方量的盐酸替罗非班、琥珀酸、枸橼酸，溶于45t:无水乙醇中，65t:旋转蒸发，制备固体分散体，将固体分散体加入注射用水，搅拌使溶解，再加入葡萄糖，搅拌使溶解，用氢氧化钠溶液调节PH至5.0，然后将药液经0.22iim的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检测合格后灌装于西林瓶中，然后半加塞，放入冻干箱中。(2)开启冻干机对产品进行预冻，以1.5°C/min将制品温度降至约_40°C，保持此温度4小时左右，待产品完全冻结实后，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至_7°C，使样品中水分基本冻干，继续升温至4(TC左右，保持此温度约6h，冻干结束，全加塞出箱。(3)外轧铝盖，检验，包装，即得。实施例5盐酸替罗非班(以替罗非班计)1份泊洛沙姆1份琥珀酸1份甘露醇2份5%碳酸钠溶液调pH至6.5制备工艺(1)称取处方量的盐酸替罗非班、琥珀酸、泊洛沙姆，溶于35°C90%乙醇中，45°〇旋转蒸发，制备固体分散体，将固体分散体加入注射用水，搅拌使溶解，再加入甘露醇，搅拌使溶解，用5%碳酸钠溶液调节pH至6.5，然后将药液经0.22iim的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检测合格后灌装于西林瓶中，然后半加塞，放入冻干箱中。(2)开启冻干机对产品进行预冻，以2°C/min将制品温度降至约-50°C，保持此温度4小时左右，待产品完全冻结实后，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-6°C，使样品中水分基本冻干，继续升温至25t:左右，保持此温度约9h，冻干结束，全加塞出箱。(3)外轧铝盖，检验，包装，即得。实施例6盐酸替罗非班(以替罗非班计)1份泊洛沙姆1份琥珀酸0.5份右旋糖苷403份6%醋酸钠溶液调pH至7.5制备工艺(1)称取处方量的盐酸替罗非班、泊洛沙姆、琥珀酸，溶于4(TC无水乙醇中，5(TC旋转蒸发，制备固体分散体，将固体分散体加入注射用水，搅拌使溶解，再加入右旋糖酐40，搅拌使溶解，用6%醋酸钠溶液调节pH至7.5，然后将药液经0.22iim的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检测合格后灌装于西林瓶中，然后半加塞，放入冻干箱中。(2)开启冻干机对产品进行预冻，以0.5°C/min将制品温度降至约-40°C，保持此温度4小时左右，待产品完全冻结实后，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至_6°C，使样品中水分基本冻干，继续升温至35t:左右，保持此温度约8h，冻干结束，全加塞出箱。(3)外轧铝盖，检验，包装，即得。验证实施例11、盐酸替罗非班固体分散体与盐酸替罗非班原料溶解度(均以盐酸替罗非班计)比较。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>2、冻干品A、冻干品B、市售水针样品稳定性数据比较(加速条件40°C，75%RH)A:利用固体分散体技术制备的冻干粉针B:采用常规工艺的冻干粉针，常规工艺将盐酸替罗非班和聚乙二醇4000、甘露醇溶于注射用水中，氢氧化钠调pH，常规工艺冻干。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>从上表中看出，制备成固体分散体后，盐酸替罗非班溶解度大大提高，冻干样品复溶后可见异物、不溶性微粒均符合2005版药典要求。经加速试验6个月考察，产品各项指标均符合规定，表明产品质量稳定。验证实施例21、盐酸替罗非班固体分散体与盐酸替罗非班原料溶解度(均以盐酸替罗非班计)比较。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>2、冻干品A、冻干品B的稳定性数据(加速条件4(TC，75%RH)A:利用固体分散体技术制备的冻干粉针。B:采用常规工艺的冻干粉针，常规工艺将盐酸替罗非班和聚维酮k30、右旋糖酐40溶于注射用水中，氢氧化钾调pH，常规工艺冻于。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>从上表中看出，制备成固体分散体后，盐酸替罗非班溶解度大大提高，冻干样品复溶后可见异物、不溶性微粒均符合2005版药典要求。经加速试验6个月考察，产品各项指标均符合规定，表明产品质量稳定。权利要求一种盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂，其特征在于组成及重量配比如下盐酸替罗非班(以替罗非班计)1份固体分散体载体0.5～5份赋形剂0.5～10份2.根据权利要求1所述盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂，其特征在于所述的固体分散体载体是聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90、尿素、泊洛沙姆、枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸、中的一种或多种。3.根据权利要求1所述盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂，其特征在于所述的赋形剂是甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖和氯化钠的一种或多种。4.根据权利要求1所述盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂，其特征在于其组成还含有ra调节剂。5.根据权利要求4所述盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂，所述的K1调节剂是氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠中的一种或多种。6.根据权利要求l-5所述盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂，其特征在于冻干前和复溶后药液的PH范围是2.08.0。7.根据权利要求6所述盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂，其特征在于冻干前和复溶后药液的pH范围是5.07.5。8.根据权利要求7所述盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂，其特征在于冻干前和复溶后药液的pH范围是6.57.5。9.根据权利要求l-5所述盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂的制备方法，包含以下步骤(1)制备固体分散体；(2)将所制备的固体分散体溶于注射用水中，加入冻干赋形剂，搅拌使溶解，加入活性炭，将药液进行脱炭过滤，搅拌均匀，调节pH至2.08.0，药液经微孔滤膜过滤除菌，检测半成品；(3)根据药液含量，按主药规格将一定量的药液灌装于洁净的西林瓶中，半加胶塞，放入冻干机中冷冻干燥。10.根据权利要求9所述盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于步骤(1)所述固体分散体的制备过程包含如下步骤(1)称取盐酸替罗非班、固体分散体载体，加入到乙醇中，搅拌溶解；(2)蒸发溶剂，制备固体分散体。11.根据权利要求9所述盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于所述的冷冻干燥过程包括如下步骤(1)预冻将样品置于冻干机搁板上，开启冻干的制冷系统以O.53°C/min冷却速度使样品冻结，将温度降至-60_351:，保持此温度39小时；(2)升华干燥待产品完全冻结实后，开启冷凝器使其温度降至-4(TC以下，开始抽真空，真空状态下逐步升高样品温度至-io-5t:，使样品中水分基本冻干；(3)解析干燥保持真空状态，将样品升温至254(TC，并在此温度下保持一段时间，冻干结束，全压塞出箱。盐酸替罗非班(以替罗非班计)固体分散体载体赋形剂l份0.55份0.510份12.根据权利要求IO所述盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述搅拌溶解的温度为3075t:，步骤(2)中所述蒸发溶剂的温度为4080°C。全文摘要本发明涉及一种盐酸替罗非班冻干粉针剂及其制备方法，本发明的冻干工艺所制备的盐酸替罗非班冻干粉针使盐酸替罗非班溶解度大大提高，复溶后药液pH在2.0～8.0范围内，可见异物、不溶性微粒均完全符合药典要求，大大提高了用药的安全性。本发明提供了一种制备简单、质量可控、物理和化学性质稳定、使用安全有效的盐酸替罗非班的冻干粉针剂。文档编号A61K47/12GK101716148SQ20091023123公开日2010年6月2日申请日期2009年12月8日优先权日2009年12月8日发明者姜斌,赵志全,郝贵周申请人:鲁南制药集团股份有限公司