一种辅酶a的冻干制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种辅酶A的冻干制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 在生物体内辅酶A是由泛酸、半胱氨酸、三磷酸腺苷在Mg2+的参与下经一系列酶催 化反应合成的，辅酶A分子中的活性集团为巯基，可与酸基形成硫酶。辅酶A在体内的降解 过程与合成过程基本相反，其降解产物泛酰巯基乙胺、泛酸可进入辅酶A合成通路转化成 辅酶A，维持体内辅酶A较恒定的水平。
[0003] 人体缺乏辅酶A会引起抑郁、焦虑、易怒、食欲减退、疲劳、经常性呼吸道感染、麻 木、肌肉无力、痉挛、感觉异常（如刺痛感、麻刺感、双脚烧灼感）、肾上腺衰竭等症状。
[0004] 注射用辅酶A在临床上主要用于治疗白细胞减少症、原发性血小板减少性紫癫及 功能性低热，可作为脂肪肝，肝昏迷，各种肝炎，冠状动脉硬化，慢性动脉炎，心肌梗塞，慢性 肾功能不全引起的急性无尿，尿毒症，肾病综合症等的辅助用药。临床上还可用于高脂血症 的辅助治疗，辅酶A能显著降低高脂血症患者的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的水平 并能升高高密度脂蛋白水平。临床证实辅酶A对IIA、IIB、IV型高脂血患者、糖尿病高脂血、 脑梗死患者血脂异常、更年期妇女高脂血均有很好的疗效，且无毒副反应，耐受性好。辅酶A 还具有营养保健作用，健康及亚健康的人群补充辅酶A，可维持机体代谢平衡，预防代谢失 衡引发的各类疾病，维护生命健康。
[0005] 纯品辅酶A为白色或淡黄色粉末，最高纯度为95%，一般为70%-80%。因分子中 具有硫醇基，故有类似蒜的臭气，易溶于水，不溶于丙酮、乙醚和乙醇中。辅酶A具有核苷酸 和硫醇的通性，是一种强酸。
[0006] 辅酶A稳定性差，其稳定性随着制品的纯度增加而降低，纯的辅酶A在干燥和冷藏 的条件下，每月活力下降1 % -2 %，pH值为7时，辅酶A在温度120 °C，30分钟失活23 %，真 空干燥时，温度40°C经4小时失活14. 3%，24小时失活15%。高纯度的辅酶A有很强的引 湿性，暴露在空气中很快吸收水分并失活。因此辅酶A不适于制成注射用水剂，而制成冻干 粉针制剂，注射用辅酶A国内已有上市，规格为100单位、200单位。
[0007] 辅酶A冻干制剂的生产流程一般为：药液配制-灌装半加塞-冷冻干燥-压塞乳 盖-目检-包装。现有的生产工艺大致有以下两种：一、组成：辅酶A、甘露醇、乳糖、盐酸半 胱氨酸，生产工艺操作过程：将称定的甘露醇、乳糖、盐酸半胱氨酸加入适量注射用水中，搅 拌至完全溶解，加入配制体积0. 3%的药用炭，煮沸30min。经过滤脱炭处理后，加入配制 体积50%的注射用水，将辅酶A完全溶解其中，调pH值4. 0-5. 0,补加注射用水至全量，经 除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，灌装、冻干、乳盖、灯检。二、组成：辅酶A、右旋糖 酐、甘露醇、葡萄糖酸钙、盐酸半胱氨酸。生产工艺操作过程：将称定的甘露醇、葡萄糖酸钙、 盐酸半胱氨酸加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，加入配制体积〇. 3 %的药用炭，煮沸 30min。经过滤脱炭处理后，加入配制体积约50%的注射用水，再将辅酶A完全溶解其中， 补加注射用水至全量，控制并调pH值4. 2-4. 6,经除菌滤器过滤至贮罐，中间产品检验合 格后，灌装、冻干、乳盖、灯检。