一种含有奥氮平的冻干口服制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体而言，涉及一种含有奥氮平的冻干口服制剂及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 奥氮平（Olanzapine)属抗精神病药，用于治疗精神分裂症，中、重度躁狂发作。奥 氮平作用于多种受体系统，进而显示出广泛的药理学活性，它与5-HT2A和Ml受体亲和力较 高，而与D1、D2、H1、a1受体也有较低的亲和力，因此本品是目前全球抗精神病治疗的一线 用药，是国际精神医学界公认迄今为止最理想的新型抗精神病药。
[0003] 奥氮平化学名称为2-甲基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2, 3-b] [1，5] 苯并二嗪，化学结构式如下
奥氮平的溶解性在生理pH值范围有变化，在0.lmol/L盐酸溶液中易溶，在pH值 4. 5~6. 8中极微溶解，在水中几乎不溶。按照BCS指南，奥氮平被认为是BCSII级化合物(低 溶解性和高渗透性)。
[0004] 众所周知，口腔是个复杂的微生态环境，而口腔内唾液是由唾液腺分泌的黏液，唾 液无色无味，pH值为6. 6~7. 1 (正常范围6. 2~7. 6)，正常人每日分泌约为1.0~1.5升。人 的唾液除含有99%的水外，还含有唾液淀粉酶、黏多糖、黏蛋白、溶菌酶、钠、钾、钙等。
[0005] 经对采用冻干生产工艺组织生产的含有奥氮平口腔崩解片进行专利检索，发现相 关专利都是采用了与美国礼来公司上市产品中的处方辅料种类基本相同的辅料，均含有明 胶，甘露醇、调味剂等，而这些辅料的运用虽然可以保障产品在10秒内崩解，甚至可以达 到5秒内崩解，但是崩解后药物为砂粒状，目测颗粒粒径在100-150um，口感差；经对美国 礼来公司生产的奥氮平口崩片在体外进行4种溶出介质中的溶出曲线评价，在5min内，除 0.lmon/L盐酸溶液中其溶出度超85%以上外，其他溶出介质中的需要在15-20min才能够超 过85%，从这些测定数据可知，奥氮平在口腔内释放药物速度较慢。而且奥氮平在水中的溶 解性为不溶于水，因此口腔内的pH值环境无法使奥氮平能够在极短时间内（比如5min内） 有效的吸收部分药物（比如超过15%)。而据BCS分类可知，奥氮平为低溶解性-高渗透性药 物，若完全依赖pH值1~2左右的胃部环境使其溶解并在肠道环境吸收，这个吸收过程时间 较长，而且不利于患者需要像注射剂那样在极短时间(约30分钟内）达到控制效果。
【发明内容】
[0006] 为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种含有奥氮平的冻干口服制剂及其 制备方法，以增加奥氮平在口腔唾液环境中的溶解度，使奥氮平在口腔黏膜和食道黏膜的 吸收率提高，从而提高奥氮平冻干口服制剂的口服依从性以及奥氮平的生物利用度。
[0007] 本发明是采用以下方式实现的： 一种含有奥氮平的冻干口服制剂，包括包括以下重量的组分：奥氮平5~20mg，粘合剂l~2mg，冻干骨架支撑剂5~25mg，调味剂0? 001~0.Olmg，pH调节剂0? 3~0. 4mg;所述奥氮平 的粒径分布为D9。彡57.llOMm。
[0008] 据BCS分类可知，奥氮平为低溶解性-高渗透性药物，如果完全依赖pH值1~2左 右的胃部环境使其溶解并在肠道环境吸收，这个吸收过程时间较长，而且不利于患者需要 像注射剂那样在极短时间(约30分钟内）达到控制效果。
[0009] 为了解决上述问题，本发明经过研究发现，可以通过控制奥氮平原料药的粒径分 布来解决其在口腔内和食道内的部分溶解性，因此，通过采用粒径分布为D9(]< 57.llOMm的 奥氮平将奥氮平的粒径控制在一定范围内，从而增加了奥氮平在口腔内和食道内的部分溶 解性。
[0010] 同时，上述处方中，还添加了pH调节剂，这样为奥氮平在口腔和食道内的释放和 溶解提供了pH值4. 0~6. 0的弱酸性环境，从而增加其在唾液环境中的溶解度。
[0011] 因此，通过控制奥氮平原料药的粒径和pH调节剂，增加了奥氮平在口腔唾液环境 中的溶解度，提高了奥氮平在口腔黏膜和食道黏膜的吸收率，从而提高了奥氮平冻干口服 制剂的口服依从性以及奥氮平的生物利用度。
[0012] D9。是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是 粒径小于它的颗粒占90%。
[0013] 上述奥氮平原料药的粒径分布为D9(]< 57.llOWn，优选地，奥氮平原料药的粒径分 布为D9Q=48. 454Mm。