上述方法的缺点：制备时需要将辅酶A加入到甘露醇、乳糖、 盐酸半胱氨酸或甘露醇、葡萄糖酸钙、盐酸半胱氨酸的溶液中，这样使得辅酶A-直处于非 干燥状态，产品容易降解、效价含量降低。在偏酸（pH值< 5.0)或偏碱性溶液中（pH值> 7. 0)，降解更快，降解速度可达每小时0. 8%以上。在冻干过程仍处于非干燥状态，冻干后干 燥失重偏高，使贮存过程容易降解，效价含量降低，最终使产品质量不稳定。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的就是为了解决上述问题，提供一种辅酶A的冻干制剂及其制备方 法，本发明的制剂干燥失重低、效价含量降解少、成品质量稳定。
[0009] 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0010] -种辅酶A药物冻干制剂，采用稳定剂明胶和乳糖，并且控制pH值为5. 8-6. 8制 备冻干制剂过程中保护辅酶A。
[0011] 明胶具有极强的亲水性，配合乳糖可使辅酶A在水溶液中得到保护，更加稳定，在pH值5. 8-6. 8范围内，明胶的胶团是带电的，在电场作用下，它将向两极中的某一极移动， 使辅酶A的极性减弱，降解减少。
[0012] 本发明辅酶A的冻干制剂，用于制备其的原料为：辅酶A、甘露醇、盐酸半胱氨酸、 明胶、乳糖和注射用水。具体用量为：辅酶A:100-200单位/mL，甘露醇：10-50mg/mL，盐酸 半胱氨酸：〇? 5-lmg/mL，明胶：5-20mg/mL，用注射用水补足总量。
[0013] 所述的辅酶A组分为本公司自产。
[0014] 上述辅酶A药物冻干制剂的制备方法，（1)称取处方量明胶、乳糖，加入配制体积 50%的注射用水，搅拌加热至40°C溶解，加入1. 1-0. 5g/mL活性炭搅拌20-30分钟，然后过 滤脱炭处理，调节pH值至5. 8-6. 8,冷却至室温后加入辅酶A得溶液a; (2)称取处方量甘 露醇、盐酸半胱氨酸，加入配制体积30%的注射用水，搅拌溶解，加入1. 1-0. 5g/mL活性炭 搅拌20-30分钟，然后过滤脱炭处理，调节pH值至5. 8-6. 8,冷却至室温后得溶液b; (3)合 并溶液a、溶液b，合并液加注射用水补足总量，校正pH值5. 8-6. 8,除菌过滤后，灌装、冻干， 即得所述的辅酶A药物冻干制剂。
[0015] 所述步骤⑶具体为：合并溶液a、溶液b，合并液加注射用水补足总量，校正pH值 5. 8-6. 8,用0. 45ym及0. 22ym的微孔滤膜精滤，得无菌溶液；将无菌溶液快速灌装于管 制瓶中，用药用氯化丁基橡胶瓶塞半压塞；冷冻干燥：放入-45-50°C的冻干箱中快速预冻 3-6小时，然后开启真空栗2-5分钟，当冻干箱真空度达到20MPa以下时，在-40-15°C之间 真空干燥12-18小时；最后干燥升华，-15°C-15°C之间真空干燥8-12小时，15°C-30°C保温 干燥8-12小时；压塞、乳盖，即得注射用辅酶A成品。
[0016] 本发明的有益效果：
[0017] 为了得到效价含量降解少、成品质量稳定的辅酶A冻干制剂，简化处方和制备工 艺，降低生产成本，本发明人经过大量的试验研究，通过特定选择的还原剂盐酸半胱氨酸、 稳定剂明胶和乳糖、确定的pH范围5. 8-6. 8,得到处方简单、成品质量稳定的辅酶A冻干制 剂。本发明冻干制剂制备方法是按照处方进行原料称量、稳定液配制、注射剂配制、无菌过 滤、灌装、冻干、乳盖、检漏、灯检包装等制得。并通过优化冻干工艺，降低成品干燥失重至 0. 6%以下，使注射用辅酶A更加稳定。