[0014] 上述奥氮平的用量为5~20mg，优选为10mg;上述粘合剂的用量为l~2mg，优选 为1.5mg;上述冻干骨架支撑剂的用量为5~25mg，优选为15mg;上述调味剂的用量为 0? 001~0.Olmg，优选为0? 005mg;上述pH调节及的用量为0? 3~0. 4mg，优选为0? 35mg。
[0015] 进一步，所述粘合剂为药用明胶、水解明胶和黄原胶中的至少一种，所述冻干骨架 支撑剂为木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡糖糖和一水乳糖中的至少一种，所述调味剂为甜菊甙、 阿司帕坦和三氯蔗糖中的至少一种，所述pH调节剂为无水枸橼酸、酒石酸和富马酸中的至 少一种。
[0016] 进一步，还包括防腐剂和抗氧增效剂，所述防腐剂的用量为0. 01~0. 02mg，所述抗 氧增效剂的用量为〇? 05~0. 2mg。
[0017] 上述防腐剂的用量为0. 01~0. 02mg，优选为0. 015mg;上述抗氧增效剂的用量为 0? 05~0. 2mg，优选为 0? 15mg。
[0018] 进一步，所述抗氧增效剂为乙二酸四乙酸二钠和依地酸钙钠中的至少一种，所述 防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸甲酯钠中的至少一种。
[0019] 进一步，所述冻干口服制剂的崩解时间小于15秒，水份含量〈2%。
[0020] -种含有奥氮平的冻干口服制剂的制备方法，用于制备上述的冻干口服制剂，包 括以下步骤： A. 处方量的辅料加入适量的纯化水中，并在搅拌至溶解后加入经粉碎后的粒径分布为 D9。彡57.llOMm的奥氮平，得到药液；对药液进行pH监控，使所述药液的pH值在4. 0~6. 0 范围内； B. 将步骤A中的所述药液进行静置，并采用超声进行脱气；将脱气后的药液分别包装 灌注于每个铝箱泡罩模具中，采用液氮喷雾技术速冻成型后转移至冷冻干燥机中进行冷冻 干燥，使水分含量〈2%，得到冻干口服制剂； C. 将经步骤B干燥后的所述冻干口服制剂采用用铝箱进行快速热封包装。
[0021] 通过步骤B的冷冻干燥使得冻干口服制剂的水分含量冻干生化，使水分含量降低 到2%以下。
[0022] 通过步骤C的快速热封包装，从而可以有效地防止冻干口服制剂在贮藏过程中吸 潮而导致冻干口服制剂的崩解度和品质发生变化，有利于冻干口服制剂保持药物的稳定性 及品质。
[0023] 进一步，步骤A中所述的奥氮平采用气流粉碎技术粉碎。
[0024] 通过气流粉碎技术可以使奥氮平原料药得到充分粉碎，其粉碎效果优于现有的机 械粉碎。
[0025] 进一步，步骤B中的所述冷冻干燥包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶 段； 所述第一阶段的干燥温度为_20°C~-10°C，干燥时间为lh;所述第二阶段的干燥温度 为-5°C~5°C，干燥时间为lh;所述第三阶段的干燥温度为10°C~35°C，干燥时间为1. 5h;所 述第四阶段的干燥温度为40°C，干燥时间为0. 5h。
[0026] 通过上述四个阶段，使冻干口服制剂中的水分得到充分升华，因此可以将冻干口 服制剂的水分含量降低至2%以下。
[0027] 本发明的有益效果： 本发明通过控制奥氮平的粒径，使粒径分布D9(]< 57.llOMm，从而增加了奥氮平在口腔 内和食道内的部分溶解性；同时，在处方中加入pH调节剂，为奥氮平在口腔和食道内的释 放和溶解提供了pH值4. 0~6. 0的弱酸性环境，从而增加其在唾液环境中的溶解度，因此，增 加了奥氮平在口腔唾液环境中的溶解度，提高了奥氮平在口腔黏膜和食道黏膜的吸收率， 从而提高了奥氮平冻干口服制剂的口服依从性以及奥氮平的生物利用度。
【附图说明】
[0028] 图1为实施例1中所述的奥氮平原料药的D9Q=48. 454Mm的粒径分布图； 图2为实施例1中所述的奥氮平原料药的D9Q=57.llOMm的粒径分布图； 图3为实施例1中所述的奥氮平溶解度与pH值的关系曲线图； 图4为实施例5中所述的体内黏膜渗透考察的结果图。
【具体实施方式】
[0029] 实施例1 将两份奥氮平原料药采用气流粉碎机进行粉碎后，采用激光粒度分布测定仪分别进行 测定，其粒径分布分别如图1和图2所示。
[0030] 图 1 中，奥氮平的粒径分布为D1Q=0. 985Mm，D5Q=17. 75〇Mm，D9Q=48. 454Mm;图 2 中，奥 氮平的粒径分布为D1Q=1. 89lMm，D5Q=25. 398Mm，D9Q=57.llOMm。
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