[0018] 本发明中使用稳定剂明胶，明胶分子结构中含有许多亲水基因，能与水分子发生 作用，形成稳定的亲水胶体溶液。明胶既具有酸性，又具有碱性，是一种两性物质，分子结构 上有大量的羟基，另外还有许多羧基和氨基，这使得明胶具有极强的亲水性，可使辅酶A在 水溶液中得到保护，更加稳定。在pH值5. 8-6. 8范围内，明胶的胶团是带电的，在电场作用 下，它将向两极中的某一极移动，使辅酶A的极性减弱，降解减少，明胶配合乳糖作为稳定 剂，可增加产品的稳定性。有效的防止产品降解变色、效价含量降低。
[0019] 乳糖的另一个作用是在钙的代谢过程中可以促进小儿对钙的吸收，还能提供与脑 和重要器官的构成有关的半乳糖，半乳糖对儿童的大脑发育特别重要，它能促进脑苷脂类 和粘多糖类的生成，以及保持儿童体内水分的平衡作用。甘露醇和盐酸半胱氨酸在辅酶A 冻干制剂中用作赋形剂，甘露醇为骨架剂，使产品得到有效的支撑，外观均一美观。另外盐 酸半胱氨酸，还使用其还原性，防止辅酶A的氧化，使辅酶A保持其还原型，并使氧化型辅酶 A还原为还原型辅酶A，以保持其效价含量。
[0020] 本发明配制的冻干液效价含量均一，均在100% -101 %范围内，药液非常稳定，见 表1，四年长期稳定性考察，效价含量保持不变，其他各项指标无变化。
[0021] 本发明得到的冻干成品复溶性好，无不溶解的可见异物，不溶性微粒完全合格。
[0022] 本发明冻干工艺独特，在冻干中提高了升华温度，使制剂的干燥失重降至0.6%以 下，四年长期稳定性考察，干燥失重仍在0.8%以下，保证了产品的质量稳定。
[0023] 本发明具有处方简单、成品质量稳定、成品外观性状好、长期储存四年质量仍稳定 有效的特点。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合实施例对本发明作进一步说明。
[0025] 实施例1
[0026]
[0027] 制备方法
[0028] (1)称取处方量的稳定剂明胶和乳糖、辅酶A，首先将稳定剂加入配制体积50%注 射用水，搅拌加热至40°C溶解，加入体积0.1% (g/ml)的药用炭，搅拌吸附25分钟，过滤脱 炭，加入氢氧化钠调节pH值至5. 8-6. 8,冷却至室温，其次再加入称量好的辅酶A分散其中， 搅拌使其形成稳定的溶液。
[0029] (2)称取处方量的骨架剂甘露醇、还原剂盐酸半胱氨酸，加入配制体积30%注射 用水，搅拌使其完全溶解，加入体积〇. 1% (g/ml)的药用炭，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭，加 入氢氧化钠调节pH值至5. 8-6. 8,冷却至室温。
[0030] (3)将上述两液合并，加注射用水补足总量，搅拌均勾，校正pH值至5. 8-6. 8,用 0. 45ym及0. 22ym的微孔滤膜精滤，得无菌溶液。
[0031] (4)将无菌溶液快速灌装于管制瓶中，用药用氯化丁基橡胶瓶塞半压塞。
[0032] (5)冷冻干燥：放入_45°C的冻干箱中快速预冻3小时。然后开启真空栗2分钟， 当冻干箱真空度达到20MPa以下时，在-40°C真空干燥12小时。
[0033] (6)最后干燥升华，_15°C真空干燥8小时，15°C保温干燥8小时。
[0034] (7)压塞、乳盖，即得注射用辅酶A成品。
[0035] 实施例2
[0036]
[0037] 制备方法
[0038] (1)称取处方量的稳定剂明胶和乳糖、辅酶A，首先将稳定剂加入配制体积50%注 射用水，搅拌加热至40°C溶解，加入体积0.5% (g/ml)的药用炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱 炭，加入氢氧化钠调节pH值至5. 8-6. 8,冷却至室温，其次再加入称量好的辅酶A分散其中， 搅拌使其形成稳定的溶液。
[0039] (2)称取处方量的骨架剂甘露醇、还原剂盐酸半胱氨酸，然后加入配制体